KR100624054B1 - (ｓ)-오메프라졸의 칼륨염 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반명 오메프라졸로 공지된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 신규 형태에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (S)-에난티오머의 칼륨염의 신규 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기한 형태의 (S)-오메프라졸의 칼륨염의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

(S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B, 에난티오머, 정맥내 투여, 위산

Description

(Ｓ)-오메프라졸의 칼륨염 {Potassium Salt of (S)-Omeprazole}

본 발명은 일반명 오메프라졸로 공지된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 신규 형태에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (S)-에난티오머의 칼륨염의 신규 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기한 형태의 (S)-오메프라졸의 칼륨염의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

일반명이 오메프라졸인 화합물 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 그의 치료학상 허용되는 염이 EP 5129호에 기재되어 있다. 오메프라졸의 특정 알칼리성 염들은 EP 124 495호에 개시되어 있다. 오메프라졸은 프로톤 펌프 억제제, 즉 위산 분비를 억제하는데 효과적이고, 항궤양제로서 유용하다. 보다 일반적인 의미에서, 오메프라졸은 포유동물, 특히 사람의 위산 관련 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

오메프라졸은 술폭시드로서, 황 원자가 입체 중심인 키랄 화합물이다. 따라서, 오메프라졸은 그의 2종의 단일 에난티오머들, 오메프라졸의 (R) 및 (S)-에난티오머 (본 명세서에서는 (R)-오메프라졸 및 (S)-오메프라졸로 언급됨)의 라세미 혼 합물이다. 오메프라졸의 에난티오머들의 절대적 배위는 비염 형태의 (+)-에난티오머의 N-알킬화 유도체의 X선 연구에 의해 결정되어 있다. 비염 형태의 (+)-에난티오머 및 비염 형태의 (-)-에난티오머는 각각 R 및 S 배위를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들 에난티오머 각각에 대한 광회전 측정을 위한 조건들은 WO 94/27988호에 기재되어 있다.

오메프라졸의 단일 에난티오머들의 특정 염 및 이들의 제법이 WO 94/27988호에 개시되어 있다. 이들 화합물은 개별 변화 정도가 보다 낮은 것과 같은 개선된 치료 프로필을 제공하게 되는 개선된 약물동력학적 및 대사적 특성들을 갖는다.

WO 96/02535호는 오메프라졸의 단일 에난티오머 및 구조상 관련된 화합물 뿐만 아니라 그의 염의 제조 방법을 개시하고 있다. WO 96/01623호는 예를 들면 (R) 및 (S)-오메프라졸의 마그네슘염을 포함하는 제약 투여 형태를 개시한다.

WO 98/54171호는 (S)-오메프라졸의 칼륨염을 중간체로 사용하는, (S)-오메프라졸의 마그네슘염의 삼수화물의 제조 방법을 개시하고 있다. 선행 기술에 따라 (S)-오메프라졸의 칼륨염은 메탄올 용매화물로서 결정화된다.

(S)-오메프라졸의 칼륨염과 같은 특정 염은 물에서의 고 안정성 및 고 용해성과 같은 고유한 특성으로 인해 일반적으로 정맥내 투여에 적합한 화합물이다. 그러나 메탄올과 함께 투여하는 것은 수용자에게 치명적일 수 있기 때문에 메탄올 용매화물은 정맥내 투여에 적합하지 않다. 그러므로, 메탄올이 없는 (S)-오메프라졸의 칼륨염이 필요로 된다.

본 발명에 따라 (S)-오메프라졸의 칼륨염의 신규형은 이후 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B라 한다. WO 98/54171호에 개시된 (S)-오메프라졸의 칼륨염의 선행 기술 형태는 이후 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 A라 한다.

도 1은 본 발명에 따라 제조된 (S)-오메프라졸 칼륨염, 즉 형태 B의 X선 분말 회절도를 나타낸다.

도 2는 WO 98/54171호의 실시예 2에 따라 제조된 (S)-오메프라졸의 칼륨염, 즉 형태 A의 X선 분말 회절도를 나타낸다.

놀랍게도, 본 발명자들은 (S)-오메프라졸의 칼륨염이 많은 구조적으로 상이한 형태들로 발생된다는 것을 밝혀내었다. 본 발명의 목적은 실질적으로 순수한 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B를 제공하는 것이다.

이전에 공지된 형태 A가 메탄올 용매화물인데 반해 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 수화물 형태이므로 이롭다. (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 정맥내 투여에 특별히 적합하다. (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 또한 결정성, 바람직하게는 고결정성을 특징으로 한다.

본 발명에 따라 얻어진 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 실질적으로 (S)-오메프라졸 칼륨염의 다른 형태, 예컨대 선행 기술에 기재된 상응하는 형태 A를 함유하지 않는다. 본 발명에 따라 얻어진 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 또한 실질적으로 (R)-오메프라졸 칼륨염을 함유하지 않는다.

(S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 X선 분말 회절도의 주요 피크의 위치 및 강도에 의해 특성화되지만, 종래의 FT-IR 분광분석법에 의해서도 특성화될 수 있다. 이들 특성들은 (S)-오메프라졸 칼륨염의 임의의 다른 형태에 의해서는 나타나지 않으며, 따라서 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 선행 기술에서 개시된 임의의 다른 (S)-오메프라졸 칼륨염의 결정 형태와 용이하게 구별될 수 있다. 표현 "임의의 형태"란, 무수물, 수화물, 용매화물, 무정형 및 다형태를 의미한다. (S)-오메프라졸 칼륨염의 임의의 형태의 예로는 무수물, 일수화물, 이수화물, 1.5수화물, 삼수화물, 알콜레이트, 예컨대 메탄올레이트 및 에탄올레이트, 무정형 및 다형태를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

(S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 그의 단위격자에 의해서도 특성화될 수 있다.

추가의 면에서, 본 발명은 (S)-오메프라졸을 톨루엔 또는 디클로로메탄중에서 수산화칼륨 또는 칼륨 메틸레이트와 같은 칼륨 원으로 처리하여 상응하는 칼륨염으로 전환시킨 후, 형성된 염을 단리하는 단계를 포함하는, (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B의 제조 방법을 제공한다.

상기 공정에서 사용된 조 (S)-오메프라졸은 예를 들어 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 선행 기술 (WO 98/54171호 참조)에 기재된 바와 같이 산화제 및 키랄 티타늄 착물에 의해, 임의로 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매중의 염기의 존재하에 (S)-오메프라졸로 산화시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B를 그 자체가 공지되 어 있는 기술인 X-선 분말 회절법에 의해 분석하고, 특성화하고, 이전에 공지된 형태 B와 구별한다. (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B를 분석하고, 특성화하고, 상응하는 형태 A와 구별하는 다른 적합한 기술이 종래의 FT-IR이다.

(S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B의 물 함량은 그 자체가 공지되어 있는 기술인 열중량분석법 (TGA)에 의해 결정될 수 있다.

(S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 위산 분비 억제제로서 효과적이고, 항궤양제로서 유용하다. 보다 일반적인 의미에서, (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 예를 들면, 반추성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양을 포함하는, 포유동물, 특히 사람의 위산 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 위산 억제 효과가 요망되는 다른 위장 장애의 치료를 위하여, 예를 들면 비스테로이드계 소염제 (NSAID) 치료 요법 중의 환자, 비 궤양 소화불량증이 있는 환자, 증후성 위식도 역류성 질환이 있는 환자, 및 가스트리노마 (gastrinomas)가 있는 환자에 사용될 수 있다. (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 또한 중환자실에 있는 환자, 급성 상부 위장관 출혈이 있는 환자에게 위산 흡인의 예방 및 스트레스성 궤양의 치료를 위하여 수술전 및 수술후에 사용될 수 있다. 또한, (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 건선 치료 뿐만 아니라 헬리코박터(Helicobacter) 감염 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다. (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B는 또한 사람을 포함하는 포유동물에서의 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

환자에게 본 발명에 따른 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B의 유효 투여량을 제공하기 위하여 적합한 모든 투여 경로를 이용할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구 제형 등이 사용될 수 있다. 투여형으로는 캡슐제, 정제, 분산액, 현탁액 등을 들 수 있다. (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B은 물에서 높은 수용성을 갖기 때문에 정맥내와 같은 비경구 제형에 특별히 적합하다.

본 발명에 따라 활성 성분으로서 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B를 제약학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 임의로 다른 치료 성분들과 함께 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다. 기타 치료 성분들을 포함하는 조성물은 특히 헬리코박터 감염의 치료에 유리하다. 본 발명은 또한 위산 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용되는 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B의 용도, 및 상기 질환을 앓는 환자에게 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 위산 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 조성물에는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물이 포함된다. 조성물은 편리하게는 단위 투여형으로 제공될 수 있으며, 제약 분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 실행에서, 임의의 주어진 경우에서 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B의 치료학적 투여량 뿐만 아니라 가장 적합한 투여 경로는 치료하고자 하는 질환의 성질 및 심각성에 따라 달라질 것이다. 투여량 및 투여 횟수도 또한 각 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 수 있다. 평균 환자보다 많은 투여량을 필요로 하는 것과 같은 졸링거-엘리슨 증후군이 있는 환자의 경우 특별한 요구조건이 필요할 수 있다. 장기간 치료받는 환자 뿐만 아니라 간 질환이 있는 환자 및 어린이는 일반적으로 평균보다 다소 더 적은 투여량이 유리할 것이다. 따라서, 몇몇 경우에서는 아래에서 기술하는 범위 밖의 투여량을 사용할 필요가 있다. 이러한 더 많은 또는 더 적은 투여량은 본 발명의 영역 내에 속한다.

일반적으로, 적합한 투여 형태는 한번의 단일 투여량으로 또는 동등하게 분배된 투여량들로 투여되는, 1일 총 투여량이 5 ㎎ 내지 120 ㎎인 범위의 투여량을 포함할 수 있다. 바람직한 투여량 범위는 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 ㎎ 내지 80 ㎎이다. 적합한 투여량은 경구 투여 뿐만 아니라 정맥내 투여에서 20 ㎎ 내지 40 ㎎이다.

본 발명의 화합물은 종래의 기술에 따른 제약 담체와의 치밀한 혼합물중에 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 특별히 적합한 경구 제형은 전체 내용이 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용되어 있는 WO 96/01623호 및 EP 247 983호에 기재되어 있다.

분리 투여형으로 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B 및 다른 활성 성분들을 포함하는 병용 요법도 또한 사용될 수 있다. 상기 활성 성분들의 예로는 항균 화합물, 비스테로이드계 소염제, 제산제, 알긴산염 및 프로카이네틱제 (prokinetic agent)를 들 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.

하기 실시예는 본 발명의 화합물, 즉 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B의 제법을 추가로 예시하나, 상기 정의되거나 또는 하기 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

(S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B

톨루엔중의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 (67 m㏖)의 용액(5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 1 g당 톨루엔 4 ㎖)을 물 (0.9 m㏖) 및 D-(-)-디에틸 타르트레이트 (14 m㏖)로 50℃에서 충전하였다. 20분 동안 교반한 후, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (6.5 m㏖)를 가하고, 용액을 약 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 35℃로 맞추고, N,N-디이소프로필에틸아민 (10 m㏖)을 가하였다. 그 후, 온도를 약 35℃로 유지시키면서 큐멘 히드로퍼옥시드 (74 m㏖)을 용액에 충전하였다.

3시간 후, 반응 혼합물을 톨루엔 (5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 1 g당 2 ㎖)으로 희석시키고, 칼륨 메톡시드 (26 m㏖)를 톨루엔 (KOMe 1 g당 8 ㎖)중의 슬러리로서 가하였다. 생성된 결정을 여과 분리하고, 밤새 건조시켰다 (36℃, 진공). 수율 0.72 g (1.9 m㏖; KOMe에 대해 7%).

칼 피셔 적정 (Karl-Fischer titration) 및 GC로 용매의 함량을 얻었다 (중량/중량%).

물 3.4

메탄올 0.01

<TGA>

결정 격자에 혼입된 물 함량은 약 2 중량/중량%이다 (즉, (S)-오메프라졸 칼 륨염의 형태 B 분자당 약 0.5 H₂O).

<XRD>

CuKα₁로 조사하여 2θ에서 1-40˚로부터 측정된 생성물의 X-선 분말 회절도를 하기 특징 피크 목록에 나타낸다.

d-값[Å]	강도	d-값[Å]	강도
9.6 8.0 7.9 7.5 7.3 7.2 5.9 5.6 5.2 5.1 4.88 4.83 4.71 4.67 4.55 4.49 4.39 4.15	매우 강 강 강 약 약 매우 강 강 강 강 매우 강 약 약 약 약 중 강 강 약	4.10 3.95 3.74 3.67 3.58 3.55 3.47 3.40 3.27 3.20 3.15 3.10 3.03 2.98 2.87 2.85 2.38 2.30	약 약 매우 강 중 강 중 강 약 강 중 중 약 약 중 중 중 중 약

또한, 회절도에 나타난 여러 약한 피크들은 정확도를 위해 생략하였다.

브래그 (Bragg) 식으로 계산된 d-값으로 확인된 피크 및 강도를 (S)-오메프라졸 칼륨염의 형태 B의 회절도로부터 발췌하였다. 상대 강도는 보다 신뢰성이 부족하여 수치 대신에 하기 정의를 사용한다.

상대 강도 %	정의
25 - 100	vs (매우 강)
10 - 25	s (강)
3 - 10	m (중)
1 - 3	w (약)

Claims (10)

1. X선 분말 회절도에서 실질적으로 하기 d-값을 제공하는 것을 특징으로 하는 형태 B의 결정성 (S)-오메프라졸 칼륨염 수화물.

   d-값[Å] 강도 d-값[Å] 강도 9.6 매우 강 4.10 약 8.0 강 3.95 약 7.9 강 3.74 매우 강 7.5 약 3.67 중 7.3 약 3.58 강 7.2 매우 강 3.55 중 5.9 강 3.47 강 5.6 강 3.40 약 5.2 강 3.27 강 5.1 매우 강 3.20 중 4.88 약 3.15 중 4.83 약 3.10 약 4.71 약 3.03 약 4.67 약 2.98 중 4.55 중 2.87 중 4.49 강 2.85 중 4.39 강 2.38 중 4.15 약 2.30 약
2. 삭제
3. 삭제
4. 메탄올이 없는 계에서 (S)-오메프라졸을 톨루엔 또는 디클로로메탄중에서 수산화칼륨 또는 칼륨 메틸레이트와 같은 칼륨 원으로 처리하여 상응하는 칼륨염으로 전환시킨 후, 형성된 염을 단리하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 형태 B의 결정성 (S)-오메프라졸 칼륨염 수화물의 제조 방법.
5. 제4항에 있어서, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 산화제 및 키랄 티타늄 착물에 의해, 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매중의 염기의 존재하에 또는 부재하에 산화시켜 (S)-오메프라졸을 얻는 추가 단계를 포함하는 방법.
6. 제약상 허용되는 부형제와 함께 제1항에 정의된 형태 B의 결정성 (S)-오메프라졸 칼륨염 수화물을 포함하는 제약 제형.
7. 제약상 허용되는 부형제와 함께 제1항에 정의된 형태 B의 결정성 (S)-오메프라졸 칼륨염 수화물을 포함하는, 정맥내 투여에 적합한 제약 제형.
8. 활성 성분으로서 제1항에 정의된 형태 B의 결정성 (S)-오메프라졸 칼륨염 수화물을 포함하는, 위장관 질환 치료용 의약.
9. 삭제
10. 삭제

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