RS50067B - Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s- omeprazola - Google Patents

Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s- omeprazola

Info

Publication number
RS50067B
RS50067B RSP-2007/0459A RSP20070459A RS50067B RS 50067 B RS50067 B RS 50067B RS P20070459 A RSP20070459 A RS P20070459A RS 50067 B RS50067 B RS 50067B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
omeprazole
salt
magnesium
methoxy
potassium
Prior art date
Application number
RSP-2007/0459A
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Mattson
Hanna Cotton
Anders Kronstrom
Eva Moller
Original Assignee
Astra Zeneca Ab.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50067(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Zeneca Ab., filed Critical Astra Zeneca Ab.,
Publication of RS20070459A publication Critical patent/RS20070459A/sr
Publication of RS50067B publication Critical patent/RS50067B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Abstract

Postupak za dobijanje magnezijumove soli S-omeprazol trihidrata, koji obuhvata sledeće stupnjeve: a) mešanje kalijumove soli S-omerazola sa organskim rastvaračem; b) pretvaranje kalijumove soli S-omeprazola u odgovarajuću magnezijumovu so S-omeprazola tretiranjem pomenute kalijumove soli sa izvorom magnezijuma; c) taloženje magnezijumove soli S-omeprazola dodavanjem ne-rastvarača; d) izolovanje dobijene soli magnezijum S-omeprazola; e) tretiranje dobijene magnezijumove soli S-omeprazola sa vodom; i f) izolovanje i sušenje tako dobijene magnezijumove soli S-omeprazol trihidrata. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak dobijanja novog oblika (-)-enantiomera 5-metoksi-2-[[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazola, tj. S-omeprazola. Detaljnije, odnosi se na novi postupak dobijanja novog oblika trihidrata soli magnezijum-S-omeprazola i takođe se odnosi na nove intermedijere koji se koriste u postupku i njihovom dobijanju.
U EP 5129 opisani su jedinjenje 5-metoksi-2-[[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, koje ima generičko ime omeprazol i njegova terapeutski prihvatljiva so. Specifične alkalne soli omeprazola su opisane u EP 124 495. Omeprazol je inhibitor protonske pumpe, tj. efikasan inhibitor lučenja želudačne kiseline, pa je koristan kao agens protiv čira na želudcu. U najopštijem smislu, omeprazol se može koristiti za prevenciju i lečenje oboljenja povezanih sa želudačnom kiselinom kod sisara, a naročito kod čoveka.
Omeprazol je sulfoksid i hiralno jedinjenje, a pri tome atom sumpora je sterogeni centar. Prema tome, omeprazol je racemska smeša njegova dva pojedinačna enantiomera,R-i S-enantiomera omeprazola, koji će se ovde zvati R-omeprazol i S-omeprazol. Apsolutne konfiguracije enantiomera omeprazola su određene rentgenskim proučavanjem N-alkilovanog derivata (+)-enantiomera kada nije u obliku soli. Nađeno je da ovaj (+)-enantiomer kada nije u obliku soli i (-)-enantiomer kada nije u obliku soli, imaju R- i S-konfiguraciju, respektivno, a nađeno je da (+)-enantiomer magnezijumove soli i (-)-enantiomer magnezijumove soli, imajuR-i S-konfiguraciju, respektivno. Uslovi za merenje optičke rotacije svakog od ovih enantiomera, opisani su u WO 94/27988. Izvesne soli pojedinih enantiomera omeprazola i njihovo dobijanje, opisani su u WO 94/27988. Ova jedinjenja imaju poboljšana farmakokinetička i metabolička svojstva koja daju poboljšani terapeutski profil, kao što je niži stepen interindividualnih varijacija.
WO 96/02535 opisuje postupak dobijanja pojedinih enantiomera omeprazola i njegovih soli, a WO 96/01623 opisuje podesne oblike doziranja u obliku tableta za, na primer, magnezijumove soliR-i S-omeprazola.
Slika 1 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu trihidrata soli magnezijum-S-omeprazola dobijene prema ovom pronalasku.
Slika 2 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu soli kalijum-S-omeprazola dobijene i korišćene u ovom pronalasku (videti primere 2 i 3).
Slika 3 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu dihidrata soli magnezijum-S-omeprazola dobijene i korišćene u ovom pronalasku (videti primer 5).
Slika 4 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu dihidrata soli magnezijum-S-omeprazola koji je polimorf dihidrata prikazanog na Slici 3 (videti primer 6). Ovaj dihidrat soli magnezijum-S-omeprazola je dobijen i može se koristiti u dobijanju tihidrata soli magnezijum-S-omeprazola prema ovom pronalasku.
Slika 5 pokazuje rentgenski difraktogram na prahu soli magnezijum-S-omeprazola dobijen u skladu sa Primerom A u WO 96/01623.
Nađeno je da se so magnezijum-S-omeprazola javlja u nizu strukturno različitih oblika. Još jedan predmet sadašnjeg pronalaska je da se dobije suštinski čista so magnezijum-S-omeprazola trihidrata, takođe definisanog kao trihidrat magnezijumove soli S-omeprazola, na koje će se u nastavku pozivati kao na jedinjenje prema pronalasku. Ovaj trihidrat soli magnezijum-S-omeprazola se može dobiti kao dobro definisano jedinjenje. Ovaj pronalazak takođe daje postupak dobijanja i postupak razlikovanja soli magnezijum-S-omeprazola trihidrata od drugih oblika soli magnezijum-S-omeprazola.
Određenije, sadašnji pronalazak obezbezuje postupke za dobijanje trihidrata soli magnezijum-S-omeprazola, koji se sastoje od
Oksidovanja 5-metoksi-2-[[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazola sa oksidujućim sredstvom i hiralnim titanijumskim kompleksom, opciono u prisustvu baze. Oksidacija je izvodi u organskom rastvaraču, na primer toluenu ili dihlorometanu.
Sirovi proizvod se konvertuje u odgovarajuću kalijumovu so tretmanom sa izvorom kalijuma, kao što je kalijum-hidroksid u metanolu ili kalijum-metilat u metanolu, nakon čega sledi izolovanje nastale soli.
Nastala so kalijum-S-omeprazola se zatim konvertuje u odgovarajuću so magnezijuma, tretiranjem sa izvorom magenzijuma, kao što je magnezijum-sulfat, u nižem alkoholu, kao što je metanol. Opciono, rastvor se filtrira, a taloženje inicira dodavanjem ne-rastvarača, kao što je aceton. Proizvod se filtrira, pa se opciono ispere vodom i dalje odvoji od vodene suspenzije, na primer ceđenjem ili centrifugiranjem i zatim se osuši do konstantne mase. Alternativno, kalijumova so se može tretirati sa izvorom magnezijuma, kao što je magnezijum-sulfat u vodi, a za izolovanje soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata može se koristiti i bilo koja druga konvencionala tehnika transformacije kalijumove soli u odgovarajuću magnezijumovu so, koja je unutar obima ovog pronalaska.
Jedinjenje prema pronalasku je korisno jer je stabilnije nego odgovarajuće magnezijumove soli jedinjenja u stanju tehnike i prema tome lakše za rukovanje i čuvanje. Jedinjenje prema pronalasku je takođe lakše da se karakteriše jer postoji u dobro definisanom stanju. Dodatno, jedinjenje prema pronalasku je lakše sintetizovati na reproduktibilni način i prema tome lakše se sa njim rukuje u toku potpune proizvodnje.
Trihidrat magnezijumove soli S-omeprazola dobijen prema prikazanom pronalasku je suštinski bez magnezijumove soli R-omeprazola. Trihidrat magnezijumove soli S-omeprazola dobijene prema sadašnjem pronalasku je takođe suštinski bez drugih oblika magnezijumove soli S-omeprazola, kao što su odgovarajuća jedinjenja magnezijumove soli opisana u stanju tehnike i dihidrati korišćeni u dobijanju jedinjenja trihidrata prema prikazanom pronalasku.
Jedinjenje prema pronalasku je karakterisano položajima i intenzitetima glavnih signala na difraktogramu rentgenskih zraka na prahu, ali takođe može biti karakterisano konvencionalnom FT-IR spektroskopijom. Ove karakteristike ne pokazuju bilo koji drugi oblik magnezijumovih soli S-omeprazola i prema tome, trihidrat magnezijumove soli S-omeprazola je lako razlikovati od bilo kog drugog kristalnog oblika soli magnezijuma S-omeprazola opisanog u stanju tehnike. Jedinjenje prema pronalasku je karakterisano time što je izrazito kristalno, tj. ima višu kristalnost nego bilo koji drugi oblik magnezijumove soli S-omeprazola opisan u stanju tehnike. U okviru izraza 'bilo koji drugi oblik' misli se na njegove anhidride, hidrate, solvate i polimorfne ili amorfne oblike opisane u stanju tehnike. Primeri bilo kog drugog oblika magnezijumove soli S-omeprazola uključuju, ali bez ograničenja njegove anhidrate, monohidrate, dihidrate, seskvihidrate, trihidrate, alkoholate, kao što su metanolati i etanolati i njihovi polimofni ili amorfni oblici.
Jedinjenje prema pronalasku takođe može biti karakterisano njegovom jediničnom ćelijom.<;>
Dalji aspekt prikazanog pronalaska, videti primere 2 i 3, je dobijanje pogodnog intermedijera korišćenog u dobijanju jedinjenja prema pronalasku, kao i postupka njegovog dobijanja. Ustanovljeno je da je kalijumova so S-omeprazola pogodan intermedijer, videti primere 1, 4, 5 i 7, za dobijanje jedinjenja prema pronalasku tj. trihidrata magnezijumove soli S-omeprazola. Kalijumova so S-omeprazola takođe može biti korišćena kao aktivna komponenta farmaceutske formulacije koja se koristi u lečenju gastrointestinalnih bolesti.
Jedinjenje ovog pronalaska, tj. so magnezijum-S-omperazol trihidrat, dobijeno u skladu sa sadašnjim pronalaskom, može se analizirati XRPD tehnikom, koja je dobro pozata.
Količina vode u soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata se određuje termogravimetrijskom analizom, tehnikom koja je dobro poznata.
Jedinjenje prema ovom pronalasku je efikasan inhbitor lučenja želudačne kiseline, a i korisno je kao sredstvo protiv čira. U širem smislu, može se koristiti za prevenciju i lečenje stanja povezanih sa želudačnom kiselnom kod sisara, a naročito čoveka, kao što su na pr. refluksni ezofagitis, gastritis, duodenitis, čir na želudcu i čir na dvanaestopalačnom crevu. Dalje, može se koristiti za lečenje drugih gastrointestinalnih poremećaja, gde je poželjan efekat inhibicije želudačne kiseline, na pr. kod pacijenta pod NSAID terapijom, kod pacijenata sa dispepsijom koja nije uzrokovana čirom na želudcu, kod pacijenata sa simptomatičnim oboljenjem gastro-ezofagusnog refluksa i kod pacijenata sa gastrinomom. Jedinjenje prema ovom pronalasku se može takođe koristiti kod pacijenata u situacijama intenzivne nege, kod pacijenata sa akutnim krvarenjem u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, pre i posle operacije, da bi se sprečila aspiracija želudačne kiseline i kod sprečavanja i lečenja stresno dobijenog čira. Dalje jedinjenje ovog pronalaska se može koristiti za lečenje psorijaze, kao i za lečenjeHe//co6acfer-ijskihinfekcija i bolesti povezanih sa njima. Jedinjenje ovog pronalaska se može takođe koristiti za lečenje zapaljenskih stanja kod sisara, uključujući čoveka.
Svaki podesan put ordiniranja se može koristiti da bi pacijent dobio efektivnu dozu soli magnezijum S-omeprazol trihidrata u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, mogu se koristiti oralne ili parenteralne formulacije i slične. Dozni oblici su kapsule, tablete, disperzije, suspenzije i slične.
Obezbeđena je i farmaceutska kompozicija koja sadrži so magnezijum-S-omeprazol trihidrat prema ovom pronalasku kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili dodatkom i opciono drugim terapeutskim sastojcima. Kompozicije koji sadrže i druge terapeutske sastojke su naročito interesantne pri lečenjuHe//'co6acfer-ijskihinfekcija. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje i upotrebu soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata iz ovog pronalaska u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa želudačnom kiselinom i postupak lečenja stanja povezanih sa želudačnom kiselinom, postupak koji podrazumeva ordiniranje subjektu koji pati od pomenutog stanja terapeutski efikasne količine magnezijum-S-omeprazol trihidrata u skladu sa ovim pronalaskom.
Kompozicije prema pronalasku uključuju kompozicije pogodne za oralno ili paranteralno ordiniranje. Najpoželjniji način davanja je oralni put. Kompozicije mogu biti konvencionalno predstavljene u jediničnom doznom obliku, a dobijene bilo kojim postupkom poznatim u oblasti farmacije.
Prilikom primene pronalaska, najpodesniji način davanja kao i iznos terapeutske doze soli magnezijum-S-omeprazol trihidrata u skladu sa ovim pronalaskom u svakom pojedinačnom slučaju će zavisiti od prirode i ozbiljnosti bolesti koja treba da se leči. Doza i frekvenca doze takođe mogu da variraju u skladu sa starošću, telesnom težinom i reagovanjem svakog pojedinog pacijenta. Za pacijente koji imaju Zollonger-EIlison-ov sindrom mogu biti potrebni posebni zahtevi, kao što je potreba za većim dozama, nego za obične pacijente. Deca i pacijenti sa oboljenjima jetre, obično bolje prolaze sa dozama koje su nešto niže od prosečnih. Tako, kod nekih stanja može da bude neophodno, da se koriste doze izvan opsega koji će se navesti u nastavku, na primer, dugotrajna lečenja mogu zahtevati niže doze. Ove više i niže doze su u okviru obima sadašnjem pronalaska. Dnevne doze mogu varirati između 5 mg i 300 mg.
Obično podesan oblik oralne doze jedinjenja ovog pronalaska pada u opseg od 5 mg do 300 mg ukupne dnevne doze, ordinirane jedanput u jedinstvenoj dozi ili u jednako podeljenim dozama. Poželjan opseg doziranja je od 10 do 80 mg.
Jedinjenje ovog pronalaska se može kombinovati kao aktivna komponenta u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim tehnikama, kao što je oralna formulacija opisana u WO 96/01623 i EP 247 983, čiji su opisi ovde uključeni u celini krbz ovaj citat.
Mogu se takođe koristiti kombinovani preparati koji sadrže so magnezijum-S-omeprazol trihidrata i druge aktivne sastojke. Primeri takvih aktivnih sastojaka su, ali nisu njima ograničeni, anti-bakterijska jedinjenja, ne-stereoidni anti-inflamatorni agensi, antacidni agensi, alginati i prokinetički agensi.
Primeri koji slede će dalje ilustrovati dobijanje jedinjenja ovog pronalaska, u skladu sa različtitim putevima dobijanja, uključujući i nove intermedijere. Ovi primeri nemaju nameru da ograniče obim ovog pronalaska, koji je ranije definisan, ili kao što će biti iskazan kroz patentne zahteve koji slede.
Primeri
Primer 1
Trihidrat magnezijumove soli S- 5- metoksi- 2-[[( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2- piridinil)-metil] sulfinil]- 1H- benzimidazola(dobijen korišćenjem jedinjenja pripremljenog u Primeru 4, dole)
Vlažnim kristalima soli magnezijum-S-omeprazola, dobijenih prema Primeru 4 niže, doda se voda (157 kg). Smeša se zagreva do 38°C uz mešanje i ostavi 3 sata. Kristali se profiltriraju i osuše pod vakumom. Prinos 31,6 kg.
Rentgenska difrakciona analiza je obavljena na uzorku gore dobijenih kristala po standardnim postupcima koji se mogu naći u na primer Kitaigorodskv, A.I. (1973), Molecular Crvstals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; ili Klug, H.P. i Alexander LE.
(1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Analiza je dala difraktogram prikazan na Slici 1. Glavni signali, sa položajima i relativnim intenzitetima su izvučeni sa difraktograma na Slici 1 i dati u Tabeli 1 u nastavku. Relativni intenziteti su manje pouzdani, pa su umesto brojnih vrednosti korišćene sledeće definicije:
Neki vrlo slabi signali, koji su nađeni na difraktogramu su izostavljeni iz Tabele 1.
Primer 2
Kalijumova so S- 5- metoksi- 2-[[( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2- piirdinil)- metil] sulfinil]- 1H-benzimidazola
Rastvor 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazola (15,4 g, 46,8 mmol) u toluenu (70 ml) zagreje se do 50°C, pa se dodaju voda (0.05 ml, 2.8 mmol) i D-(-)-dietiltartarat (2.02 g, 9.82 mmol). Reakciona smeša se 20 min. meša. Doda se titanijum(IV)izopropoksid (1,34 g, 4,68 mmol), pa se reakciona smeša 45 min. meša. Smeša se ohladi na 30°C, pa se doda diizopropiletilamin (0,91 g, 7,01 mmol), a zatim kumenhidroperoksid (9,52 g, 51,89 mmol). Nastala smeša se 3 sata meša na 30°C. Doda se metanol (40 ml), a zatim kalijum-hidroksid (3,05 g, 46,8 mmol) u metanolu (30 ml). Dodaju se kristali za zasejavanje i reakciona smeša se meša na 35°C u toku noći. Staloženi proizvod se filtrira, opere metanolom i toluenom i osuši pod vakumom. Prinos 9,74 g (54%).
Primer 3
Kalijumova so S" 5' metoksi- 2-[[( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2- piridm' il)- me
benzimidazola
Rastvoru 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazola u toluenu (370 ml, 211,5 g/l) doda se voda (157,6 ul), tako da je sadržaj vode 0,031 mas%, a zatim doda D-(-)-dietiltartarata (8,55 ml). Rastvor se zagreje na 50°C, pa se 20 min. meša na ovoj temperaturi. Doda se titanijum(IV)izopropoksid (7,15 ml), pa se reakcija ostavi 45 min. na 50°C. Temperatura se snizi na 30°C, pa se doda diizopropiletilamin (6,2 ml). Dodaje se kumenhidroperoksid odgovarajućom brzinom, tako da se temperatura održava između 28 i 34°C. Posle 2 sata temperatura se podigne na 35°C, pa se doda kalijum-metoksid (24,55 g) u metanolu (222 ml). Posle 14 sati smeša se filtrira, a kristali operu metanol:toluenom (240 ml, 1:1), pa metanolom (120 ml) i osuše. Prinos 79 g (74%), ee >99,9%.
[a]D2<0>=+28,7° (c=1%, voda); Sadržaj 89% je kalijumova so S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola (11 % je metanol).
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 5, ppm): 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Proizvodi Primera 2 i 3 su analizirani koristeći rentgensku difrakciju praha, kao što je opisano u Primeru 1, i dali su difraktogram pokazan na slici 2 i dat niže u Tabeli 2. Neki dodatni signali niskog intenziteta, koji su nađeni na difraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 2.
Primer 4
Magnezijumova so S- 5- metoksi- 2-[[( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2' piridinil)' metilJsulfinil]-1 H- benzimidazola(pripremljena iz odgovarajuće kalijumove soli)
Metanol (148 kg) se doda u S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridnil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, kalijumovu so (71 kg, sadržaj metanola 13%). Uz mešanje ovoj smeši se doda MgS04x 7H20 (40 kg). Posle 70 min. smeša se filtrira, a filtrat opere metanolom (46 kg). Rastvor se koncentruje do zapremine od 100 litara, pa se doda aceton (253 kg), a nastala smeša se ostavi da stoji 4 sata. Staloženi proizvod se filtrira, pa opere acetonom i vodom. Vlažni kristali se koriste neposredno, kao što je opisano u Primeru 1.
Primer 5
Dihidrat magnezijumove soli S- S- metoksi- l- ffi^ metoksi- S. S- dimetiM- piridinil)-metil] sulfinil]- 1 H- benzimidazola
Uzme se 5,0 g vlažnog proizvoda iz Primera 4, u kome je sadržaj suve supstance približno 74%, pa preko noći suši pod vakumom na 35°C, dajući 3,58 g (2,68 mmol) dihidrata magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola, nazvanog oblik B.
Proizvod je analiziran rentgenskom difrakcijom praha, kao što je opisano u Primeru 1, a analiza je dala difraktogram koji je prikazan na Slici 3 i dat u Tabeli 3, u nastavku. Neki dodatni signali niskog intenziteta, koji su nađeni na difraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 3.
Konverzija soli magnezijum- S- omeprazol dihidrata u trihidrat
Ovaj materijal se zatim transformiše u trihidrat soli magnezijum-S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bezimidazola, koristeći postupak opisan za vlažnu supstancu u Primeru 1.
Primer 6
Dihidrat magnezijumove soli S- 5- metoksi- 2-[[( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2- piridinil)-metil] sulfinil]- 1H- benzimidazola(pripremljen korišćenjem jedinjenja iz Primera 4)
Metanolni rastvor magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola je dobijen kao što je opisano u Primeru 4. Ovaj rastvor magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola (1,86 g) u 5 ml metanola se koncentriše uparavanjem dok ne preostane 1,58 ml metanola. Zatim se doda smeša od 1,6 ml vode i 6,32 ml acetona. Rastvor se ostavi da kristališe tokom 26 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni kristali se filtriraju i osuše na 40°C pod sniženim pritiskom, dajući 1,17 g dihidrata magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola, nazvanog Oblik A.
Ovaj proizvod je analiziran rentgenskom difrakcijom praha, kao što je opisano u Primeru 1, dajući difraktogram koji je prikazan na Slici 4 i dat u tabeli 4, u nastavku. Neki dodatni signali niskog intenziteta, koji su nađeni na difraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 4.
Primer 7
Trihidrat magnezijumove soli S- 5- metoksi- 2-[[( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2- piridinil)-metil] sulfinil]- 1 H- benzimidazola(pripremljen iz odgovarajuće kalijumove soli)
Rastvori se 22,0 g (29,1 mmol) kalijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola u 40 ml vode. Rastvor se zaseje sa 0,11 g (0,1 mmol) trihidrata magnezijumove soli S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola: Tokom perioda od 3 sata doda se 22 ml (69,6 mmol) MgS04(aq). Suspenzija se filtrira, a talog mućka u vodi približno 30 min, pa se kristali filtriraju i osuše (35°C, vakum). Prinos 9,15 g (11,6 mmol; 80%). Supstanca ima čistoću (HPLC): 99,8 površinskih %, sadržaj Mg: 3,40 mas% i ee.:99.8%.
Proizvod je analiziran koristeći rentgensku difrakciju praha, a rezultati su saglasni sa Slikom 1 i Tabelom 1.
Referentni primer A
Magnezijumova so S- 5- metoksi- 2-[[( 4- metoksi- 3, 5- dimetil- 2- piridinil)- metil] sulfinil]-1 H- benzimidazola
(Ovaj postupak je u saglasnosti sa postupkom koji je opisan u primeru A u VVO 96/01623).
Rastvori se magnezijum (0,11 g, 4,5 mmol) i reaguje sa metanolom (50 ml) na 40°C uz katalitičku količinu metilenhlorida. Reakcija se vodi pod azotom i završi se posle pet sati. Na sobnoj temperaturi, rastvoru magnezijum-metoksida doda se smeša dva enantiomera [90%(-)izomera i 10%(+)-izomera] S-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola (2,84 g, 8,2 mmol). Smeša se 12 sati meša, a nakon toga se doda mala količina vode (0,1 ml) da bi se istaložile neorganske magnezijumove soli. Posle 30 min, mešanja, ove neorganske soli se filtriraju, a rastvor koncentriše na rotacionom uparivaču. Ostatak je sada koncentrovani metanolski rastvor smeše enantiomera (tj. naslovnog jedinjenja kontaminiranog sa (+)-izomerom), optičke čistoće (ili enantiomernog viška, (enantimeric execess, e. e.)) od 80%. Ova smeša se razblaži sa acetonom (100 ml), pa posle 15 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dobije se beli talog. Dodatnih 15 min. mešanja i zatim filtriranje daje 1,3 g (50%) naslovljenog jedinjenja u obliku belih kristala. Izvršena je hiralna analiza kristala i matičnog luga hromatografijom na analitičkoj hiralnoj koloni. Nađena je optička čistoća kristala 98,4 e^e., a matičnog luga 64,4% e.e. prema tome, optička čistoća (e^e.) je porasla sa 80% na 98.4% jednostavno kristalizacijom magnezijumove soli iz smeše acetona i metanola. Proizvod je bio kristalan, što je pokazala rentgenska difrakcija praha, a sadržaj magnezijuma je bio 3,44%, što je pokazala atomska absorpciona spektroskopija. [a]D<20>=-131,5° (c=0,5%, metanol).
Proizvod je analiziran rentgenskom difrakcijom praha, kao što je opisano u primeru 1 i dobijen je difraktogram koji je pokazan na Slici 5 i dat u Tabeli 5 u nastavku. Neki dodatni vrlo slabi signali koji su nađeni u difraktogramu, izostavljeni su iz Tabele 5.

Claims (9)

1. Postupak za dobijanje magnezijumove soli S-omeprazol trihidrata, koji obuhvata sledeće stupnjeve: a) mešanje kalijumove soli S-omerazola sa organskim rastvaračem; b) pretvaranje kalijumove soli S-omeprazola u odgovarajuću magnezijumovu so S-omeprazola tretiranjem pomenute kalijumove soli sa izvorom magnezijuma; c) taloženje magnezijumove soli S-omeprazola dodavanjem ne-rastvarača; d) izolovanje dobijene soli magnezijum S-omeprazola; e) tretiranje dobijene magnezijumove soli S-omeprazola sa vodom; i f) izolovanje i sušenje tako dobijene magnezijumove soli S-omeprazol trihidrata.
2. Postupak prema zahtevu 1, što je pomenuti organski rastvarao korišćen u stupnju a) metanol.
3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-2, što je pomenuti ne-rastvarač korišćen u stupnju c) aceton.
4. Postupak prema zahtevu 1, što su stupnjevi a) do e) zamenjeni jednim stupnjem: i) pretvaranja kalijumove soli S-omeprazola u odgovarajuću magnezijumovu so S-omeprazola tretiranjem pomenute kalijumove soli sa izvorom magnezijuma u vodi.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, što je pomenuti izvor magnezijuma korišćen u stupnju b) zahteva 1-3 ili u stupnju i) zahteva 4 magnezijum sulfat.
6. Postupak dobijanja kalijumove soli S-omeprazola koja se koristi u stupnju a) u bilo kom od zahteva 1-5, koji se sastoji iz sledećih stupnjeva: a) oksidovanja 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-rnetil]tio]-1 H-benzimidazola u S-omeprazol u organskom rastvaraču; b) pretvaranja sirovog S-omeprazola dobijenog u stupnju a) u odgovarajuću kalijumovu so S-omeprazola tretiranjem pomenutog S-omeprazola sa izvorom kalijuma; c) izolovanja dobijenje kalijumove soli S-omeprazola.
7. Postupak prema zahtevu 6, što je pomenuti organski rastvarao korišćen u stupnju a) toluen.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 6-7, što je pomenuti izvor kalijuma korišćen u stupnju b) metanolni kalijum metoksid ili metanolni kalijum hidroksid.
9. Kalijumova so S-omeprazola pripremljena prema zahtevu 6, naznačena time, što ima sledeće glavne signale u svom rentgenskom difraktogramu na prahu.
RSP-2007/0459A 1997-05-30 1998-05-25 Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s- omeprazola RS50067B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702065A SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1997-05-30 Ny förening
PCT/SE1998/000974 WO1998054171A1 (en) 1997-05-30 1998-05-25 Novel form of s-omeprazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20070459A RS20070459A (sr) 2008-06-05
RS50067B true RS50067B (sr) 2009-01-22

Family

ID=20407186

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0459A RS50067B (sr) 1997-05-30 1998-05-25 Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s- omeprazola
YUP-609/99A RS50005B (sr) 1997-05-30 1998-05-25 Novi oblik s-omeprazola

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-609/99A RS50005B (sr) 1997-05-30 1998-05-25 Novi oblik s-omeprazola

Country Status (43)

Country Link
US (6) US6369085B1 (sr)
EP (2) EP1273581B1 (sr)
JP (2) JP4002303B2 (sr)
KR (2) KR100527804B1 (sr)
CN (1) CN1161351C (sr)
AR (2) AR012717A1 (sr)
AT (2) ATE291574T1 (sr)
AU (1) AU722839B2 (sr)
BR (1) BR9809509A (sr)
CA (2) CA2521391C (sr)
CY (1) CY2012029I2 (sr)
CZ (1) CZ297585B6 (sr)
DE (3) DE69829511T2 (sr)
DK (2) DK0984957T3 (sr)
DZ (1) DZ2495A1 (sr)
EE (1) EE03875B1 (sr)
EG (1) EG24291A (sr)
ES (2) ES2195345T7 (sr)
HR (1) HRP980263B1 (sr)
HU (1) HU225987B1 (sr)
ID (1) ID29306A (sr)
IL (1) IL132947A0 (sr)
IS (2) IS2142B (sr)
LU (2) LU91871I2 (sr)
MA (1) MA26500A1 (sr)
ME (3) MEP18008A (sr)
MY (2) MY127793A (sr)
NO (3) NO317518B1 (sr)
NZ (1) NZ500991A (sr)
PL (1) PL193546B1 (sr)
PT (2) PT1273581E (sr)
RS (2) RS50067B (sr)
RU (1) RU2184115C2 (sr)
SA (2) SA98190280B1 (sr)
SE (1) SE510650C2 (sr)
SI (2) SI1273581T1 (sr)
SK (2) SK285137B6 (sr)
TN (1) TNSN98074A1 (sr)
TR (1) TR199902934T2 (sr)
TW (1) TW538040B (sr)
UA (1) UA60334C2 (sr)
WO (1) WO1998054171A1 (sr)
ZA (1) ZA984179B (sr)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
DK0909323T3 (da) 1996-01-04 2007-05-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Helicobacter pylori-bakterioferritin
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
CA2474246C (en) * 2002-03-05 2010-06-29 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
AU2003262375A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
CN100378093C (zh) * 2002-06-27 2008-04-02 雷迪实验室有限公司 一种制备包括无定形艾美拉唑及其盐在内的光学纯或光学浓缩的亚砜化合物的方法
WO2004002982A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
EP1546131A1 (en) * 2002-08-30 2005-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
CA2771725C (en) * 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
EP1556043A1 (en) * 2002-10-22 2005-07-27 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Amorphous form of esomeprazole salts
US20040242642A1 (en) * 2002-11-18 2004-12-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof
US20060094762A1 (en) * 2003-01-07 2006-05-04 Yatendra Kumar Magnesium salt of imidazole derivative
WO2004089935A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
US20070060556A1 (en) 2003-05-05 2007-03-15 Yatendra Kumar Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060189590A1 (en) * 2003-07-23 2006-08-24 Bernhard Kohl Alkaline salts of proton pump inhibitors
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
SE0302382D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005082338A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
AU2005216862A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
AU2005249367A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
KR20130038949A (ko) * 2004-06-24 2013-04-18 아스트라제네카 아베 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정 변형의 제조를 위한 신규한 방법
ES2246149B1 (es) * 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
RU2007145207A (ru) * 2005-05-06 2009-06-20 Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции
EP1891043A1 (en) * 2005-06-15 2008-02-27 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
WO2007008588A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Omeprazole form b
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
KR100641534B1 (ko) 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
CA2626085C (en) * 2005-10-26 2011-12-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. S-omeprazole strontium or hydrate thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
US7576219B2 (en) * 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) * 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
CN100384839C (zh) * 2006-02-17 2008-04-30 中国科学院上海有机化学研究所 [(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物及其对映体的锌盐的制备方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
US8063074B2 (en) 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
EP2040710A2 (en) * 2006-06-21 2009-04-01 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of esomeprazole potassium and process for its preparation
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
EP1947099A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
WO2008092939A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation
JP2010519284A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 シプラ・リミテッド エソメプラゾールマグネシウム二水和物の調製方法
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
EP2000468A1 (en) 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
ATE534643T1 (de) * 2007-06-07 2011-12-15 Aurobindo Pharma Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers
FR2920428B1 (fr) * 2007-08-29 2012-06-15 Univ Rouen Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole
WO2009047775A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
KR20100116165A (ko) 2007-10-12 2010-10-29 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
WO2009074997A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Lee Pharma Ltd. A novel process for the preparation of crystalline magnesium salt of (s)-omeprazole di hydrate
WO2009099933A2 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of esomeprazole magnesium and hydrates thereof
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
EP2143722A1 (en) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
EP2147918A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CN101391993B (zh) * 2008-10-28 2012-07-04 安徽美诺华药物化学有限公司 通过与(s)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
US20100267959A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
EP2438057A4 (en) * 2009-06-02 2013-12-25 Sun Pharmaceutical Ind Ltd PROCESS FOR PREPARING SULFOXIDE COMPOUNDS
CA2764963C (en) 2009-06-25 2016-11-01 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
CN102638978A (zh) * 2009-06-25 2012-08-15 波曾公司 用于治疗需要阿司匹林治疗之患者的方法
WO2011012957A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
EP2499125B1 (en) 2009-11-12 2016-01-27 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
WO2011071982A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Codexis, Inc. Synthesis of prazole compounds
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
FR2959509B1 (fr) 2010-05-03 2012-07-13 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole
CN102241668B (zh) * 2010-05-11 2015-11-25 中国科学院成都有机化学有限公司 S-奥美拉唑盐
US9267159B2 (en) 2010-12-08 2016-02-23 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
CN102757421A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 江苏正大天晴药业股份有限公司 埃索美拉唑的纯化方法
CN104844577A (zh) * 2011-07-31 2015-08-19 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
CN102936238B (zh) * 2011-11-25 2015-02-18 成都自豪药业有限公司 S-奥美拉唑镁盐的晶型及其制备方法
WO2013088272A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition comprising esomeprazole magnesium dihydrate
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
CN102584792B (zh) * 2012-01-06 2014-06-11 南京优科生物医药研究有限公司 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
CN102993184A (zh) * 2013-01-08 2013-03-27 湖南方盛制药股份有限公司 一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法
CN104250243B (zh) * 2013-06-27 2016-12-28 四川国为制药有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物a晶型的制备方法
CN103570686B (zh) * 2013-10-14 2015-04-01 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑钠的合成及精制工艺
CN104725357A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 苏州联友制药技术有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物晶型b的制备方法
FR3018812A1 (fr) 2014-03-21 2015-09-25 Minakem Nouvelle phase intermediaire de la forme a du sel de magnesium dihydrate d'un enantiomere de l'omeprazole
CN104447699A (zh) * 2014-12-10 2015-03-25 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN105111188B (zh) * 2015-08-19 2018-01-19 扬子江药业集团有限公司 一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106397402B (zh) * 2016-08-30 2019-05-03 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种埃索美拉唑镁晶型化合物及其制备方法
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
EP3842575A4 (en) * 2018-08-21 2022-06-01 Towa Pharmaceutical Co., Ltd. SPECIFIC SHAPED CRYSTAL OF A COMPOUND AND METHOD OF PRODUCTION THEREOF
MX2021001905A (es) 2018-08-23 2021-04-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Preparacion farmaceutica que tiene excelentes propiedades de disolucion, que contiene esomeprazol y bicarbonato de sodio.
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제
EP4598528A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Arsenil Zabirnyk Inhibition of aortic valve calcification
CN119320381B (zh) * 2024-10-14 2025-12-12 山东益康药业股份有限公司 奥美拉唑与3,5-二硝基苯甲酸的共晶物及其用途
CN119320380B (zh) * 2024-10-14 2025-11-25 山东益康药业股份有限公司 奥美拉唑与2,6-二羟基苯甲酸的共晶物及其用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5360582A (en) 1991-07-15 1994-11-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Nonlinear optical materials containing polar disulfone-functionalized molecules
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
FR2719045B1 (fr) * 1994-04-20 1996-05-31 Rhone Poulenc Chimie Procédé de préparation d'acide L-aspartique à partir d'aspartate d'ammonium.
PT1078628E (pt) 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
FR2722191B1 (fr) * 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
AU698464B2 (en) * 1994-11-14 1998-10-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrate for drug use
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CN1042423C (zh) 1995-05-25 1999-03-10 常州市第四制药厂 奥美拉唑盐水合物及其制备方法
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
US6747155B2 (en) * 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
US20080255363A1 (en) 2008-10-16
NO2012011I1 (no) 2012-06-18
PL337180A1 (en) 2000-08-14
US6369085B1 (en) 2002-04-09
HRP980263A2 (en) 1999-02-28
ID29306A (id) 2001-08-16
IL132947A0 (en) 2001-03-19
CY2012029I1 (el) 2015-08-05
DZ2495A1 (fr) 2003-01-25
ES2236407T3 (es) 2005-07-16
SA05260296B1 (ar) 2008-04-16
SI0984957T1 (en) 2003-10-31
US8466175B2 (en) 2013-06-18
EE9900550A (et) 2000-06-15
ES2195345T3 (es) 2003-12-01
WO1998054171A8 (en) 1999-12-23
ZA984179B (en) 1998-11-30
HK1051681A1 (en) 2003-08-15
SE510650C2 (sv) 1999-06-14
IS2774B (is) 2012-03-15
RS20070459A (sr) 2008-06-05
MA26500A1 (fr) 2004-12-20
AR059589A2 (es) 2008-04-16
US7411070B2 (en) 2008-08-12
NO995852L (no) 2000-01-31
PL193546B1 (pl) 2007-02-28
EP1273581A1 (en) 2003-01-08
MY127793A (en) 2006-12-29
EG24291A (en) 2009-01-08
HUP0001849A2 (hu) 2002-05-29
IS5272A (is) 1999-11-25
US20020198239A1 (en) 2002-12-26
KR20050042827A (ko) 2005-05-10
DE122012000017I1 (de) 2012-08-16
DE69814069D1 (de) 2003-06-05
DE69829511D1 (de) 2005-04-28
CA2521391A1 (en) 1998-12-03
SE9702065L (sv) 1998-12-01
ES2195345T7 (es) 2014-01-15
ATE239011T1 (de) 2003-05-15
NZ500991A (en) 2001-05-25
NO317518B1 (no) 2004-11-08
LU92017I2 (fr) 2012-08-06
US8076361B2 (en) 2011-12-13
IS8368A (is) 2006-03-22
US20120252847A1 (en) 2012-10-04
SK284837B6 (sk) 2005-12-01
PT984957E (pt) 2003-07-31
US20050075369A1 (en) 2005-04-07
YU60999A (sh) 2002-03-18
MEP24908A (en) 2010-10-10
JP2007161734A (ja) 2007-06-28
EP1273581B1 (en) 2005-03-23
DK0984957T3 (da) 2003-06-30
TW538040B (en) 2003-06-21
KR20010013126A (ko) 2001-02-26
US20110130570A1 (en) 2011-06-02
CA2290963C (en) 2006-03-28
IS2142B (is) 2006-09-15
DK1273581T3 (da) 2005-06-06
CZ297585B6 (cs) 2007-01-10
TR199902934T2 (xx) 2000-04-21
EE03875B1 (et) 2002-10-15
BR9809509A (pt) 2000-06-20
ME00198B (me) 2011-02-10
DE69814069T2 (de) 2004-04-01
RU2184115C2 (ru) 2002-06-27
NO2011010I1 (no) 2011-06-20
DE69829511T2 (de) 2006-02-16
EP0984957B1 (en) 2003-05-02
JP2002501529A (ja) 2002-01-15
SA98190280B1 (ar) 2006-07-04
LU91871I2 (fr) 2011-11-21
EP0984957B3 (en) 2013-09-18
HRP980263B1 (en) 2002-02-28
HU225987B1 (en) 2008-02-28
US6677455B2 (en) 2004-01-13
PT1273581E (pt) 2005-06-30
SI1273581T1 (sr) 2005-08-31
SK285137B6 (sk) 2006-07-07
JP4002303B2 (ja) 2007-10-31
WO1998054171A1 (en) 1998-12-03
KR100527804B1 (ko) 2005-11-15
HU0001849D0 (sr) 2002-05-29
CA2290963A1 (en) 1998-12-03
SE9702065D0 (sv) 1997-05-30
MEP18008A (en) 2010-10-10
AU7793598A (en) 1998-12-30
KR100540720B1 (ko) 2006-01-12
SK162599A3 (en) 2000-06-12
HUP0001849A3 (en) 2003-02-28
US7745466B2 (en) 2010-06-29
AU722839B2 (en) 2000-08-10
HK1025962A1 (en) 2000-12-01
CN1161351C (zh) 2004-08-11
RS50005B (sr) 2008-09-29
UA60334C2 (uk) 2003-10-15
AR012717A1 (es) 2000-11-08
EP0984957A1 (en) 2000-03-15
ATE291574T1 (de) 2005-04-15
DE69814069T3 (de) 2014-03-27
CA2521391C (en) 2009-09-29
TNSN98074A1 (fr) 2005-03-15
MY120745A (en) 2005-11-30
CN1258295A (zh) 2000-06-28
CY2012029I2 (el) 2015-08-05
NO995852D0 (no) 1999-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50067B (sr) Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s- omeprazola
RS60999B1 (sr) Inhibitor aurora a kinaze
US6747155B2 (en) Process
ME00197B (me) Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazola
MXPA99010945A (en) Novel form of s
HK1051681B (en) New process for the preparation of the trihydrate of the magnesium salt of s-omeprazole
HK1025962B (en) Novel form of s-omeprazole
CZ296154B6 (cs) Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem