CZ297585B6 - Nový způsob přípravy trihydrátu hořečnatésoli S-omeprazolu - Google Patents

Nový způsob přípravy trihydrátu hořečnatésoli S-omeprazolu Download PDF

Info

Publication number
CZ297585B6
CZ297585B6 CZ20041090A CZ20041090A CZ297585B6 CZ 297585 B6 CZ297585 B6 CZ 297585B6 CZ 20041090 A CZ20041090 A CZ 20041090A CZ 20041090 A CZ20041090 A CZ 20041090A CZ 297585 B6 CZ297585 B6 CZ 297585B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
omeprazole
magnesium
salt
methoxy
magnesium salt
Prior art date
Application number
CZ20041090A
Other languages
English (en)
Inventor
Cotton@Hanna
Kronström@Anders
Mattson@Anders
Möller@Eva
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297585(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ297585B6 publication Critical patent/CZ297585B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Abstract

Je popsán nový způsob přípravy nové formy (-)-enantiomeru 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu, to jest S-omeprazolu. Konkrétněji je popsán nový způsob přípravy nové formy hořečnaté soliS-enantiomeru trihydrátu omeprazolu a nové meziprodukty použité při tomto způsobu a jejich příprava.

Description

(57) Anotace:
Je popsán nový způsob přípravy nové formy (-)-enantiomeru 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, to jest S-omeprazolu. Konkrétněji je popsán nový způsob přípravy nové formy hořečnaté soli S-enantiomeru trihydrátu omeprazolu a nové meziprodukty použité při tomto způsobu a jejich příprava.
Nový způsob přípravy trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazoIu
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy nové formy (-)-enantiomeru 5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, to jest S-omeprazolu. Konkrétněji se týká nového způsobu přípravy nové formy hořečnaté soli S-enantiomeru trihydrátu omeprazolu a nových meziproduktů použitých při tomto způsobu a jejich příprava.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol mající generický název omeprazol a její farmaceuticky přijatelné soli se popisují v publikaci EP 5129. Konkrétní alkalické soli omeprazolu se popisují v publikaci EP 124 495. Omeprazol je inhibitor protonové pumpy, to jest, působí inhibici sekrece žaludeční kyseliny a je použitelný jako protivředový prostředek. Obecněji lze omeprazol použít pro prevenci a léčbu onemocnění savců a zejména člověka chorobami souvisejícími s žaludeční kyselinou.
Omeprazol je sulfoxid a je chirální sloučeninou, ve které atom síry představuje stereogenní centrum. Omeprazol je tedy racemickou směsí dvou jednotlivých enantiomeru, R-a S-enantiomeru omeprazolu, které se zde uvádějí jako R-omeprazol a S-omeprazol. Absolutní konfigurace enantiomeru omeprazolu se určují rentgenovou studií N-alkylovaného derivátu volné formy (+)enantiomeru. Volné formy (+)-enantiomeru a volné formy (-)-enantiomeru mají konfigurace R respektive S a (+ý-enantiomer hořečnaté soli a (-)-enantiomer hořečnaté soli rovněž mají konfigurace R respektive S. Podmínky měření optické otáčivosti těchto enantiomerů se popisují v publikaci WO 94/27 988.
Určité soli jednotlivých enantiomerů omeprazolu a jejich příprava jsou zveřejněny v publikaci WO 94/27 988. Tyto sloučeniny mají zlepšené farmakokinetické a metabolické vlastnosti, které poskytují zlepšený terapeutický profil, jako je nižší stupeň interindividuálních odchylek.
Publikace WO 96/02 535 popisuje způsob přípravy jednotlivých enantiomerů omeprazolu a jejich solí a WO 96/01 623 popisuje vhodné tabletované dávkové formy například hořečnatých solí R a S-omeprazolu.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje rentgenový práškový difřaktogram hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu připravené podle tohoto vynálezu.
Obr. 2 ukazuje rentgenový práškový difřaktogram draselné soli S-omeprazolu připravené a použité v této přihlášce (viz příklady 2 a 3).
Obr. 3 ukazuje rentgenový práškový difřaktogram hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu připravené a použité v této přihlášce (viz příklad 5).
Obr. 4 ukazuje rentgenový práškový difřaktogram hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu, která je polymorfní formou dihydrátu ukázaného na obr. 3 (viz příklad 6). Tato hořečnatá sůl dihydrátu S-omeprazolu se připraví a lze jí použít při přípravě trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu podle tohoto vynálezu.
- 1 CZ 297585 B6
Obr. 5 ukazuje rentgenový práškový difraktogram hořečnaté soli připravené podle příkladu A v publikaci WO 96/01 623.
Popis vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že hořečnatá sůl S-omeprazolu existuje v řadě strukturně rozdílných forem. Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout v podstatě čistou hořečnatou sůl trihydrátu Someprazolu, která se dále uvádí jako sloučenina podle tohoto vynálezu. Tento trihydrát lze obdrio žet jako dobře definovanou sloučeninu. Tento vynález též poskytuje způsob obdržení a způsob rozlišení trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu od jiných forem hořečnatých solí S-omeprazolu.
Přesněji uvedeno, tento vynález poskytuje způsob přípravy trihydrátu hořečnaté soli S-omepra15 zolu, který zahrnuje:
oxidaci 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyi)methyl]sulfinyl]thio]-lH-benzimidazolu oxidačním činidlem a chirálním titanovým komplexem, případně za přítomnosti báze. Tato oxidace se provádí v organickém rozpouštědle, například v toluenu nebo dichlormethanu.
Surový produkt se převede na odpovídající draselnou sůl zpracováním se zdrojem draslíku, jako je methanolový roztok hydroxidu draselného nebo methanolový roztok methylátu draselného s následnou izolací vytvořené soli.
Výsledná draselná sůl S-omeprazolu se poté převede na odpovídající hořečnatou sůl zpracová25 ním se zdrojem hořčíku, jako je síran hořečnatý rozpuštěný v nižším alkoholu, jako je methanol.
Roztok se případně zfíltruje a srážení se vyvolá přídavkem nevodného rozpouštědla, jako je aceton. Produkt se odfiltruje a případně promyje vodou a dále se oddělí od vodné suspenze, například filtrací nebo odstřeďováním, a poté se provede vysušení do konstantní hmotnosti. Alternativně lze draselnou sůl zpracovat se zdrojem hořčíku, jako je síran hořečnatý ve vodě, a izolovat 30 hořečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu nebo lze použít jakýkoliv jiný konvenční způsob pro převedení draselné soli na odpovídající hořečnatou sůl a tento způsob patří do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu je výhodná, neboť je stabilnější než dříve známé odpovídající 35 hořečnaté soli sloučeniny podle dosavadního stavu techniky, a je proto výhodnější pro zacházení i ukládání. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též snadněji charakterizovat, neboť existuje v dobře definovaném stavu. Navíc se sloučenina podle tohoto vynálezu snadněji připravuje reprodukovatelným způsobem, a proto je snadnější její příprava ve velkém produkčním měřítku.
Hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu připravená podle tohoto vynálezu prakticky neobsahuje hořečnaté soli R-omeprazolu. Hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu obdržená podle tohoto vynálezu prakticky neobsahuje jiné formy hořečnatých solí S-omeprazolu, jako jsou odpovídající hořečnaté soli popsané dříve a dihydráty použité při přípravě trihydrátové sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu se charakterizuje polohami a intenzitami velkých vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu, avšak může se též charakterizovat konvenční infračervenou spektroskopií FT-IR. Tyto vlastnosti nevykazuje žádná jiná forma hořečnaté soli S-omeprazolu a hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu se tak liší od kterékoliv jiné krystalické formy dříve 50 popsané hořečnaté soli S-omeprazolu. Sloučenina podle tohoto vynálezu je vysoce krystalickou, to jest má vyšší krystalinitu než jakákoliv jiná forma dříve popsané hořečnaté soli S-omeprazolu. Pod pojmem jakákoliv jiná forma se míní bezvodé formy, hydráty, solváty a polymorfní či amorfní formy popsané dříve. Příklady jakýchkoliv jiných forem hořečnaté soli S-omeprazolu zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, anhydráty, monohydráty, dihydráty, seskvihydráty, 55 tríhydráty, alkoholáty, jako jsou methanoláty a ethanoláty, a jejich polymorfní či amorfní formy.
- 7 .
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též charakterizovat její elementární buňkou.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je poskytnutí vhodného meziproduktu použitého při přípravě sloučeniny podle tohoto vynálezu stejně tak jako způsobu jeho přípravy, viz příklady 2 a 3. Bylo nalezeno, že vhodným meziproduktem je draselná sůl S-omeprazolu, viz příklad 1, 4, 5 a 7 pro přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu, to znamená trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu. Draselnou sůl S-omeprazolu lze též použít jako aktivní složku farmaceutického prostředku pro použití při léčení gastrointestinálních onemocnění.
Sloučenina podle tohoto vynálezu, to jest hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu připravená podle tohoto vynálezu se může analyzovat pomocí rentgenové práškové difraktografie (XRPD), což je metoda, která je jako taková známá.
Množství vody v hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu se určí termografickou analýzou, což je způsob, který je známý jako takový.
Sloučenina podle tohoto vynálezu je účinná jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny a může se použít jako protivředový prostředek. Obecněji ji lze použít pro prevenci a léčení stavů u savců a zejména u člověka souvisejících se žaludeční kyselinou včetně například refluxní esofagitidy, gastritidy, duodenitidy, žaludečního vředu a dvanáctemíkového vředu. Dále se může použít pro léčení dalších gastrointestinálních poruch, při kterých je žádoucí inhibiční efekt na žaludeční kyselinu, například u pacientů léčených NSAID, u pacientů s nevředovou dyspepsií, u pacientů se symptomatickým gastroesofagálním refluxním onemocněním a u pacientů s gastrinomy. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též použít u pacientů na intenzivní péči, u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu, před operací a po operaci pro prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčení stresové tvorby vředů. Dále lze použít sloučeninu podle tohoto vynálezu při léčení psoriázy a při léčení infekce mikroorganismem Helicobacter a onemocnění, která s ní souvisejí. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též použít pro léčení zánětlivých stavů u savců včetně člověka.
Pro zajištění účinné dávky hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu pro pacienta podle tohoto vynálezu lze použít jakýkoliv vhodný způsob podávání. Lze například použít perorální či parenterální přípravky a podobně. Dávkové formy zahrnují tobolky, tablety, disperze, suspenze a podobně.
Dále se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující hořečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, zřeďovacím prostředkem či pomocnou látkou a případně s dalšími terapeutickými složkami. Přípravky obsahující jiné terapeutické složky jsou zvláště důležité při léčení infekcí způsobených mikroorganismem Helicobacter. Tento vynález též poskytuje použití hořečnaté soli trihydrátu Someprazolu podle tohoto vynálezu pro výrobu léku pro použití při léčení stavů souvisejících se žaludeční kyselinou a způsob léčení stavů souvisejících se žaludeční kyselinou, který zahrnuje podávání jednotlivci, který trpí tímto stavem, terapeuticky účinného množství hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu.
Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují prostředky vhodné pro perorální či parenterální podávání. Nejpreferovanějším způsobem je perorální podávání. Prostředky se mohou vhodným způsobem poskytovat v jednotkových dávkových formách a připravovat kterýmikoliv způsoby známými v oboru farmacie.
Při praktickém použití tohoto vynálezu závisí nej vhodnější způsob podávání, stejně tak jako velikost terapeutické dávky hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu v daném případě na povaze a závažnosti onemocnění, které se má léčit. Dávka a frekvence jejího podávání se též může měnit v závislosti na stáří, tělesné hmotnosti a odpovědi jednotlivého pacienta.
-3 CZ 297585 B6
Zvláštní požadavky mohou nastat u pacientů s Zollingerovým-Ellisonovým syndromem, jako jsou požadavky na vyšší dávky než u průměrného pacienta. Pro děti a pacienty s onemocněním jater budou obecně výhodnější poněkud nižší než průměrné dávky. Proto u některých stavů může být nezbytné používat dávky mimo níže uvedené rozmezí, například dlouhodobé léčení může vyžadovat nižší dávkování. Tyto vyšší a nižší dávky patří do rámce tohoto vynálezu. Tyto denní dávky se mění mezi 5 mg a 300 mg.
Obecně může vhodná perorální dávková forma sloučeniny podle tohoto vynálezu pokrývat celkové denní dávkové rozmezí 5 až 300 mg při podávání v 1 dávce nebo v rovnoměrně rozdělených dávkách. Preferované dávkové rozmezí je od 10 mg do 80 mg.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze kombinovat jako aktivní složku ve směsi s farmaceutickým nosičem podle konvenčních způsobů, jako jsou perorální prostředky popsané v publikacích WO 96/01 623 a EP 247 983, jejichž popis se zde zahrnuje v celku formou odkazu.
Lze též použít kombinované přípravky obsahující hořečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu a jiné aktivní složky. Příklady těchto aktivních složek zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, antibakteriální látky, nesteroidní protizánětlivé prostředky, antacida, algináty a prokinetické prostředky.
Příklady uvedené níže dále ilustrují přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu podle různých způsobů a včetně nových meziproduktů. Tyto příklady nemají omezovat rozsah tohoto vynálezu, jak se definuje výše nebo v dále zařazených patentových nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Trihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-di-methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l H-benzimidazolu (příprava za použití sloučeniny připravené v dále zařazeném příkladu 4)
Voda (157 kg) se přidá k vlhkým krystalům hořečnaté soli S-omeprazolu připravené podle příkladu 4 dále. Směs se zahřeje na 38 °C za míchání a ponechá se stát po dobu 3 h. Krystaly se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu. Výtěžek je 31,6 kg.
Rentgenová prášková difrakční analýza se provádí na vzorku krystalu připraveném výše podle standardních způsobů, které lze nalézt například v publikacích A. I. Kitaigorodsky, Molecular Crystals and Molecules, Academie Press, New York (1973), C. W. Bunn, Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londýn (1948) nebo Η. P. Klug a L. E. Alexander, X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York (1974). Analýza poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 1. Hlavní vrcholy s jejich polohami a relativními intenzitami odečtené z difraktogramu na obr. 1 se udávají dále v tabulce 1. Relativní intenzity jsou méně spolehlivé a místo nich se používají následující definice na základě numerických hodnot.
Relativní intenzita v %___________Definice________________
- 100 vs (velmi silná)
10-25 s (silná)
3-10 m (střední)
1-3 w (slabá) <1 vw (velmi slabá)
Z tabulky 1 byly vypuštěny některé další velmi slabé píky nalezené na difraktogramech.
-4CZ 297585 B6
Tabulka 1 Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu
Hodnota d (nm)Relativní intenzita
0,267 m
0,279 m
0,327 m
0,352 s
0,382 s
0,396 vs
0,414 m
0,52 m
0,56 m
0,67 vs
0,69 s
0,83 w
1,66 vs
Příklad 2
Draselná sůl S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu
Roztok 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-l H-benzimidazolu (15,4 g, 46,8 mmol) v toluenu (70 ml) se zahřeje na 50 °C a přidá se voda (0,05 ml, 2,8 mmol) a D-(-)-diethyltartarát (2,02 g, 9,82 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 20 min. Přidá se izopropoxid titaničitý (1,34 g, 4,68 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 45 min. Směs se ochladí na 30 °C a přidá se diizopropylethylamin (0,91 g, 7,01 mmol) a poté kumen-hydroperoxid (9,52 g, 51,89 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 30 °C po dobu 3 h. Přidá se methanol (40 ml) a poté hydroxid draselný (3,05 g, 46,8 mmol) v methanolu (30 ml). Přidají se krystaly pro naočkování a reakční směs se míchá při teplotě 35 °C přes noc. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje methanolem a toluenem a vysuší ve vakuu. Výtěžek je 9,74 g (54 %).
Příklad 3
Draselná sůl S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l Hbenzimidazolu
Voda (157,6 μΐ) se přidá k roztoku 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-l H-benzimidazolu v toluenu (370 ml, 211,5 g/1) s obsahem vody 0,031 hmotnostních % s následným přídavkem D-(-)-diethyltartarátu (8,55 ml). Roztok se zahřívá na 50 °C a míchá se při této teplotě po dobu 20 min. Přidá se izopropoxid titaničitý (7,15 ml) a reakční směs se ponechá při teplotě 50 °C po dobu 45 min. Teplota se sníží na 30 °C a přidá se diizopropylethylamin (6,2 ml). Přidává se kumen-hydroperoxid příslušnou rychlostí pro udržení teploty mezi 28 °C a 34 °C. Teplota se po 2 h zvýší na 35 °C a přidá se methoxid draselný (24,55 g) v methanolu (222 ml). Směs se zfiltruje po 14 h a krystaly se promyjí směsí methanolitoluen (240 ml, 1 : 1) a methanolem (120 ml) a vysuší. Výtěžek je 79 g (74 %), ee > 99,9 %.
[a]D 20 = +28,7° (c = 1 % voda).
Rozbor: 89 % látky je draselná sůl S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyljsulfinylj—1 H-benzimidazolu (11 % je methanol).
1H-NMR (200 MHZ, DMSO-d6, δ ppm): 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Produkty z příkladů 2 a 3 analyzované rentgenovou práškovou difraktometrií podle popisu v příkladu 1 poskytují difraktogram znázorněný na obr. 2 a výsledky udané v tabulce 2. Některé velmi slabé vrcholy v difraktogramu byly z tabulky 2 vypuštěny.
Tabulka 2 Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu draselné soli S-omeprazolu
hodnota d (nm) Relativní intenzita hodnota d (nm) Relativní intenzita
1,36 vs 0,352 m
1,06 vw 0,342 w
0,78 m 0,338 w
0,68 m 0,334 m
0,65 m 0,328 w
0,62 w 0,320 m
0,61 m 0,312 w
0,58 s 0,306 w
0,54 m 0,303 w
0,53 w 0,297 w
0,52 w 0,293 vw
0,50 vw 0,289 w al = 0,154060 nm
0,475 m 0,285 m
0,471 w 0,276 w
0,452 w 0,271 vw
0,442 w 0,266 vw
0,432 w 0,258 w
0,427 m 0,257 w
0,398 vw 0,256 w
0,392 w 0,252 vw
0,389 w 0,247 vw
0,387 w 0,245 vw
0,381 w 0,243 vw
0,374 m 0,240 vw
0,360 m 0,238 vw
0,355 m 0,231 vw
Příklad 4
Hořečnatá sůl S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l Hbenzimidazolu (připravena z odpovídající draselné soli)
Methanol (148 kg) se přidá k draselné soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)methyl]sulfmyl]-IH-benzimidazolu (71 kg, obsah methanolu 13%). Přidá se heptahydrát síranu hořečnatého (40 kg) za míchání. Po 70 min se směs zfiltruje a filtrát se promyje methanolem (46 kg). Roztok se odpaří na objem 100 litrů, přidá se aceton (253 kg) a výsledná směs se ponechá stát po dobu 4 h. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje acetonem a vodou. Vlhké krystaly se ihned použijí podle popisu v příkladu 1.
-6CZ 297585 B6
Příklad 5
Dihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-di-methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (připraven za použití sloučeniny z příkladu 4)
5,0 g vlhkého produktu z příkladu 4 s přibližným obsahem sušiny 74 % se suší ve vakuu při teplotě 35 °C přes noc s obdržením 3,58 g (2,68 mmol) dihydrátu hořečnaté soli S-5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]-sulfinyl]-l H-benzimidazolu, zvané forma B.
Produkt se analyzuje s použitím rentgenové práškové difrakce, jak se popisuje v příkladu 1 a analýza poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 3 s hodnotami udanými dále v tabulce 3. Některé další vrcholy s nízkými intenzitami byly z hodnot tabulky 3 vypuštěny.
Tabulka 3 Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu, forma B.
hodnota d Relativní (nm)intenzita
0,419 m
0,445 m
0,468 m
0,479 s
0,491 s
0,498 s
0,51 m
0,54 s
0,55 m
0,56 m
0,58 m
0,63 m
0,67 s
0,79 m
0,81 s
0,10 m
0,18 m
0,49 vs
Převedení dihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu na trihydrát
Tato látka se následně zpracuje na trihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu podle způsobu popsaného pro vlhkou látku v příkladu 1.
Příklad 6
Dihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyi-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l H-benzimidazolu (připraven za použití sloučeniny z příkladu 4)
Methanolový roztok hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l H-benzimidazolu se připraví podle popisu v příkladu 4. Roztok hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4—methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl]sulfmyl]-l H-benzimidazolu (1,86 g) v 5 ml methanolu se odpaří tak, aby zbylo 1,58 ml methanolu. Poté se přidá 1,6 ml vody a 6,32 ml acetonu. Roztok se ponechá krystalovat v průběhu 26 h při teplotě místnosti. Výsledné krystaly se oddělí filtrací a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku s obdržením 1,17 g S-5methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, zvané forma A.
Produkt se analyzuje pomocí rentgenové práškové difrakce, jak se popisuje v příkladu 1, a poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 4 s hodnotami udanými v tabulce 4. Některé další vrcholy o nízkých intenzitách nalezené v difraktogramu byly v tabulce 4 vypuštěny.
ίο Tabulka 4 Polohy a intenzity hlavních vrcholů rentgenového práškového difraktogramu hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu, forma A
hodnota d (nm) Relativní intenzita
0,304 s
0,314 s
0,318 m
0,405 s
0,419 s
0,432 m
0,454 s
0,469 vs
0,52 s
0,53 s
0,58 s
0,62 vs
0,66 s
1,55 vs
Příklad 7
Trihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (připraven z odpovídající draselné soli)
22,0 g (29,1 mmol) draselné soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu se rozpustí ve 40 ml vody. Roztok se naočkuje 0,1 lg (0,1 mmol) trihydrátu hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu. Přidá se 22 ml (69,6 mmol) (vodného) síranu hořečnatého v průběhu 3 h. Suspenze se zfiltruje a sraženina se zpracovává vodou zhruba po dobu 30 min, krystaly se odfiltrují a vysuší ve vakuu při teplotě 35 °C. Výtěžek: 9,15 g (11,6 mmol, 80 %). Látka má čistotu zjištěnou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) 99,8 %, obsah hořčíku 3,40 % hmotnostních a ee 99,8 %.
Výsledky analýzy produktů pomocí rentgenové práškové difrakce odpovídají obr. 1 a tabulce 1.
Refereční příklad A
Hořečnatá sůl S-5-methoxy-2~[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l H35 benzimidazolu (Použitý způsob odpovídá způsobu popsanému v příkladu A v publikaci WO 96/01 623.)
-8CZ 297585 B6
Hořčík (0,11 g, 4,5 mmol) se rozpustí a ponechá reagovat s methanolem (50 ml) při 40 °C s katalytickým množstvím methylenchíoridu. Reakce probíhá pod atmosférou dusíku a je ukončená po 5 h. Při teplotě místnosti se k roztoku methoxidu hořečnatého přidá směs obou enantiomerů [90% (~)-izomeru a 10% (+)-izomeru] 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (2,84 g, 8,2 mmol). Směs se míchá po dobu 12 h a poté se přidá malé množství vody (0,1 ml) pro vysrážení anorganických horečnatých solí. Po 30 min míchání se tyto anorganické soli oddělí filtrací a roztok se odpaří na rotační odparce. Zbytek je nyní koncentrovaným methanolovým roztokem enantiomemí směsi (to jest sloučenina podle nadpisu kontaminovaná (+)-izomerem), s optickou čistotou (enantiomemí přebytek, e.e.) 80 %. Tato směs se zředí acetonem (100 ml) a po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 min se obdrží bílá sraženina. Další míchání po dobu 15 min a následná filtrace poskytuje 1,3 g (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů. Chirální analýzy krystalů a matečného louhu se provedou chromatografií na analytickém chirálním sloupci. Optická čistota krystalů a matečného louhuje od 98,4 e.e. respektive 64,4 % e.e. Optická čistota (e.e.) se tak zvýšila z 80 % na 98,4 % prostou krystalizaci hořečnaté soli ze směsi acetonu a methanolu. Produkt je krystalický, jak ukazuje prášková rentgenová difrakce a obsah hořčíku je 3,44 %, jak ukazuje atomová absorpční spektroskopie.
[α]ο2° = -131,5° (c = 0,5 %, methanol).
Produkt se analyzuje rentgenovou práškovou difrakcí, jak se popisuje v příkladu 1, a poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 5 s hodnotami udanými dále v tabulce 5. Některé další velice slabé vrcholy nalezené v difraktogramech byly z tabulky 5 vypuštěny.
Tabulka 5 Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu z obr. 5.
Hodnota d (nm) Relativní intenzita
0,290 s
0,341 s
0,390 s
0,413 s
0,479 vs
0,500 vs
0,54 vs
0,57 s
0,63 s
0,68 s
0,78 s
0,84 vs
1,08 s
1,22 s
1,51 vs

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:
    a) smísení draselné soli S-omeprazolu s organickým rozpouštědlem,
    b) převedení draselné soli S-omeprazolu na odpovídající hořečnatou sůl S-omeprazolu zpracováním této draselné soli se zdrojem hořčíku,
    c) srážení hořečnaté soli S-omeprazolu přídavkem nevodného rozpouštědla,
    d) oddělení obdržené hořečnaté soli S-omeprazolu,
    e) zpracování obdržené hořečnaté soli S-omeprazolu s vodou a
    f) oddělení a vysušení trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu takto získaného.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedeným organickým rozpouštědlem použitým v kroku a) je methanol.
  3. 3. Způsob podle kteréhokoliv z nároků la 2, vyznačující se tím, že nevodným rozpouštědlem použitým v kroku c) je aceton.
  4. 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že kroky a) až e) jsou nahrazeny jedním krokem
    i) převedení draselné soli S-omeprazolu na odpovídající hořečnatou sůl S-omeprazolu zpracováním této draselné soli se zdrojem hořčíku ve vodě.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž 4, vyznačující se tím, že zdrojem hořčíku použitým v kroku b) nároků 1 až 3 nebo kroku i) nároku 4 je síran hořečnatý.
  6. 6. Způsob přípravy draselné soli S-omeprazolu pro použití v kroku a) ve kterémkoliv z nároků laž 5, vyznačující se t í m , že obsahuje následující kroky:
    a) oxidace 5 methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyI)methyl]thio]-lH-benzimidazolu na S-omeprazol v organickém rozpouštědle,
    b) převedení získaného S-omeprazolu na odpovídající draselnou sůl S-omeprazolu zpracováním S-omeprazolu se zdrojem draslíku,
    c) oddělení takto obdržené draselné soli S-omeprazolu.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vy znač u j í cí se tí m , že uvedeným organickým rozpouštědlem použitým v kroku a) je toluen.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6a 7, vyznačují se tím, že uvedeným zdrojem draslíku použitým v kroku b) je methanolový roztok methoxidu draselného nebo methanolový roztok hydroxidu draselného.
  9. 9. Draselná sůl S-omeprazolu připravená podle nároku 6, charakterizovaná následujícími hlavními vrcholy v rentgenovém práškovém difraktogramu:
CZ20041090A 1997-05-30 1998-05-25 Nový způsob přípravy trihydrátu hořečnatésoli S-omeprazolu CZ297585B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702065A SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1997-05-30 Ny förening

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ297585B6 true CZ297585B6 (cs) 2007-01-10

Family

ID=20407186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20041090A CZ297585B6 (cs) 1997-05-30 1998-05-25 Nový způsob přípravy trihydrátu hořečnatésoli S-omeprazolu

Country Status (43)

Country Link
US (6) US6369085B1 (cs)
EP (2) EP0984957B3 (cs)
JP (2) JP4002303B2 (cs)
KR (2) KR100527804B1 (cs)
CN (1) CN1161351C (cs)
AR (2) AR012717A1 (cs)
AT (2) ATE291574T1 (cs)
AU (1) AU722839B2 (cs)
BR (1) BR9809509A (cs)
CA (2) CA2521391C (cs)
CY (1) CY2012029I2 (cs)
CZ (1) CZ297585B6 (cs)
DE (3) DE69829511T2 (cs)
DK (2) DK1273581T3 (cs)
DZ (1) DZ2495A1 (cs)
EE (1) EE03875B1 (cs)
EG (1) EG24291A (cs)
ES (2) ES2195345T7 (cs)
HR (1) HRP980263B1 (cs)
HU (1) HU225987B1 (cs)
ID (1) ID29306A (cs)
IL (1) IL132947A0 (cs)
IS (2) IS2142B (cs)
LU (2) LU91871I2 (cs)
MA (1) MA26500A1 (cs)
ME (3) MEP24908A (cs)
MY (2) MY127793A (cs)
NO (3) NO317518B1 (cs)
NZ (1) NZ500991A (cs)
PL (1) PL193546B1 (cs)
PT (2) PT984957E (cs)
RS (2) RS50005B (cs)
RU (1) RU2184115C2 (cs)
SA (2) SA05260296B1 (cs)
SE (1) SE510650C2 (cs)
SI (2) SI1273581T1 (cs)
SK (2) SK284837B6 (cs)
TN (1) TNSN98074A1 (cs)
TR (1) TR199902934T2 (cs)
TW (1) TW538040B (cs)
UA (1) UA60334C2 (cs)
WO (1) WO1998054171A1 (cs)
ZA (1) ZA984179B (cs)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
GB2324093A (en) 1996-01-04 1998-10-14 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
CA2474246C (en) 2002-03-05 2010-06-29 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
WO2003089408A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
WO2004002982A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
AU2003247729B2 (en) * 2002-06-27 2009-10-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
EP1546131A1 (en) * 2002-08-30 2005-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
EP1552833B1 (en) * 2002-10-16 2016-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole
US20040235903A1 (en) * 2002-10-22 2004-11-25 Khanna Mahavir Singh Amorphous form of esomeprazole salts
WO2004046134A2 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation
WO2004060263A2 (en) * 2003-01-07 2004-07-22 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
AU2003238671A1 (en) * 2003-04-10 2004-11-01 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
EP1633736A1 (en) 2003-05-05 2006-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
MXPA06000652A (es) * 2003-07-23 2006-03-30 Altana Pharma Ag Sales alcalinas de inhibidores de bomba de protones.
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
SE0302382D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005082338A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
US20070060621A1 (en) * 2004-02-18 2007-03-15 Hughes Patrick M Methods and compositions for the administration of prodrugs of proton pump inhibitors
MXPA06011820A (es) * 2004-04-16 2006-12-15 Santarus Inc Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico.
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
AU2005257709C1 (en) * 2004-06-24 2011-02-24 Astrazeneca Ab New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt
ES2246149B1 (es) * 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
WO2006073779A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Transform Phamaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
EP1885711A1 (en) * 2005-05-06 2008-02-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Esomeprazole strontium salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
US7563812B2 (en) 2005-06-15 2009-07-21 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
EP1904064A4 (en) * 2005-07-07 2009-12-02 Reddys Lab Ltd Dr OMEPRAZOLE OF FORM B
KR100641534B1 (ko) 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
JP2009511481A (ja) * 2005-10-06 2009-03-19 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 増強された治療特性を持つ、胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの重水素化阻害剤
US7576219B2 (en) * 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
WO2007049914A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. S-omeprazole strontium or hydrate thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) * 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
CN100384839C (zh) * 2006-02-17 2008-04-30 中国科学院上海有机化学研究所 [(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物及其对映体的锌盐的制备方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
US8063074B2 (en) 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
EP2040710A2 (en) * 2006-06-21 2009-04-01 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of esomeprazole potassium and process for its preparation
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
AU2007317561A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
WO2008092939A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation
KR101522219B1 (ko) * 2007-02-21 2015-05-21 시플라 리미티드 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 제조방법
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
EP2000468A1 (en) 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
ATE534643T1 (de) * 2007-06-07 2011-12-15 Aurobindo Pharma Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers
FR2920428B1 (fr) * 2007-08-29 2012-06-15 Univ Rouen Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole
US8106210B2 (en) * 2007-10-08 2012-01-31 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
RU2013106514A (ru) 2007-10-12 2015-03-10 Такеда Фармасьютикалз Норт Америка, Инк. Способы лечения нарушений желудочно-кишечного тракта независимо от потребления пищи
WO2009074997A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Lee Pharma Ltd. A novel process for the preparation of crystalline magnesium salt of (s)-omeprazole di hydrate
WO2009099933A2 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of esomeprazole magnesium and hydrates thereof
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
EP2143722A1 (en) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
EP2147918A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
EP2344139A1 (en) 2008-09-09 2011-07-20 AstraZeneca AB Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CN101391993B (zh) * 2008-10-28 2012-07-04 安徽美诺华药物化学有限公司 通过与(s)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
US20100267959A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
US20130030186A1 (en) * 2009-06-02 2013-01-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for preparing sulphoxide compounds
MX2011013467A (es) 2009-06-25 2012-02-13 Astrazeneca Ab Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine).
MX2012000057A (es) * 2009-06-25 2012-06-01 Pozen Inc Metodo para tratar a un paciente con necesidad de terapia de aspirina.
WO2011012957A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
US8748619B2 (en) 2009-11-12 2014-06-10 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
CN102884178B (zh) 2009-12-08 2014-12-03 科德克希思公司 拉唑化合物的合成
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
FR2959509B1 (fr) 2010-05-03 2012-07-13 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole
CN102241668B (zh) * 2010-05-11 2015-11-25 中国科学院成都有机化学有限公司 S-奥美拉唑盐
EP2649187B1 (en) 2010-12-08 2017-11-22 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
CN102757421A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 江苏正大天晴药业股份有限公司 埃索美拉唑的纯化方法
CN102911158B (zh) * 2011-07-31 2015-07-22 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
CN102936238B (zh) * 2011-11-25 2015-02-18 成都自豪药业有限公司 S-奥美拉唑镁盐的晶型及其制备方法
WO2013088272A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition comprising esomeprazole magnesium dihydrate
US9539214B2 (en) 2011-12-28 2017-01-10 Pozen Inc. Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN102584792B (zh) * 2012-01-06 2014-06-11 南京优科生物医药研究有限公司 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
CN102993184A (zh) * 2013-01-08 2013-03-27 湖南方盛制药股份有限公司 一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法
CN104250243B (zh) * 2013-06-27 2016-12-28 四川国为制药有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物a晶型的制备方法
CN103570686B (zh) * 2013-10-14 2015-04-01 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑钠的合成及精制工艺
CN104725357A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 苏州联友制药技术有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物晶型b的制备方法
FR3018812A1 (fr) 2014-03-21 2015-09-25 Minakem Nouvelle phase intermediaire de la forme a du sel de magnesium dihydrate d'un enantiomere de l'omeprazole
CN104447699A (zh) * 2014-12-10 2015-03-25 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN105111188B (zh) * 2015-08-19 2018-01-19 扬子江药业集团有限公司 一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106397402B (zh) * 2016-08-30 2019-05-03 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种埃索美拉唑镁晶型化合物及其制备方法
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
EP3842575A4 (en) * 2018-08-21 2022-06-01 Towa Pharmaceutical Co., Ltd. SPECIFIC SHAPED CRYSTAL OF A COMPOUND AND METHOD OF PRODUCTION THEREOF
MX2021001905A (es) 2018-08-23 2021-04-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Preparacion farmaceutica que tiene excelentes propiedades de disolucion, que contiene esomeprazol y bicarbonato de sodio.
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994027988A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Astra Aktiebolag Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-ih-benzimidazole compounds
WO1996001623A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag Multiple unit tableted dosage form i

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5360582A (en) 1991-07-15 1994-11-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Nonlinear optical materials containing polar disulfone-functionalized molecules
US5877192A (en) 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
FR2719045B1 (fr) * 1994-04-20 1996-05-31 Rhone Poulenc Chimie Procédé de préparation d'acide L-aspartique à partir d'aspartate d'ammonium.
FR2722191B1 (fr) * 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
PT792879E (pt) * 1994-11-14 2001-08-30 Daiichi Seiyaku Co Processo para a preparacao de dicloridrato-3,5-hidrato do 3-¬2-¬4-(3-cloro-2-metilfenil)-1-piperazinil|-etil|-5,6-dimetoxi-1-(4-imidazolilmetil)-1h-indazol
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CN1042423C (zh) 1995-05-25 1999-03-10 常州市第四制药厂 奥美拉唑盐水合物及其制备方法
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
US6747155B2 (en) * 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994027988A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Astra Aktiebolag Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-ih-benzimidazole compounds
WO1996001623A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag Multiple unit tableted dosage form i

Also Published As

Publication number Publication date
HRP980263A2 (en) 1999-02-28
CY2012029I1 (el) 2015-08-05
HK1051681A1 (en) 2003-08-15
IS5272A (is) 1999-11-25
PT984957E (pt) 2003-07-31
RS50005B (sr) 2008-09-29
EP1273581B1 (en) 2005-03-23
TNSN98074A1 (fr) 2005-03-15
AR059589A2 (es) 2008-04-16
IS8368A (is) 2006-03-22
US20110130570A1 (en) 2011-06-02
EE03875B1 (et) 2002-10-15
DK0984957T3 (da) 2003-06-30
KR20050042827A (ko) 2005-05-10
RS20070459A (en) 2008-06-05
DE122012000017I1 (de) 2012-08-16
TR199902934T2 (xx) 2000-04-21
DZ2495A1 (fr) 2003-01-25
US20120252847A1 (en) 2012-10-04
BR9809509A (pt) 2000-06-20
DE69814069T2 (de) 2004-04-01
EE9900550A (et) 2000-06-15
ID29306A (id) 2001-08-16
DE69829511T2 (de) 2006-02-16
UA60334C2 (uk) 2003-10-15
EP1273581A1 (en) 2003-01-08
DK1273581T3 (da) 2005-06-06
NO317518B1 (no) 2004-11-08
KR20010013126A (ko) 2001-02-26
DE69829511D1 (de) 2005-04-28
KR100540720B1 (ko) 2006-01-12
ME00198B (me) 2011-02-10
NO995852D0 (no) 1999-11-29
MY127793A (en) 2006-12-29
WO1998054171A8 (en) 1999-12-23
NZ500991A (en) 2001-05-25
DE69814069D1 (de) 2003-06-05
ZA984179B (en) 1998-11-30
EP0984957B1 (en) 2003-05-02
WO1998054171A1 (en) 1998-12-03
HU0001849D0 (cs) 2002-05-29
US8076361B2 (en) 2011-12-13
NO995852L (no) 2000-01-31
ATE239011T1 (de) 2003-05-15
CA2290963A1 (en) 1998-12-03
US6369085B1 (en) 2002-04-09
ATE291574T1 (de) 2005-04-15
SK162599A3 (en) 2000-06-12
SE9702065L (sv) 1998-12-01
IS2774B (is) 2012-03-15
JP4002303B2 (ja) 2007-10-31
ES2195345T3 (es) 2003-12-01
PT1273581E (pt) 2005-06-30
US6677455B2 (en) 2004-01-13
SA05260296B1 (ar) 2008-04-16
SI1273581T1 (cs) 2005-08-31
SK285137B6 (sk) 2006-07-07
YU60999A (sh) 2002-03-18
CA2290963C (en) 2006-03-28
JP2007161734A (ja) 2007-06-28
HUP0001849A3 (en) 2003-02-28
MY120745A (en) 2005-11-30
SK284837B6 (sk) 2005-12-01
PL193546B1 (pl) 2007-02-28
HK1025962A1 (en) 2000-12-01
US7745466B2 (en) 2010-06-29
ES2236407T3 (es) 2005-07-16
DE69814069T3 (de) 2014-03-27
KR100527804B1 (ko) 2005-11-15
CA2521391C (en) 2009-09-29
US7411070B2 (en) 2008-08-12
CY2012029I2 (el) 2015-08-05
AR012717A1 (es) 2000-11-08
SE9702065D0 (sv) 1997-05-30
US20050075369A1 (en) 2005-04-07
HUP0001849A2 (hu) 2002-05-29
EP0984957B3 (en) 2013-09-18
US20020198239A1 (en) 2002-12-26
TW538040B (en) 2003-06-21
EG24291A (en) 2009-01-08
JP2002501529A (ja) 2002-01-15
SI0984957T1 (en) 2003-10-31
LU92017I2 (fr) 2012-08-06
PL337180A1 (en) 2000-08-14
CN1161351C (zh) 2004-08-11
US8466175B2 (en) 2013-06-18
SE510650C2 (sv) 1999-06-14
NO2011010I1 (no) 2011-06-20
LU91871I2 (fr) 2011-11-21
CA2521391A1 (en) 1998-12-03
CN1258295A (zh) 2000-06-28
MA26500A1 (fr) 2004-12-20
ES2195345T7 (es) 2014-01-15
RU2184115C2 (ru) 2002-06-27
RS50067B (sr) 2009-01-22
MEP18008A (en) 2010-10-10
IS2142B (is) 2006-09-15
SA98190280B1 (ar) 2006-07-04
US20080255363A1 (en) 2008-10-16
MEP24908A (en) 2010-10-10
IL132947A0 (en) 2001-03-19
NO2012011I1 (no) 2012-06-18
AU722839B2 (en) 2000-08-10
EP0984957A1 (en) 2000-03-15
AU7793598A (en) 1998-12-30
HU225987B1 (en) 2008-02-28
HRP980263B1 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100540720B1 (ko) 신규형의 ｓ-오메프라졸
US6747155B2 (en) Process
CZ296154B6 (cs) Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
HK1051681B (en) New process for the preparation of the trihydrate of the magnesium salt of s-omeprazole
MXPA99010945A (en) Novel form of s
HK1025962B (en) Novel form of s-omeprazole
ME00197B (me) Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazola

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20180525