KR100527804B1 - Ｓ-오메프라졸의 칼륨염 - Google Patents

Ｓ-오메프라졸의 칼륨염 Download PDF

Info

Publication number
KR100527804B1
KR100527804B1 KR10-2005-7006896A KR20057006896A KR100527804B1 KR 100527804 B1 KR100527804 B1 KR 100527804B1 KR 20057006896 A KR20057006896 A KR 20057006896A KR 100527804 B1 KR100527804 B1 KR 100527804B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
omeprazole
methoxy
magnesium salt
pyridinyl
benzimidazole
Prior art date
Application number
KR10-2005-7006896A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050042827A (ko
Inventor
한나 코튼
안더즈 크론스트룀
안더즈 마트슨
에바 묄러
Original Assignee
아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100527804(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 악티에볼라그 filed Critical 아스트라제네카 악티에볼라그
Publication of KR20050042827A publication Critical patent/KR20050042827A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100527804B1 publication Critical patent/KR100527804B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

본 발명은 신규형의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (-)-거울상 이성질체, 즉 S-오메프라졸에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 신규한 형태의 오메프라졸의 S-거울상 이성질체의 마그네슘염 삼수화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기한 형태의 S-오메프라졸의 마그네슘염의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 또한 상기 방법에 사용된 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

Ｓ-오메프라졸의 칼륨염 {Potassium Salt of Ｓ-Omeprazole}
본 발명은 신규형의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (-)-거울상 이성질체, 즉 S-오메프라졸에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 신규형의 오메프라졸 삼수화물의 S-거울상 이성질체의 마그네슘염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기한 형태의 S-오메프라졸의 마그네슘염의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 또한 상기 방법에 사용된 중간체 및 그의 제법에 관한 것이다.
일반명이 오메프라졸인 화합물 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐}-1H-벤즈이미다졸 및 그의 치료학상 허용되는 염은 EP 5129에 기재되어 있다. 오메프라졸의 구체적인 알칼리성 염들은 EP 124 495에 개시되어 있다. 오메프라졸은 양성자 펌프 억제제, 즉 위산 분비를 억제하는데 효과적이고, 항궤양제로서 유용하다. 보다 일반적인 의미에서, 오메프라졸은 포유동물, 특히 사람의 위산 관련 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
오메프라졸은 술폭시드로서, 황 원자가 입체 중심인 키랄 화합물이다. 따라서, 오메프라졸은 그의 2종의 단일의 거울상 이성질체들, 오메프라졸의 R 및 S-거울상 이성질체 (본 명세서에서는 R-오메프라졸 및 S-오메프라졸로 언급됨)의 라세미 혼합물이다. 오메프라졸의 거울상 이성질체들의 절대적 배위는 비염 형태의 (+)-거울상 이성질체의 N-알킬화 유도체의 X선 연구에 의해 결정되어 있다. 비염 형태의 (+)-거울상 이성질체 및 비염 형태의 (-)-거울상 이성질체는 각각 R 및 S 배위를 갖는 것으로 밝혀졌고, 마그네슘염의 (+)-거울상 이성질체 및 마그네슘염의 (-)-거울상 이성질체도 각각 R 및 S 배위를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들 거울상 이성질체 각각에 대한 광회전 측정을 위한 조건들은 WO 94/27988에 기재되어 있다.
오메프라졸의 단일 거울상 이성질체들의 특정 염 및 이들의 제법이 WO 94/27988에 개시되어 있다. 이들 화합물은 개별 변화 정도가 보다 낮은 것과 같은 개선된 치료 프로필을 제공하게 되는 개선된 약물운동학적 및 대사적 특성들을 갖는다.
WO 96/02535는 오메프라졸의 단일의 거울상 이성질체 및 그의 염의 제조 방법을 개시하고, WO 96/01623은 예를 들면 R 및 S-오메프라졸의 마그네슘염의 적합한 정제화 투여형을 개시한다.
놀랍게도, S-오메프라졸의 마그네슘염은 많은 구조적으로 상이한 형태들로 발생된다는 것이 발견되었다. 본 발명의 목적은 실질적으로 순수한 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염 (이하, 본 발명의 화합물로 언급됨)을 제공하는 것이다. 이 삼수화물은 잘 정의된 화합물로서 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염을 얻는 방법 및 다른 형태의 S-오메프라졸의 마그네슘염으로부터 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염을 구별하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 대응하는 선행기술에서의 마그네슘염 화합물보다 안정하고, 따라서 취급하고 저장하기 보다 용이하기 때문에 유리하다. 본 발명의 화합물은 또한 이들이 잘 정의된 상태로 존재하기 때문에 특성화시키기 보다 용이하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 보다 용이하게 재생가능한 방식으로 합성할 수 있고, 이에 따라 전규모 생산시 취급이 보다 용이하다.
본 발명에 따라 얻은 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염은 실질적으로 R-오메프라졸의 마그네슘염이 없다. 본 발명에 따라 얻은 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염은 또한 다른 형태의 S-오메프라졸의 마그네슘염, 예를 들면 선행 기술에서 기재되어 있는 대응하는 마그네슘염 화합물 및 본 발명에 따른 삼수화물 화합물의 제조에 사용된 이수화물이 실질적으로 없다.
본 발명의 화합물은 X선 분말 회절도의 주요 피크의 위치 및 강도에 의해 특성화되지만, 종래의 FT-IR 분광분석학에 의해서도 특성화될 수 있다. 이들 특성들은 임의의 다른 형태의 S-오메프라졸의 마그네슘염에 의해서는 나타나지 않으며, 따라서 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염은 선행 기술에서 개시된 임의의 다른 결정 형태의 S-오메프라졸의 마그네슘염과 용이하게 구별될 수 있다. 본 발명의 화합물은 고결정성, 즉 선행 기술에서 개시된 임의의 다른 형태의 S-오메프라졸의 마그네슘염보다 높은 결정도를 갖는 것으로 특성화된다. 표현 "임의의 다른 형태"란, 선행 기술에서 개시된 이들의 무수물, 수화물, 용매화물 및 동질다형 또는 무정형을 의미한다. 임의의 다른 형태의 S-오메프라졸의 마그네슘염의 예로는 이들의 무수물, 일수화물, 이수화물, 1.5수화물, 삼수화물, 알코올레이트, 예를 들면 메탄올레이트 및 에탄올레이트, 및 동질다형 또는 무정형을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 그의 단위격자에 의해서도 특성화될 수 있다.
추가의 면에서, 본 발명은 하기의 것들을 포함하는 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염의 제조 방법을 제공한다;
a) 예를 들면, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한 WO 96/01623의 실시예 A와 같이 당 업계에 공지되어 있는 방법에 따라 제조된 임의의 형태의 S-오메프라졸의 마그네슘염을 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 물로 처리한다. 적합한 온도란 임의의 이들 화합물을 분해시키지 않고서 출발 물질의 생성물로의 변환을 유도하는 온도를 의미한다. 상기 적합한 온도의 예로서는 실온 및 그 이상을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 시간이란 이들 화합물들 중 임의의 것의 임의의 분해를 야기하지 않고서 출발 물질의 생성물로의 고 전환을 야기하는, 즉 양호한 수율을 야기하는 시간을 의미한다. 이 적합한 시간은 당 업계의 통상의 숙련인들에게 잘 알려져 있는 방법에 사용된 온도에 따라 변하게 된다. 온도가 보다 높을수록 원하는 전환을 얻기 위해서는 보다 짧은 시간이 필요하다. 물의 양은 결정적이지 않고, 사용된 방법 조건에 의존하게 된다. 그 후, S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염을 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 수성 슬러리로부터 분리시킨 후, 일정 중량으로 건조시킨다; 또는
b) 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 임의적으로는 염기 존재하에 산화제 및 키랄 티타늄 복합체로 산화시킨다. 산화는 유기 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서 수행된다.
조 생성물을 칼륨원, 예를 들면 메탄올성 수산화칼륨 또는 메탄올성 메틸화칼륨으로 처리함으로써 대응하는 칼륨염으로 전환시킨 후 형성된 염을 단리시킨다.
그 후, 생성된 S-오메프라졸의 칼륨염을 저급 알콜, 예를 들면 메탄올 중의 마그네슘원, 예를 들면 황산마그네슘으로 처리하여 대응하는 마그네슘염으로 전환시킨다. 용액을 임의적으로 여과시키고, 비용매, 예를 들면 아세톤의 첨가로 침전을 개시시킨다. 생성물을 여과시켜 내고, 임의적으로 물로 세척하고, 상기 a)에서 기재한 바와 같이 추가로 처리시킨다. 별법으로는, 칼륨염을 물 중의 마그네슘원, 예를 들면 황산마그네슘으로 처리할 수 있고, S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염의 단리, 또는 칼륨염을 대응하는 마그네슘염으로 변환시키기 위한 임의의 다른 종래의 기술을 사용할 수 있는데, 이것은 본 발명의 영역 내에 속한다.
본 발명의 또 다른 면은 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 적합한 중간체, 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다. S-오메프라졸의 칼륨염이 이러한 적합한 중간체인 것으로 밝혀졌다. S-오메프라졸의 칼륨염도 또한 위장 질환의 치료에 사용되는 제약 제제의 활성 성분으로서도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 즉 본 발명에 따라 제조된 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염은 그 자체가 공지되어 있는 기술인 XRPD에 의해 분석될 수 있다.
S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염 중의 물의 양은 그 자체가 공지되어 있는 기술인 열중량분석법에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 위산 분비 억제제로서 효과적이고, 항궤양제로서 유용하다. 보다 일반적인 의미에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 반추성 식도염, 위염, 십이지장염, 위 궤양 및 십이지장 궤양을 포함하는, 포유동물, 특히 사람의 위산 관련 질환의 예방 빛 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 위산 억제 효과가 요망되는 다른 위장 장애의 치료를 위하여, 예를 들면 NSAID 요법 중의 환자, 비 궤양 소화불량증이 있는 환자, 증후성 위식도 환류 질환이 있는 환자, 및 가스트리노마 (gastrinomas)가 있는 환자에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 세심한 보호 상황에 있는 환자, 급성 상부 위장 출혈이 있는 환자에게 스트레스성 궤양화를 예방 및 치료하기 위하여 및 위산의 흡인을 예방하기 위하여 수술전 및 수술후에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 건선의 치료에, 뿐만 아니라 헬리코박터(Helicobacter) 감염 및 이들과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 사람을 포함하는 포유동물에서의 염증성 질환의 치료에 사용될 수도 있다.
환자에게 본 발명에 따른, 효과적인 투여형의 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염을 제공하기 위하여 임의의 적합한 투여 경로를 사용할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구 제제 등이 사용될 수 있다. 투여형으로는 캡슐제, 정제, 분산액제, 현탁액제 등을 들 수 있다.
활성 성분으로서 본 발명에 따른 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염을 제약학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 임의적으로 다른 치료 성분들과 함께 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다. 기타 치료 성분들을 포함하는 조성물은 특히 헬리코박터 감염의 치료에 유리하다. 본 발명은 또한 위산 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용되는 본 발명의 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염의 용도, 및 상기 질환을 앓는 환자에게 본 발명에 따른 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 위산 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물로는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 들 수 있다. 가장 바람직한 경로는 경구 경로이다. 조성물은 편리하게는 단위 투여형으로 제공될 수 있으며, 제약 분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 실행에서, 임의의 주어진 경우에서 본 발명에 따른 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염의 치료 투여량 뿐만 아니라 가장 적합한 투여 경로는 치료하고자 하는 질환의 성질 및 중증도에 의존하게 된다. 투여량 및 투여 횟수도 또한 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 수 있다. 평균 환자보다 높은 투여량을 필요로 하는 것과 같이 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome)을 갖는 환자의 경우 특별한 요구조건이 필요할 수 있다. 간 질환을 갖는 환자 및 어린이는 일반적으로 평균보다 다소 낮은 투여량이 유리하게 된다. 따라서, 몇몇 경우에서는 아래에서 기술하는 범위 밖의 투여량을 사용할 필요가 있는데, 예를 들면 장기간의 치료는 보다 낮은 투여량을 요구할 수 있다. 이러한 보다 높거나 또는 보다 낮은 투여량은 본 발명의 영역 내에 속한다. 상기 1일 투여량은 5 mg 내지 300 mg 사이에서 변할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 경구 투여형은 한번의 단일 투여량으로 또는 동등하게 분배된 투여량들로 투여된, 1일 전체 투여량이 5 mg 내지 300 mg인 범위의 투여량을 포함할 수 있다. 바람직한 투여량 범위는 10 mg 내지 80 mg이다.
본 발명의 화합물은 전체 내용이 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되어 있는 WO 96/01623 및 EP 247 983에 기재되어 있는 경구 제제와 같이, 종래의 기술에 따른 제약학적 담체와의 긴밀한 혼합물에서 활성 성분으로서 배합될 수 있다.
S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염 및 다른 활성 성분들을 포함하는 복합 제제도 또한 사용될 수 있다. 상기 활성 성분들의 예로서는, 항균 화합물, 비스테로이드계 소염제, 제산제, 알긴산염 및 프로카이네틱제 (prokinetic agent)을 들 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
하기하는 실시예는 신규 중간체를 포함하고 상이한 제조 경로에 따른 본 발명의 화합물의 제법을 추가로 예시한다. 이들 실시예는 상기에서 정의되거나 또는 하기되는 특허 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 영역을 제한하기 위한 것이 아니다.
<실시예 1>
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 삼수화물 마그네슘염
물 157 kg을 하기 실시예 4에 따라 제조된 S-오메프라졸의 마그네슘염의 젖은 결정에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 38 ℃로 가열시키고, 3 시간 동안 정치시켰다. 결정들을 여과시켜 내고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 31.6 kg.
X-선 분말 회절 분석을 표준 방법에 따라 상기에서 제조된 결정의 샘플 상에서 수행하였는데, 이 표준 방법은 예를 들면, Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York에서 찾아볼 수 있다. 분석은 도 1에 예시한 회절도를 제공하였다. 주요 피크들을 위치 및 상대 강도와 함께 도 1의 회절도로부터 발췌하여 하기 표 1에 나타낸다. 상대 강도는 보다 신뢰성이 부족하여 수치 대신에 하기하는 정의를 사용한다.
상대 강도 % 정의
25 - 100 vs (매우 강)
10 - 25 s (강)
3 - 10 m (중)
1 - 3 w (약)
< 1 vw (매우 약)
회절도에서 발견된 일부 추가의 매우 약한 피크들은 표 1에서 생략하였다.
S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염의 XRP-회절도에서 주요 피크의 위치 및 강도
d-값/Å 상대 강도
2.67 m
2.79 m
3.27 m
3.52 s
3.82 s
3.96 vs
4.14 m
5.2 m
5.6 m
6.7 vs
6.9 s
8.3 w
16.6 vs
<실시예 2>
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 칼륨염
톨루엔 70 ㎖ 중의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 15.4 g (46.8 mmol)의 용액을 50 ℃로 가열시키고, 물 0.05 ㎖ (2.8 mmol) 및 D-(-)-디에틸 타르트레이트 2.02 g (9.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 이소프로폭시화티타늄 (IV) 1.34 g (4.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 0.91 g (7.01 mmol)를 첨가한 후 쿠멘 히드로퍼옥시드 9.52 g (51.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올 40 ㎖를 첨가한 후, 메탄올 30 ㎖ 중의 수산화칼륨 3.05 g (46.8 mmol)를 첨가하였다. 종자 결정을 첨가하고, 반응 혼합물을 35 ℃에서 밤동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과시켜 내고, 메탄올 및 톨루엔으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 9.74 g (54 %).
<실시예 3>
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 칼륨염
0.031 % (w/w)의 수분 함량을 갖는 톨루엔 중의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 용액 370 ㎖ (211.5 g/l)에 물 157.6 ㎕을 첨가한 후, D-(-)-디에틸 타르트레이트 8.55 ㎖를 첨가하였다. 용액을 50 ℃로 가열시키고, 이 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 이소프로폭시화티타늄 (IV) 7.15 ㎖를 첨가하고, 반응을 50 ℃에서 45분 동안 정치시켰다. 온도를 30 ℃로 낮추고, 디이소프로필에틸아민 6.2 ㎖를 첨가하였다. 쿠멘 히드로퍼옥시드를 적절한 속도로 첨가하여 온도를 28 ℃ 내지 34 ℃로 유지시켰다. 2 시간 후에 온도를 35 ℃로 상승시키고, 메탄올 222 ㎖ 중의 메톡시화칼륨 24.55 g를 첨가하였다. 14 시간 후에 혼합물을 여과시키고, 결정을 메탄올:톨루엔 240 ㎖(1:1) 및 메탄올 120 ㎖로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 79 g (74 %), ee > 99.9 %.
[α]D 20 = + 28.7°(c = 1 %, 물); 분석: 89 %가 S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 칼륨염이다 (11% 는 메탄올이다).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δppm): 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.40 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.25 (s, 1H).
실시예 2 및 3으로부터의 생성물을 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 X선 분말 회절을 사용하여 분석하여 도 2에 예시하고 하기 표 2에 제공된 회절도를 얻었다. 회절도에 나타난 일부 추가의 매우 약한 피크들은 표 2에서 생략하였다.
S-오메프라졸의 칼륨염의 XRP-회절도에서 주요 피크의 위치 및 강도
d-값/Å 상대 강도 d-값/(Å) 상대 강도
13.6 vs 3.52 m
10.6 vw 3.42 w
7.8 m 3.38 w
6.8 m 3.34 m
6.5 m 3.28 w
6.2 w 3.20 m
6.1 m 3.12 w
5.8 s 3.06 w
5.4 m 3.03 w
5.3 w 2.97 w
5.2 w 2.93 vw
5.0 vw 2.89 w
4.75 m 2.85 m
4.71 w 2.76 w
4.52 w 2.71 vw
4.42 w 2.66 vw
4.32 w 2.58 w
4.27 m 2.57 w
3.98 vw 2.56 w
3.92 w 2.52 vw
3.89 w 2.47 vw
3.87 w 2.45 vw
3.81 w 2.43 vw
3.74 m 2.40 vw
3.60 m 2.38 vw
3.55 m 2.31 vw
α1 = 1.54060 Å
<실시예 4>
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘염
메탄올 148 kg을 S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 칼륨염 71 kg(메탄올 함량 = 13 %)에 첨가하였다. MgSO4 x 7 H2O 40 kg을 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 70분 후 혼합물을 여과시키고, 여액을 메탄올 46 kg으로 세척하였다. 용액을 체적 100 리터로 농축시키고, 아세톤 253 kg을 첨가하여 생성된 혼합물을 4 시간 동안 정치시켰다. 침전된 생성물을 여과시켜 내고, 아세톤 및 물로 세척하였다. 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 젖은 결정을 바로 사용하였다.
<실시예 5>
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 이수화물의 마그네슘염
약 74 %의 건조 함량을 갖는 실시예 4로부터의 습기가 있는 생성물 5.0 g를 진공하에 35 ℃에서 밤동안 건조시켜 S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘염, 이수화물 (형태 B로 명명됨) 3.58 g(2.68 mmol)를 생성시켰다.
생성물을 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 X선 분말 회절을 사용하여 분석하여 도 3에 예시하고 하기 표 3에 제공된 회절도를 얻었다. 회절도에 나타난 일부 추가의 낮은 강도를 갖는 피크들은 표 3에서 생략하였다.
S-오프라졸 이수화물의 마그네슘염 (형태 B)의 XRP-회절도에서 주요 피크의 위치 및 강도
d-값/Å 상대 강도
4.19 m
4.45 m
4.68 m
4.79 s
4.91 s
4.98 s
5.1 m
5.4 s
5.5 m
5.6 m
5.8 m
6.3 m
6.7 s
7.9 m
8.1 s
11.0 m
11.8 m
14.9 vs
<S-오메프라졸 이수화물의 마그네슘염의 삼수화물로의 전환>
이 물질을 계속해서 실시예 1에서 습기있는 물질에 대하여 기재한 방법에 따라 처리하여 S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 삼수화물의 마그네슘염을 얻었다.
<실시예 6>
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 이수화물의 마그네슘염
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘염의 메탄올 용액을 실시예 4에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다. 이러한 메탄올 5 ㎖ 중의 S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘염 1.86 g의 용액을 메탄올 1.58 ㎖가 남을 때까지 증발시켜 농축시켰다. 이어서 물 1.6 ㎖ 및 아세톤 6.32 ㎖의 혼합물을 첨가하였다. 용액을 실온에서 26 시간 동안 결정화되도록 하였다. 생성된 결정을 여과시켜 내고, 40 ℃에서 감압 하에 건조시켜 S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘염 이수화물 (형태 A로 명명됨) 1.17 g를 얻었다.
생성물을 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 X선 분말 회절을 사용하여 분석하여 도 4에 예시하고 하기 표 4에 제공된 회절도를 얻었다. 회절도에 나타난 일부 추가의 낮은 강도를 갖는 피크들은 표 4에서 생략하였다.
S-오메프라졸 이수화물의 마그네슘염 (형태 A)의 XRP-회절도에서 주요 피크의 위치 및 강도
d-값/Å 상대 강도
3.04 s
3.14 s
3.18 m
4.05 s
4.19 s
4.32 m
4.54 s
4.69 vs
5.2 s
5.3 s
5.8 s
6.2 vs
6.6 s
15.5 vs
<실시예 7>
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 삼수화물의 마그네슘염
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 칼륨염 22.0 g (29.1 mmol)를 물 40 ㎖ 중에 용해시켰다. 용액을 S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘염 삼수화물 0.11 g (0.1 mmol)로 접종하였다. MgSO (수용액) 22 ㎖ (69.6 mmol)을 3 시간 이내에 첨가하였다. 슬러리를 여과시켜 내고, 침전물을 약 30분 동안 물 중에서 세정하고, 결정을 여과시켜 내고 건조시켰다 (35 ℃, 진공).
수율: 9.15 g (11.6 mmol; 80 %). 이 물질은 순도 (HPLC): 99.8 면적 %, Mg 함량: 3.40 % (w/w) 및 ee: 99.8 %를 가졌다.
생성물을 X선 분말 회절을 사용하여 분석하였더니, 결과는 도 1 및 표 1과 일치한다.
<참조예 A>
S-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘염
(사용된 방법은 WO 96/01623의 실시예 A에 기재되어 있는 방법에 따른다)
마그네슘 0.11 g (4.5 mmol)를 용해시켜 촉매량의 메틸렌 클로라이드와 함께 40 ℃에서 메탄올 50 ㎖와 반응시켰다. 반응을 질소 하에서 실행하여 5 시간 후에 끝냈다. 실온에서 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 2.84 g (8.2 mmol)의 2가지 거울상 이성질체들의 혼합물[90 % (-)-이성질체 및 10 % (+)-이성질체]를 메톡시화마그네슘 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반시키고, 이 때 무기 마그네슘염을 침전시키기 위하여 소량의 물 0.1 ㎖를 첨가하였다. 30분 교반 후, 이들 무기 염을 여과시켜 내고, 용액을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 이제 잔류물은 80 %의 광순도(거울상 이성질체 과량, e.e.)를 갖는, 거울상 이성질체 혼합물 (즉, (+)-이성질체로 오염된 표제 화합물)의 농축 메탄올 용액이었다. 이 혼합물을 아세톤 100 ㎖로 희석시키고, 실온에서 15 분 동안 교반 후, 백색 침전물을 얻었다. 15 분 동안 추가로 교반시킨 후 여과시켜 표제 화합물 1.3 g (50 %)를 백색 결정으로서 얻었다. 결정 및 모액의 키랄 분석을 분석학적 키랄 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 수행하였다. 결정 및 모액의 광순도는 각각 98.4 e.e. 및 64.4 % e.e.인 것으로 밝혀졌다. 그리하여, 단지 아세톤 및 메탄올의 혼합물로부터 Mg-염을 결정화시킴으로써 광순도 (e.e.)가 80 %로부터 98.4 %로 향상되었다. 생성물은 분말 X선 회절에 의해 나타내어진 바와 같이 결정성이었고, 마그네슘염은 원자 흡수 분광분석법으로 나타낸 바와 같이 3.44 %이었다. [α]D 20 = - 131.5°(c = 0.5 %, 메탄올).
생성물을 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 X선 분말 회절을 사용하여 분석하여 도 5에 예시하고 하기 표 5에 제공된 회절도를 얻었다. 회절도에서 발견된 일부 추가의 매우 약한 피크들은 표 5에서 생략하였다.
도 5에 나타낸 XRP-회절도에서 주요 피크의 위치 및 강도
d-값/Å 상대 강도
2.90 s
3.41 s
3.90 s
4.13 s
4.79 vs
5.00 vs
5.4 vs
5.7 s
6.3 s
6.8 s
7.8 s
8.4 vs
10.8 s
12.2 s
15.1 vs
본 발명으로 위산 관련 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규형의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (-)-거울상 이성질체 (S-오메프라졸) 삼수화물의 마그네슘염을 수득할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 본 출원에서 제조되고 사용된 S-오메프라졸의 칼륨염 (실시예 2 및 3 참조)의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 3은 본 출원에서 제조되고 사용된 S-오메프라졸 이수화물의 마그네슘염 (실시예 5 참조)의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 4는 도 3에 나타낸 이수화물의 동질다형인 S-오메프라졸 이수화물의 마그네슘염 (실시예 6 참조)의 X선 분말 회절도를 나타낸다. 이 S-오메프라졸 이수화물의 마그네슘염은 본 발명에 따라 제조되어 S-오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염의 제조에 사용될 수 있다.
도 5는 WO 96/01623의 실시예 A에 따라 제조된 S-오메프라졸의 마그네슘염의 X선 분말 회절도를 나타낸다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. X선 분말 회절도에서 하기하는 피크들을 특징으로 하는 S-오메프라졸의 칼륨염.
    d-값/Å 상대 강도 d-값/(Å) 상대 강도 13.6 vs 3.52 m 10.6 vw 3.42 w 7.8 m 3.38 w 6.8 m 3.34 m 6.5 m 3.28 w 6.2 w 3.20 m 6.1 m 3.12 w 5.8 s 3.06 w 5.4 m 3.03 w 5.3 w 2.97 w 5.2 w 2.93 vw 5.0 vw 2.89 w 4.75 m 2.85 m 4.71 w 2.76 w 4.52 w 2.71 vw 4.42 w 2.66 vw 4.32 w 2.58 w 4.27 m 2.57 w 3.98 vw 2.56 w 3.92 w 2.52 vw 3.89 w 2.47 vw 3.87 w 2.45 vw 3.81 w 2.43 vw 3.74 m 2.40 vw 3.60 m 2.38 vw 3.55 m 2.31 vw α1 = 1.54060 Å
  5. a) 유기 용매 중에서 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 S-오메프라졸로 산화시키는 단계,
    b) S-오메프라졸을 칼륨원으로 처리함으로써 S-오메프라졸을 대응하는 S-오메프라졸의 칼륨염으로 전환시키는 단계,
    c) 이렇게 얻은 S-오메프라졸의 칼륨염을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 제4항에 따른 S-오메프라졸의 칼륨염의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계 a)에서 사용된 유기 용매가 톨루엔인 방법.
  7. 제5 또는 6항에 있어서, 단계 b)에서 사용된 칼륨원이 메탄올성 메톡시화칼륨 또는 메탄올성 수산화칼륨인 방법.
KR10-2005-7006896A 1997-05-30 1998-05-25 Ｓ-오메프라졸의 칼륨염 KR100527804B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702065A SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1997-05-30 Ny förening
SE9702065-5 1997-05-30
KR1019997011106A KR100540720B1 (ko) 1997-05-30 1998-05-25 신규형의 ｓ-오메프라졸

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997011106A Division KR100540720B1 (ko) 1997-05-30 1998-05-25 신규형의 ｓ-오메프라졸

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050042827A KR20050042827A (ko) 2005-05-10
KR100527804B1 true KR100527804B1 (ko) 2005-11-15

Family

ID=20407186

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2005-7006896A KR100527804B1 (ko) 1997-05-30 1998-05-25 Ｓ-오메프라졸의 칼륨염
KR1019997011106A KR100540720B1 (ko) 1997-05-30 1998-05-25 신규형의 ｓ-오메프라졸

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997011106A KR100540720B1 (ko) 1997-05-30 1998-05-25 신규형의 ｓ-오메프라졸

Country Status (44)

Country Link
US (6) US6369085B1 (ko)
EP (2) EP1273581B1 (ko)
JP (2) JP4002303B2 (ko)
KR (2) KR100527804B1 (ko)
CN (1) CN1161351C (ko)
AR (2) AR012717A1 (ko)
AT (2) ATE239011T1 (ko)
AU (1) AU722839B2 (ko)
BR (1) BR9809509A (ko)
CA (2) CA2521391C (ko)
CY (1) CY2012029I2 (ko)
CZ (1) CZ297585B6 (ko)
DE (3) DE69829511T2 (ko)
DK (2) DK1273581T3 (ko)
DZ (1) DZ2495A1 (ko)
EE (1) EE03875B1 (ko)
EG (1) EG24291A (ko)
ES (2) ES2195345T7 (ko)
HK (2) HK1051681A1 (ko)
HR (1) HRP980263B1 (ko)
HU (1) HU225987B1 (ko)
ID (1) ID29306A (ko)
IL (1) IL132947A0 (ko)
IS (2) IS2142B (ko)
LU (2) LU91871I2 (ko)
MA (1) MA26500A1 (ko)
ME (3) ME00198B (ko)
MY (2) MY120745A (ko)
NO (3) NO317518B1 (ko)
NZ (1) NZ500991A (ko)
PL (1) PL193546B1 (ko)
PT (2) PT984957E (ko)
RS (2) RS50067B (ko)
RU (1) RU2184115C2 (ko)
SA (2) SA98190280B1 (ko)
SE (1) SE510650C2 (ko)
SI (2) SI0984957T1 (ko)
SK (2) SK284837B6 (ko)
TN (1) TNSN98074A1 (ko)
TR (1) TR199902934T2 (ko)
TW (1) TW538040B (ko)
UA (1) UA60334C2 (ko)
WO (1) WO1998054171A1 (ko)
ZA (1) ZA984179B (ko)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
ES2283012T3 (es) 1996-01-04 2007-10-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Bacterioferritina de helicobacter pylori.
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US7345061B2 (en) * 2002-03-05 2008-03-18 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
AU2003262375A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
EP1515963B1 (en) * 2002-06-27 2007-02-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
ATE353887T1 (de) * 2002-06-27 2007-03-15 Reddys Lab Ltd Dr Verfahren zur herstellung optisch reiner oder optisch angereicherter sulfoxidverbindungen einschliesslich amorphen esomeprazols und dessen salze
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
CA2501424A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
WO2004035052A1 (ja) 2002-10-16 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 安定な固形製剤
EP1556043A1 (en) * 2002-10-22 2005-07-27 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Amorphous form of esomeprazole salts
US20040242642A1 (en) * 2002-11-18 2004-12-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof
EP1583507A2 (en) * 2003-01-07 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
AU2003238671A1 (en) * 2003-04-10 2004-11-01 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
US20070060556A1 (en) 2003-05-05 2007-03-15 Yatendra Kumar Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR046400A1 (es) * 2003-07-23 2005-12-07 Altana Pharma Ag Sales de pantoprazol
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
SE0302382D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
EP1715861A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
US20070161679A1 (en) * 2004-02-18 2007-07-12 Allergan, Inc. Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
JP5457632B2 (ja) * 2004-06-24 2014-04-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法
ES2246149B1 (es) 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
WO2006073779A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Transform Phamaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
RU2007145207A (ru) * 2005-05-06 2009-06-20 Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции
EP1891043A1 (en) * 2005-06-15 2008-02-27 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
EP1904064A4 (en) * 2005-07-07 2009-12-02 Reddys Lab Ltd Dr OMEPRAZOLE OF FORM B
KR100641534B1 (ko) 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
EP1934201A1 (en) * 2005-10-06 2008-06-25 Auspex Pharmaceuticals Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
WO2007049914A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. S-omeprazole strontium or hydrate thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
US7576219B2 (en) 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) * 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
CN100384839C (zh) * 2006-02-17 2008-04-30 中国科学院上海有机化学研究所 [(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物及其对映体的锌盐的制备方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
US8063074B2 (en) 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
WO2007148213A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of esomeprazole potassium and process for its preparation
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
EA200900985A1 (ru) 2007-01-31 2009-12-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения оптически чистого омепразола
CA2678702A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
EP2000468A1 (en) 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
EP2152691B1 (en) * 2007-06-07 2011-11-23 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor
FR2920428B1 (fr) * 2007-08-29 2012-06-15 Univ Rouen Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole
US8106210B2 (en) * 2007-10-08 2012-01-31 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
AU2008310735B2 (en) 2007-10-12 2013-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
WO2009074997A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Lee Pharma Ltd. A novel process for the preparation of crystalline magnesium salt of (s)-omeprazole di hydrate
EP2240496A4 (en) * 2008-02-01 2011-05-11 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF MAGNESIUM OF ESOMEPRAZOLE AND ITS HYDRATES
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
EP2143722A1 (en) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
EP2147918A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
EP2344139A1 (en) 2008-09-09 2011-07-20 AstraZeneca AB Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CN101391993B (zh) * 2008-10-28 2012-07-04 安徽美诺华药物化学有限公司 通过与(s)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
US20100267959A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
US20130030186A1 (en) * 2009-06-02 2013-01-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for preparing sulphoxide compounds
WO2010151697A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Pozen Inc. Method for treating a patient in need of aspirin therapy
JP2012531409A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｓａｉｄ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の処置方法
WO2011012957A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
EP2499125B1 (en) 2009-11-12 2016-01-27 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
EP2510089B1 (en) 2009-12-08 2015-10-21 Codexis, Inc. Synthesis of prazole compounds
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
FR2959509B1 (fr) 2010-05-03 2012-07-13 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole
CN102241668B (zh) * 2010-05-11 2015-11-25 中国科学院成都有机化学有限公司 S-奥美拉唑盐
WO2012078800A2 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
CN102757421A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 江苏正大天晴药业股份有限公司 埃索美拉唑的纯化方法
CN102911158B (zh) * 2011-07-31 2015-07-22 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
CN102936238B (zh) * 2011-11-25 2015-02-18 成都自豪药业有限公司 S-奥美拉唑镁盐的晶型及其制备方法
WO2013088272A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition comprising esomeprazole magnesium dihydrate
EA028049B1 (ru) 2011-12-28 2017-10-31 Поузен Инк. Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты
CN102584792B (zh) * 2012-01-06 2014-06-11 南京优科生物医药研究有限公司 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
CN102993184A (zh) * 2013-01-08 2013-03-27 湖南方盛制药股份有限公司 一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法
CN104250243B (zh) * 2013-06-27 2016-12-28 四川国为制药有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物a晶型的制备方法
CN103570686B (zh) * 2013-10-14 2015-04-01 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑钠的合成及精制工艺
CN104725357A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 苏州联友制药技术有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物晶型b的制备方法
FR3018812A1 (fr) 2014-03-21 2015-09-25 Minakem Nouvelle phase intermediaire de la forme a du sel de magnesium dihydrate d'un enantiomere de l'omeprazole
CN104447699A (zh) * 2014-12-10 2015-03-25 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN105111188B (zh) * 2015-08-19 2018-01-19 扬子江药业集团有限公司 一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106397402B (zh) * 2016-08-30 2019-05-03 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种埃索美拉唑镁晶型化合物及其制备方法
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5360582A (en) 1991-07-15 1994-11-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Nonlinear optical materials containing polar disulfone-functionalized molecules
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
FR2719045B1 (fr) * 1994-04-20 1996-05-31 Rhone Poulenc Chimie Procédé de préparation d'acide L-aspartique à partir d'aspartate d'ammonium.
FR2722191B1 (fr) * 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
US5817338A (en) 1994-07-08 1998-10-06 Astra Aktiebolag Multiple unit tableted dosage form of omeprazole
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
DE69520225T2 (de) * 1994-11-14 2001-10-11 Daiichi Seiyaku Co Verfahren zur Herstellung von 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1- piperazinyl] ethyl]-5,6-dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol-dihydrochlorid-3.5-hydrat.
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CN1042423C (zh) 1995-05-25 1999-03-10 常州市第四制药厂 奥美拉唑盐水合物及其制备方法
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
CY2012029I1 (el) 2015-08-05
DE69829511D1 (de) 2005-04-28
JP2002501529A (ja) 2002-01-15
DE69814069T3 (de) 2014-03-27
CZ297585B6 (cs) 2007-01-10
CN1258295A (zh) 2000-06-28
MY127793A (en) 2006-12-29
MEP18008A (en) 2010-10-10
EE9900550A (et) 2000-06-15
SE9702065D0 (sv) 1997-05-30
PT984957E (pt) 2003-07-31
US20050075369A1 (en) 2005-04-07
EP0984957B3 (en) 2013-09-18
CA2290963A1 (en) 1998-12-03
ES2236407T3 (es) 2005-07-16
HK1051681A1 (en) 2003-08-15
IL132947A0 (en) 2001-03-19
AR059589A2 (es) 2008-04-16
HUP0001849A3 (en) 2003-02-28
UA60334C2 (uk) 2003-10-15
ID29306A (id) 2001-08-16
DK1273581T3 (da) 2005-06-06
SE510650C2 (sv) 1999-06-14
HUP0001849A2 (hu) 2002-05-29
HU0001849D0 (ko) 2002-05-29
US20120252847A1 (en) 2012-10-04
ZA984179B (en) 1998-11-30
CA2290963C (en) 2006-03-28
JP2007161734A (ja) 2007-06-28
BR9809509A (pt) 2000-06-20
TNSN98074A1 (fr) 2005-03-15
NO2011010I1 (no) 2011-06-20
DZ2495A1 (fr) 2003-01-25
NO317518B1 (no) 2004-11-08
SK162599A3 (en) 2000-06-12
EG24291A (en) 2009-01-08
ES2195345T3 (es) 2003-12-01
KR20050042827A (ko) 2005-05-10
IS5272A (is) 1999-11-25
US8466175B2 (en) 2013-06-18
MY120745A (en) 2005-11-30
SK284837B6 (sk) 2005-12-01
PT1273581E (pt) 2005-06-30
SI1273581T1 (ko) 2005-08-31
SK285137B6 (sk) 2006-07-07
DE122012000017I1 (de) 2012-08-16
CY2012029I2 (el) 2015-08-05
LU92017I2 (fr) 2012-08-06
KR20010013126A (ko) 2001-02-26
TR199902934T2 (xx) 2000-04-21
EP1273581A1 (en) 2003-01-08
NO995852L (no) 2000-01-31
US20110130570A1 (en) 2011-06-02
US7745466B2 (en) 2010-06-29
HK1025962A1 (en) 2000-12-01
IS8368A (is) 2006-03-22
CN1161351C (zh) 2004-08-11
AU722839B2 (en) 2000-08-10
HU225987B1 (en) 2008-02-28
MEP24908A (en) 2010-10-10
DE69829511T2 (de) 2006-02-16
HRP980263B1 (en) 2002-02-28
ME00198B (me) 2011-02-10
WO1998054171A8 (en) 1999-12-23
SI0984957T1 (en) 2003-10-31
US6369085B1 (en) 2002-04-09
US20020198239A1 (en) 2002-12-26
US8076361B2 (en) 2011-12-13
DE69814069T2 (de) 2004-04-01
RS50067B (sr) 2009-01-22
RS20070459A (en) 2008-06-05
RS50005B (sr) 2008-09-29
NZ500991A (en) 2001-05-25
PL337180A1 (en) 2000-08-14
SA05260296B1 (ar) 2008-04-16
JP4002303B2 (ja) 2007-10-31
IS2774B (is) 2012-03-15
HRP980263A2 (en) 1999-02-28
NO995852D0 (no) 1999-11-29
PL193546B1 (pl) 2007-02-28
US7411070B2 (en) 2008-08-12
ATE291574T1 (de) 2005-04-15
IS2142B (is) 2006-09-15
SA98190280B1 (ar) 2006-07-04
WO1998054171A1 (en) 1998-12-03
YU60999A (sh) 2002-03-18
DK0984957T3 (da) 2003-06-30
CA2521391C (en) 2009-09-29
EP1273581B1 (en) 2005-03-23
EE03875B1 (et) 2002-10-15
EP0984957B1 (en) 2003-05-02
EP0984957A1 (en) 2000-03-15
ES2195345T7 (es) 2014-01-15
DE69814069D1 (de) 2003-06-05
TW538040B (en) 2003-06-21
US20080255363A1 (en) 2008-10-16
NO2012011I1 (no) 2012-06-18
MA26500A1 (fr) 2004-12-20
ATE239011T1 (de) 2003-05-15
KR100540720B1 (ko) 2006-01-12
SE9702065L (sv) 1998-12-01
RU2184115C2 (ru) 2002-06-27
AU7793598A (en) 1998-12-30
US6677455B2 (en) 2004-01-13
LU91871I2 (fr) 2011-11-21
AR012717A1 (es) 2000-11-08
CA2521391A1 (en) 1998-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100527804B1 (ko) Ｓ-오메프라졸의 칼륨염
KR100624054B1 (ko) (ｓ)-오메프라졸의 칼륨염
US6747155B2 (en) Process
CZ296154B6 (cs) Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
MXPA99010945A (en) Novel form of s
MXPA01007516A (en) Potassium salt of (s

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121019

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131017

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141022

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151002

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160929

Year of fee payment: 12

EXPY Expiration of term