PL193546B1 - Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu, sposób wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu,sól potasowa S-omeprazolu, sposób wytwarzania soli potasowej S-omeprazolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu - Google Patents

Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu, sposób wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu,sól potasowa S-omeprazolu, sposób wytwarzania soli potasowej S-omeprazolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu

Info

Publication number
PL193546B1
PL193546B1 PL98337180A PL33718098A PL193546B1 PL 193546 B1 PL193546 B1 PL 193546B1 PL 98337180 A PL98337180 A PL 98337180A PL 33718098 A PL33718098 A PL 33718098A PL 193546 B1 PL193546 B1 PL 193546B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weak
omeprazole
strong
average
magnesium salt
Prior art date
Application number
PL98337180A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337180A1 (en
Inventor
Hanna Cotton
Anders Kronström
Anders Mattson
Eva Möller
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193546(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL337180A1 publication Critical patent/PL337180A1/xx
Publication of PL193546B1 publication Critical patent/PL193546B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Abstract

1. Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu, znamienny tym, ze ma nast epuj ace g lówne piki na proszkowym dyfrakto- gramie rentgenowskim: d (x10 -8 cm) Nat ezenie wzgl edne 2,67 srednie 2,79 srednie 3,27 srednie 3,52 silne 3,82 silne 3,96 bardzo silne 4,14 srednie 5,2 srednie 5,6 srednie 6,7 bardzo silne 6,9 silne 8,3 slabe 16,6 bardzo silne PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu tj. (-)-enancjomeru 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, sposób wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu, sól potasowa S-omeprazolu, sposób wytwarzania soli potasowej S-omeprazolu, środek farmaceutyczny zawierający trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu i zastosowanie trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu.
5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol o zwyczajowej nazwie omeprazol i jego terapeutycznie dopuszczalne sole opisano w EP 5129. Konkretne zasadowe sole omeprazolu ujawniono w EP 124495. Omeprazol jest inhibitorem pompy protonowej, czyli jest skuteczny w hamowaniu wydzielania soku żołądkowego i jest użyteczny jako środek przeciwwrzodowy. W ogólniejszym znaczeniu omeprazol można stosować w profilaktyce i leczeniu chorób związanych z wydzielaniem soku żołądkowego u ssaków, a zwłaszcza u ludzi.
Omeprazol jest sulfotlenkiem i związkiem chiralnym, w którym atom siarki jest centrum stereogenicznym. W związku z tym omeprazol jest mieszaniną racemiczną jego dwóch odrębnych enancjomerów, R i S omeprazolu, określanych w opisie jako R-omeprazol i S-omeprazol. Absolutną konfigurację enancjomerów omeprazolu określono w badaniach rentgenowskich N-alkilowanej pochodnej (+)-enancjomeru w postaci nie będącej solą. Stwierdzono, że (+)-enancjomer w postaci nie będącej solą i (-)-enancjomer w postaci nie będącej solą mają odpowiednio konfigurację R i S, oraz stwierdzono także, że (+)-enancjomer soli magnezowej i (-)-enancjomer soli magnezowej mają również odpowiednio konfigurację R i S. Warunki pomiaru skręcalności optycznej dla każdego z tych enancjomerów opisano w publikacji WO 94/27988.
Niektóre sole poszczególnych enancjomerów omeprazolu i ich wytwarzanie ujawniono w publikacji WO 94/27988. Związki te wykazują lepsze właściwości farmakokinetyczne i metaboliczne, co daje korzystniejszy profil terapeutyczny, taki jak niski stopień zmienności u różnych osobników.
W publikacji WO 96/02535 ujawniono sposób wytwarzania pojedynczych enancjomerów omeprazolu i ich soli, a w publikacji WO 96/01623 ujawniono odpowiednie tabletkowane postacie dawkowane, np. soli magnezowych R-omeprazolu i S-omeprazolu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że sól magnezowa S-omeprazolu występuje w licznych strukturalnie różnych postaciach. Celem niniejszego wynalazku było dostarczenie zasadniczo czystego trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu, określanego tu jako związek według wynalazku. Ten trihydrat można otrzymać jako związek dobrze określony.
Zatem wynalazek dotyczy trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu, który charakteryzuje się następującymi głównymi pikami na proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim:
d (x 10-8 cm) Natężenie względne
2,67 średnie
2,79 średnie
3,27 średnie
3,52 silne
3,82 silne
3,96 bardzo silne
4,14 średnie
5,2 średnie
5,6 średnie
6,7 bardzo silne
6,9 silne
8,3 słabe
16,6 bardzo silne
Związek według wynalazku jest korzystny, gdyż jest trwalszy od odpowiednich znanych soli magnezowych, a więc łatwiej nim manipulować i łatwiej go przechowywać. Związek według wynalazku można łatwiej scharakteryzować, ponieważ istnieje w dobrze określonym stanie. Ponadto związek
PL 193 546 B1 według wynalazku można łatwiej syntetyzować w sposób powtarzalny i tym samym łatwiej nim manipulować w pełnej skali produkcyjnej.
Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu wytworzony sposobem według wynalazku jest zasadniczo wolny od soli magnezowych R-omeprazolu. Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu wytworzony sposobem według wynalazku jest także zasadniczo wolny od innych postaci soli magnezowych S-omeprazolu, takich jak odpowiednie znane sole magnezowe, oraz od dihydratów stosowanych do wytwarzania trihydratu według wynalazku.
Związek według wynalazku charakteryzuje się na podstawie pozycji i natężenia głównych pików na proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim, ale można go także scharakteryzować na podstawie klasycznej spektroskopii FT-IR. Tych charakterystyk nie wykazują inne postacie soli magnezowej S-omeprazolu, a zatem trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu można łatwo odróżnić od dowolnej innej, znanej krystalicznej postaci soli magnezowej S-omeprazolu. Związek według wynalazku jest wysoce krystaliczny, to znaczy jest bardziej krystaliczny od dowolnej innej, znanej postaci soli magnezowej S-omeprazolu. Określenie „dowolna inna postać” oznacza znane anhydraty, hydraty, solwaty i polimorfy lub ich postacie amorficzne. Przykłady innych postaci soli magnezowych S-omeprazolu obejmują, ale nie wyłącznie, anhydraty, monohydraty, dihydraty, seskwihydraty, trihydraty, alkoholany, takie jak metanolany i etanolany, oraz ich polimorfy lub postacie amorficzne.
Związek według wynalazku można również scharakteryzować przez określenie jego komórki elementarnej.
Wynalazek dotyczy także sposobów wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu.
Sposób wytwarzania określonego powyżej trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że działa się wodą na sól magnezową S-omeprazolu.
Sposób wytwarzania określonego powyżej trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu według wynalazku charakteryzuje się tym, że
a) miesza się sól potasową S-omeprazolu z niższym alkoholem;
b) przeprowadza się sól potasową S-omeprazolu w odpowiednią sól magnezową S-omeprazolu przez podziałanie na tę sól potasową siarczanem magnezu;
c) wytrąca się sól magnezową S-omeprazolu przez dodanie acetonu;
d) wyodrębnia się otrzymaną sól magnezową S-omeprazolu;
e) działa się wodą na otrzymaną sól magnezową S-omeprazolu oraz
f) wyodrębnia się i suszy tak otrzymany trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jako niższy alkohol w etapie a) stosuje się metanol. Korzystnie w sposobie według wynalazku etapy a) do e) zastępuje się pojedynczym etapem: i) przeprowadzenia soli potasowej S-omeprazolu w odpowiednią sól magnezową S-omeprazolu, przez podziałanie na sól potasową siarczanem magnezu w wodzie.
Ponadto wynalazek dotyczy odpowiedniego związku pośredniego stosowanego do wytwarzania związku według wynalazku, tj. soli potasowej S-omeprazolu, a także sposobu jego wytwarzania.
Zatem sól potasowa S-omeprazolu, według wynalazku, charakteryzuje się następującymi głównymi pikami na proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim:
d (x10-8 cm) Natężenie względne d (x10-8 cm) Natężenie względne
1 2 3 4
13,6 bardzo silne 3,52 średnie
10,6 bardzo słabe 3,42 słabe
7,8 średnie 3,38 słabe
6,8 średnie 3,34 średnie
6,5 średnie 3,28 słabe
6,2 słabe 3,20 średnie
6,1 średnie 3,12 słabe
PL 193 546 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
5,8 silne 3,06 słabe
5,4 średnie 3,03 słabe
5,3 słabe 2,97 słabe
5,2 słabe 2,93 bardzo słabe
5,0 bardzo słabe 2,89 słabe
4,75 średnie 2,85 średnie
4,71 słabe 2,76 słabe
4,52 słabe 2,71 bardzo słabe
4,42 słabe 2,66 bardzo słabe
4,32 słabe 2,58 słabe
4,27 średnie 2,57 słabe
3,98 bardzo słabe 2,56 słabe
3,92 słabe 2,52 bardzo słabe
3,89 słabe 2,47 bardzo słabe
3,87 słabe 2,45 bardzo słabe
3,81 słabe 2,43 bardzo słabe
3,74 średnie 2,40 bardzo słabe
3,60 średnie 2,38 bardzo słabe
3,55 średnie 2,31 bardzo słabe
α1 = 1,54060 x 10-8 cm
Sól potasową S-omeprazolu można także stosować jako substancję czynną w środku farmaceutycznym, który można stosować w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego.
Sposób wytwarzania określonej powyżej soli potasowej S-omeprazolu, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że
a) utlenia się 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazol z uż yciem ś rodka utleniają cego i chiralnego kompleksu tytanu, ewentualnie w obecnoś ci zasady, w toluenie lub dichlorometanie, do S-omeprazolu;
b) przeprowadza się S-omeprazol w odpowiednią sól potasową S-omeprazolu przez podziałanie na S-omeprazol metanolanem potasu w metanolu lub metanolowym roztworem wodorotlenku potasu oraz
c) wyodrębnia się tak otrzymaną sól potasową S-omeprazolu.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanu związanego z wydzielaniem soku żołądkowego.
Jak podano powyżej, zgodnie ze sposobem według wynalazku a) działa się wodą na sól magnezową S-omeprazolu, np. wytworzoną zgodnie ze sposobami znanymi fachowcom, jak np. w przykładzie A w publikacji WO 96/01623, którą przytacza się tu jako źródło literaturowe, w odpowiedniej temperaturze przez odpowiedni czas. Odpowiednia temperatura oznacza temperaturę, w której następuje przemiana związku wyjściowego w dowolny produkt bez rozkładu któregokolwiek z tych związków. Przykładowo odpowiednia temperatura obejmuje, lecz nie wyłącznie, temperaturę pokojową i wyższą . Odpowiedni czas oznacza czas, w ciągu którego zajdzie w wysokim stopniu przemiana związku wyjściowego w produkt bez rozkładu któregokolwiek z tych związków, czyli uzyska się dobrą wydajność. Ten odpowiedni czas będzie różnić się w zależności od stosowanej temperatury, w sposób dobrze znanym fachowcom. Im wyższa jest temperatura, tym krótszy jest czas potrzebny dla osiągnięcia żądanej przemiany. Ilość wody nie jest decydująca i będzie zależeć od stosowanych waPL 193 546 B1 runków procesu. Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu następnie wydziela się z zawiesiny wodnej, np. drogą filtracji lub odwirowania, a następnie suszy się do stałej wagi. Alternatywnie b) prowadzi się utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfonylo]-1H-benzimidazolu z użyciem środka utleniającego i chiralnego kompleksu tytanu, ewentualnie w obecności zasady. Utlenianie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub dichlorometan.
Surowy produkt przeprowadza się w odpowiednią sól potasową przez podziałanie źródłem potasu, takim jak metanolowy roztwór wodorotlenku potasu lub metanolan potasu w metanolu, a następnie wyodrębnia się powstałą sól.
Powstałą sól potasową S-omeprazolu następnie przeprowadza się w odpowiednią sól magnezową przez podziałanie źródłem magnezu, takim jak siarczan magnezu w niższym alkoholu, takim jak metanol. Roztwór ewentualnie filtruje się, a wytrącanie inicjuje się przez dodanie nierozpuszczalnika, takiego jak aceton. Produkt odfiltrowuje się i ewentualnie przemywa wodą, oraz poddaje dalszej obróbce w sposób opisany powyżej w punkcie a). Alternatywnie, na sól potasową można podziałać źródłem magnezu, takim jak siarczan magnezu w wodzie, a następnie wyodrębnić trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu, albo też można zastosować dowolny inny znany sposób przeprowadzania soli potasowej w odpowiednią sól magnezową, co jest objęte zakresem wynalazku.
Związek według wynalazku, czyli trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu, wytworzony zgodnie z wynalazkiem można zanalizować z zastosowaniem znanej metody XRPD (proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej).
Ilość wody zawartej w trihydracie soli magnezowej S-omeprazolu oznacza się znanym sposobem z zastosowaniem analizy termograwimetrycznej.
Związek według wynalazku jest skuteczny jako inhibitor wydzielania soku żołądkowego i jest użyteczny jako środek przeciwwrzodowy. W ogólniejszym znaczeniu, można go stosować w profilaktyce i leczeniu stanów związanych z wydzielaniem soku żołądkowego u ssaków, a zwłaszcza u ludzi, w tym np. zapalenia przełyku z zarzucaniem treści ż ołądkowej, nieżytu żołądka, zapalenia dwunastnicy, wrzodów żołądka i wrzodów dwunastnicy. Ponadto można stosować go w leczeniu innych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, w których pożądane jest działanie hamujące wydzielanie soku żołądkowego, np. w przypadku pacjentów leczonych NLPZ (niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi), pacjentów z niestrawnością niewrzodową, pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku i pacjentów z nowotworami wydzielającymi gastrynę. Związek według wynalazku można także stosować u pacjentów wymagają cych intensywnej opieki, pacjentów z ostrym krwawieniem górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego, przed- i pooperacyjnie w celu zapobiegania aspiracji kwasu żołądkowego, a także w profilaktyce i leczeniu owrzodzeń wywołanych stresem. Ponadto związek według wynalazku może być użyteczny w leczeniu łuszczycy oraz w leczeniu infekcji Helicobacter i związanych z nimi chorób. Związek według wynalazku można także stosować w leczeniu stanów zapalnych u ssaków, tym u ludzi.
Dla dostarczenia pacjentowi skutecznej dawki trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu według wynalazku można stosować dowolną odpowiednią drogę podawania. Przykładowo można stosować preparaty doustne lub pozajelitowe itp. Postacie dawkowane obejmują kapsułki, tabletki, dyspersje, zawiesiny itp.
Środki według wynalazku obejmują środki odpowiednie do podawania doustnego lub pozajelitowego. Najkorzystniejszym sposobem podawania jest sposób doustny. Środki mogą dogodnie stanowić jednostkowe postacie dawkowane i można je wytwarzać dowolnymi sposobami znanymi w farmacji.
W praktyce najodpowiedniejszy sposób podawania oraz wielkość dawki terapeutycznej trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu według wynalazku w każdym danym przypadku będą zależeć od rodzaju i od nasilenia leczonej choroby. Dawkę i częstość podawania można także zmieniać w zależności od wieku, wagi ciała i reakcji konkretnego pacjenta. Mogą być konieczne do spełnienia specjalne wymagania w przypadku pacjentów z zespołem Zollingera-Ellisona, jak np. potrzeba podawania wyższych dawek niż dla przeciętnego pacjenta. W przypadku dzieci i osób z chorobami wątroby zwykle korzystne będą dawki nieco niższe od przeciętnych. Tak więc w pewnych warunkach może być konieczne stosowanie dawek poza zakresami podanymi poniżej, na przykład długotrwałe leczenie może wymagać niższej dawki. Takie wyższe i niższe dawki są objęte zakresem wynalazku. Takie dawki dzienne mogą wynosić 5 - 300 mg.
PL 193 546 B1
Ogólnie, odpowiednia doustna postać dawkowana związku według wynalazku może obejmować dawkę w zakresie 5 mg - 300 mg jako całkowitą dawkę dzienną, podawaną jednorazowo lub w równo podzielonych dawkach. Korzystna dawka mieści się w zakresie 10 mg - 80 mg.
Związek według wynalazku jako substancję czynną można łączyć poprzez dokładne zmieszanie z noś nikiem farmaceutycznym znanymi sposobami, takimi jak stosowane do wytwarzania preparatów doustnych, opisanych w publikacjach WO 96/01623 i EP 247983, które przytacza się tu w całości jako źródła literaturowe.
Można także stosować złożone preparaty zawierające trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu i inne substancje czynne.
Do przykładowych substancji czynnych należą, lecz nie wyłącznie, związki przeciwbakteryjne, niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki zobojętniające kwas, alginiany i środki prokinetyczne. Środki zawierające inne składniki terapeutyczne są szczególnie użyteczne w leczeniu infekcji Helicobacter.
Na załączonej fig. 1 przedstawiono proszkowy dyfraktogram rentgenowski trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu wytworzonego sposobem według wynalazku, na fig. 2 przedstawiono proszkowy dyfraktogram rentgenowski soli potasowej S-omeprazolu, wytworzonej i stosowanej w zgłoszeniu (patrz przykłady 2 i 3), na fig. 3 przedstawiono proszkowy dyfraktogram rentgenowski dihydratu soli magnezowej S-omeprazolu, wytworzonego i stosowanego w zgłoszeniu (patrz przykład 5), na fig. 4 przedstawiono proszkowy dyfraktogram rentgenowski dihydratu soli magnezowej S-omeprazolu, będącego polimorfem dihydratu przedstawionego na fig. 3 (patrz przykład 6). Ten dihydrat soli magnezowej S-omeprazolu został wytworzony i można go stosować do wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu według zgłoszenia. Na fig. 5 przedstawiono proszkowy dyfraktogram rentgenowski soli magnezowej S-omeprazolu wytworzonej według przykładu A w publikacji WO 96/01623.
Poniżej przedstawiono przykłady wytwarzania związku według wynalazku, zgodnie z różnymi sposobami wytwarzania i obejmujące nowe związki pośrednie. Te przykłady nie ogranicza ją zakresu tego wynalazku, określonego powyżej lub zastrzeżonego poniżej.
P r z y k ł a d 1
Trihydrat soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]-sulfinylo]-1H-benzimidazolu
Do mokrych kryształów soli magnezowej S-omeprazolu, wytworzonych w sposób opisany poniżej w przykładzie 4, dodano wody (157 kg). Mieszaninę ogrzano do 38°C w trakcie mieszania i odstawiono na 3 godziny. Kryształy odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 31,6 kg.
Próbkę kryształów otrzymanych powyżej poddano analizie metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej zgodnie ze standardowymi metodami, które można znaleźć np. w publikacjach: A. I. Kitaigorodsky (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; C. W. Bunn (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; H. P. Klug & L. E. Alexander (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. W wyniku analizy otrzymano dyfraktogram przedstawiony na fig. 1. Główne piki, określone przez podanie pozycji i natężenia względnego na podstawie dyfraktogramu na fig. 1, podano w poniższej tabeli 1. Wartości natężenia względnego są mniej pewne i zamiast wartości liczbowych użyto następujących określeń.
Natężenie względne (%) Określenie
25-100 bardzo silne
10-25 silne
3-10 średnie
1-3 słabe <1 bardzo słabe
Niektóre dodatkowe bardzo słabe piki występujące na dyfraktogramie pominięto w tabeli 1.
PL 193 546 B1
T a b e l a 1
Pozycje i natężenia głównych pików na dyfraktogramie XRP trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu
d (x10-8 cm) Natężenie względne
2,67 średnie
2,79 średnie
3,27 średnie
3,52 silne
3,82 silne
3,96 bardzo silne
4,14 średnie
5,2 średnie
5,6 średnie
6,7 bardzo silne
6,9 silne
8,3 słabe
16,6 bardzo silne
P r z y k ł a d 2
Sól potasowa S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
Roztwór 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazolu (15,4 g, 46,8 mmola) w toluenie (70 ml) ogrzano do 50°C i dodano wody (0,05 ml, 2,8 mmola) i D-(-)-winianu dietylu (2,02 g, 9,82 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut. Dodano izopropanolanu tytanu(IV) (1,34 g, 4,66 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono do 30°C i dodano diizopropyloetyloaminy (0,91 g, 7,01 mmola), a następnie wodoronadtlenku kumenu (9,52 g, 51,89 mmola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 30°C przez 3 godziny. Dodano metanolu (30 ml), a następnie wodorotlenku potasu (3,05 g, 46,8 mmola) w metanolu (30 ml). Dodano kryształ y zaszczepiają ce i mieszaninę reakcyjną mieszano w 35°C przez noc. Wytrącony produkt odsączono, przemyto metanolem i toluenem oraz wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 9,74 g (54%).
P r z y k ł a d 3
Sól potasowa S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
Do roztworu 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazolu w toluenie (370 ml, 211,5 g/l) o zawartości wody 0,031% wag. dodano wody (157,6 lJ), a następnie dodano D-(-)-winianu dietylu (8,55 ml). Roztwór ogrzano do 50°C i mieszano w tej temperaturze przez 20 minut. Dodano izopropanolanu tytanu(IV) (7,15 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 50°C na 45 minut. Temperaturę obniżono do 30°C i dodano diizopropyloetyloaminy (6,2 ml). Wodoronadtlenek kumenu dodano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę w zakresie 28°C - 34°C. Temperaturę podwyższono do 35°C po 2 godzinach, po czym dodano metanolanu potasu (24,55 g) w metanolu (222 ml). Mieszaninę przesączono po 14 godzinach, a kryształy przemyto mieszaniną metanol:toluen (240 ml, 1:1) i metanolem (120 ml), a następnie wysuszono. Wydajność: 79 g (74%), e.e. > 99,9%. [a]D20 = +28,7° (c = 1%, woda). Analiza: 89% stanowi sól potasowa S-5-metoksy-2-[[(4metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (11% stanowi metanol).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Produkt z przykładów 2 i 3 poddano analizie metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej, jak opisano w przykładzie 1, otrzymany dyfraktogram przedstawiono na fig. 2, a dane podano w tabeli 2. Niektóre dodatkowe bardzo słabe piki występujące na dyfraktogramie pominięto w tabeli 2.
PL 193 546 B1
T a b e l a 2
Pozycje i natężenia głównych pików na dyfraktogramie XRP soli potasowej S-omeprazolu
d (x10-8 cm) Natężenie względne d (x10-8cm) Natężenie względne
13,6 bardzo silne 3,52 średnie
10,6 bardzo słabe 3,42 słabe
7,8 średnie 3,38 słabe
6,8 średnie 3,34 średnie
6,5 średnie 3,28 słabe
6,2 słabe 3,20 średnie
6,1 średnie 3,12 słabe
5,8 silne 3,06 słabe
5,4 średnie 3,03 słabe
5,3 słabe 2,97 słabe
5,2 słabe 2,93 bardzo słabe
5,0 bardzo słabe 2,89 słabe
4,75 średnie 2,85 średnie
4,71 słabe 2,76 słabe
4,52 słabe 2,71 bardzo słabe
4,42 słabe 2,66 bardzo słabe
4,32 słabe 2,58 słabe
4,27 średnie 2,57 słabe
3,98 bardzo słabe 2,56 słabe
3,92 słabe 2,52 bardzo słabe
3,89 słabe 2,47 bardzo słabe
3,87 słabe 2,45 bardzo słabe
3,81 słabe 2,43 bardzo słabe
3,74 średnie 2,40 bardzo słabe
3,60 średnie 2,38 bardzo słabe
3,55 średnie 2,31 bardzo słabe
α1=1,54060 x 10-8 cm
P r z y k ł a d 4
Sól magnezowa S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
Do soli potasowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (71 kg, zawartość metanolu = 13%) dodano metanolu (148 kg). Do mieszaniny reakcyjnej dodano w trakcie mieszania MgSO4 x 7H2O (40 kg). Po 70 minutach mieszaninę przesączono, a przesącz przemyto metanolem (46 kg). Roztwór zatężono do obję tości 100 litrów, dodano acetonu (253 kg) i otrzymaną mieszaninę pozostawiono na 4 godziny. Wytrącony produkt odsączono, przemyto acetonem i wodą. Wilgotne kryształy bezpośrednio zastosowano w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 5
Dihydrat soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
5,0 g wilgotnego produktu z przykładu 4, o przybliżonej zawartości suchej masy 74%, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 35°C przez noc i otrzymano 3,58 g (2,68 mmola) dihydratu soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, nazwanego postacią B.
Produkt poddano analizie metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej, jak opisano w przykł adzie 1, otrzymany dyfraktogram przedstawiono na fig. 3, a dane podano w tabeli 3. Niektóre dodatkowe bardzo słabe piki występujące na dyfraktogramie pominięto w tabeli 3.
PL 193 546 B1
T a b e l a 3
Pozycje i natężenia pików głównych na dyfraktogramie XRP dihydratu soli magnezowej S-omeprazolu, postaci B.
d (x10-8 cm) Natężenie względne
4,19 średnie
4,45 średnie
4,68 średnie
4,79 silne
4,91 silne
4,98 silne
5,1 średnie
5,4 silne
5,5 średnie
5,6 średnie
5,8 średnie
6,3 średnie
6,7 silne
7,9 średnie
8,1 silne
11,0 średnie
11,8 średnie
14,9 bardzo silne
Przeprowadzanie dihydratu soli magnezowej w trihydrat.
Ten produkt następnie przeprowadzono w trihydrat soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, zgodnie ze sposobem opisanym dla wilgotnej substancji z przykładu 1.
P r z y k ł a d 6
Dihydrat soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
Roztwór metanolowy soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu otrzymano w sposób opisany w przykładzie 4. Taki roztwór soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (1,86 g) w 5 ml metanolu zatężono przez odparowanie, aż do pozostawienia 1,85 ml metanolu. Następnie dodano mieszaniny 1,6 ml wody i 6,32 ml acetonu. Roztwór pozostawiono do krystalizacji na 26 godzin w temperaturze pokojowej. Powstałe kryształy odsączono i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciś nieniem, w wyniku czego otrzymano 1,17 g dihydratu soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfonylo]-1H-benzimidazolu, nazwanego postacią A.
Produkt poddano analizie metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej, jak opisano w przykł adzie 1, otrzymany dyfraktogram przedstawiono na fig. 4, a dane podano w tabeli 4. Niektóre dodatkowe bardzo słabe piki występujące na dyfraktogramie pominięto w tabeli 4.
Tabela 4. Pozycje i natężenia pików głównych na dyfraktogramie XRP dihydratu soli magnezowej S-omeprazolu w postaci A.
PL 193 546 B1
T a b e l a 4
d (x10-8 cm) Natężenie względne
3,04 silne
3,14 silne
3,18 średnie
4,05 silne
4,19 silne
4,32 średnie
4,54 silne
4,69 bardzo silne
5,2 silne
5,3 silne
5,8 silne
6,2 bardzo silne
6,6 silne
15,5 bardzo silne
P r z y k ł a d 7
Trihydrat soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
W 40 ml wody rozpuszczono 22,0 g (29,1 mmola) soli potasowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)-metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu. Roztwór zaszczepiono 0,11 g (0,1 mmola) trihydratu soli magnezowej S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu. W ciągu 3 godzin dodano 22 ml (69,6 mmola) MgSO4 (ciekły). Zawiesinę przesączono i otrzymany osad ucierano w wodzie przez około 30 minut, po czym kryształy odsączono i wysuszono (35°C, pod zmniejszonym ciś nieniem).
Wydajność: 9,15 g (11,6 mmola; 80%). Czystość substancji (HPLC) : 99,8% powierzchni, zawartość Mg: 3,40% wag., e.e.: 99,8%.
Produkt poddano analizie metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej, której wyniki są zgodne z podanymi na fig. 1 i w tabeli 1.
Przykład porównawczy A
Sól magnezowa S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (Zastosowano sposób zgodny ze sposobem opisanym w przykładzie A w publikacji WO 96/01623)
Magnez (0,11 g, 4,5 mmola) rozpuszczono i poddano reakcji z metanolem (50 ml) w 40°C w obecności katalitycznej ilości chlorku metylenu. Reakcję prowadzono w atmosferze azotu i zakończono po 5 godzinach. W temperaturze pokojowej do roztworu metanolanu magnezu dodano mieszaninę dwóch enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu [90% (-)-izomeru i 10% (+)-izomeru] (2,84 g, 8,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin, po czym dodano wody w małej ilości (0,1 ml) w celu wytrącenia nieorganicznych soli magnezowych. Po 30 minutach mieszania sole nieorganiczne odsączono, a roztwór zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość stanowił wówczas stężony metanolowy roztwór mieszaniny enancjomerów (czyli związku tytułowego zanieczyszczonego (+)-izomerem), o czystości optycznej 80% (nadmiar enancjomeryczny, e.e.). Mieszaninę rozcieńczono acetonem (100 ml) i po mieszaniu przez 15 minut otrzymano białą substancję stałą. W wyniku dodatkowego mieszania przez 15 minut, a nastę pnie przesą czenia otrzymano 1,3 g (50%) zwią zku tytuł owego w postaci biał ych kryształ ów. Analizę chiralną kryształów i ługu macierzystego wykonano metodą chromatografii z użyciem analitycznej kolumny chiralnej. Stwierdzono, że czystość optyczna kryształów i ługu macierzystego wynoszą odpowiednio 98,4 e.e. i 64,4% e.e. Tak więc czystość optyczna (e.e.) wzrosła od 80% do 98,4% po prostu w wyniku krystalizacji soli magnezowej z mieszaniny acetonu i metanolu. Produkt był krystaliczny, co wykazała proszkowa dyfraktometria rentgenowska, a zawartość magnezu wynosiła 3,44%, co wykazała atomowa spektroskopia absorpcyjna, [a]D = -131,5° (c = 0,5%, metanol).
PL 193 546 B1
Produkt poddano analizie metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej jak opisano w przykładzie 1 i w wyniku analizy otrzymano dyfraktogram przedstawiony na fig. 5, a dane podano poniżej w tabeli 5. Niektóre dodatkowe piki o bardzo słabym natężeniu na dyfraktogramie XRP pominięto w tabeli 5.
T a b e l a 5
Pozycje i natężenia głównych pików na dyfraktogramie XRP przedstawione na fig. 5.
d (x10-8 cm) Natężenie względne
2,90 silne
3,41 silne
3,90 silne
4,13 silne
4,79 bardzo silne
5,00 bardzo silne
5,4 bardzo silne
5,7 silne
6,3 silne
6,8 silne
7,8 silne
8,4 bardzo silne
10,8 silne
12,2 silne
15,1 bardzo silne
Zastrzeżenia patentowe

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu, znamienny tym, że ma następujące główne piki na proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim:
    d (x10-8 cm) Natężenie względne 2,67 średnie 2,79 średnie 3,27 średnie 3,52 silne 3,82 silne 3,96 bardzo silne 4,14 średnie 5,2 średnie 5,6 średnie 6,7 bardzo silne 6,9 silne 8,3 słabe 16,6 bardzo silne
  2. 2. Sposób wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że działa się wodą na sól magnezową S-omeprazolu.
  3. 3. Sposób wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu określonego w zastrz. 1 znamienny tym, że
    a) miesza się sól potasową S-omeprazolu z niższym alkoholem;
    PL 193 546 B1
    b) przeprowadza się sól potasową S-omeprazolu w odpowiednią sól magnezową S-omeprazolu przez podziałanie na tę sól potasową siarczanem magnezu;
    c) wytrąca się sól magnezową S-omeprazolu przez dodanie acetonu;
    d) wyodrębnia się otrzymaną sól magnezową S-omeprazolu;
    e) działa się wodą na otrzymaną sól magnezową S-omeprazolu oraz
    f) wyodrębnia się i suszy tak otrzymany trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako niższy alkohol w etapie a) stosuje się metanol.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że etapy a) do e) zastępuje się pojedynczym etapem:
    i) przeprowadzenia soli potasowej S-omeprazolu w odpowiednią sól magnezową S-omeprazolu, przez podziałanie na sól potasową siarczanem magnezu w wodzie.
  6. 6. Sól potasowa S-omeprazolu, znamienna tym, że ma następujące główne piki na proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim:
    d (x 10-8 cm) Natężenie względne d (x10-8 cm) Natężenie względne 13,6 bardzo silne 3,52 średnie 10,6 bardzo słabe 3,42 słabe 7,8 średnie 3,38 słabe 6,8 średnie 3,34 średnie 6,5 średnie 3,28 słabe 6,2 słabe 3,20 średnie 6,1 średnie 3,12 słabe 5,8 silne 3,06 słabe 5,4 średnie 3,03 słabe 5,3 słabe 2,97 słabe 5,2 słabe 2,93 bardzo słabe 5,0 bardzo słabe 2,89 słabe 4,75 średnie 2,85 średnie 4,71 słabe 2,76 słabe 4,52 słabe 2,71 bardzo słabe 4,42 słabe 2,66 bardzo słabe 4,32 słabe 2,58 słabe 4,27 średnie 2,57 słabe 3,98 bardzo słabe 2,56 słabe 3,92 słabe 2,52 bardzo słabe 3,89 słabe 2,47 bardzo słabe 3,87 słabe 2,45 bardzo słabe 3,81 słabe 2,43 bardzo słabe 3,74 średnie 2,40 bardzo słabe 3,60 średnie 2,38 bardzo słabe 3,55 średnie 2,31 bardzo słabe α1 = 1,54060 x 10-8 cm
  7. 7. Sposób wytwarzania soli potasowej S-omeprazolu, znamienny tym, że
    a) utlenia się 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazol z uż yciem ś rodka utleniają cego i chiralnego kompleksu tytanu, ewentualnie w obecnoś ci zasady, w toluenie lub dichlorometanie do S-omeprazolu;
    b) przeprowadza się S-omeprazol w odpowiednią sól potasową S-omeprazolu przez podziałanie na S-omeprazol metanolanem potasu w metanolu lub metanolowym roztworem wodorotlenku potasu oraz
    PL 193 546 B1
    c) wyodrębnia się tak otrzymaną sól potasową S-omeprazolu.
  8. 8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu określony w zastrz. 1.
  9. 9. Zastosowanie trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanu związanego z wydzielaniem soku żołądkowego.
PL98337180A 1997-05-30 1998-05-25 Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu, sposób wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu,sól potasowa S-omeprazolu, sposób wytwarzania soli potasowej S-omeprazolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu PL193546B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702065A SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1997-05-30 Ny förening
PCT/SE1998/000974 WO1998054171A1 (en) 1997-05-30 1998-05-25 Novel form of s-omeprazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337180A1 PL337180A1 (en) 2000-08-14
PL193546B1 true PL193546B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=20407186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337180A PL193546B1 (pl) 1997-05-30 1998-05-25 Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu, sposób wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu,sól potasowa S-omeprazolu, sposób wytwarzania soli potasowej S-omeprazolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu

Country Status (43)

Country Link
US (6) US6369085B1 (pl)
EP (2) EP1273581B1 (pl)
JP (2) JP4002303B2 (pl)
KR (2) KR100527804B1 (pl)
CN (1) CN1161351C (pl)
AR (2) AR012717A1 (pl)
AT (2) ATE291574T1 (pl)
AU (1) AU722839B2 (pl)
BR (1) BR9809509A (pl)
CA (2) CA2521391C (pl)
CY (1) CY2012029I2 (pl)
CZ (1) CZ297585B6 (pl)
DE (3) DE69829511T2 (pl)
DK (2) DK0984957T3 (pl)
DZ (1) DZ2495A1 (pl)
EE (1) EE03875B1 (pl)
EG (1) EG24291A (pl)
ES (2) ES2195345T7 (pl)
HR (1) HRP980263B1 (pl)
HU (1) HU225987B1 (pl)
ID (1) ID29306A (pl)
IL (1) IL132947A0 (pl)
IS (2) IS2142B (pl)
LU (2) LU91871I2 (pl)
MA (1) MA26500A1 (pl)
ME (3) MEP18008A (pl)
MY (2) MY127793A (pl)
NO (3) NO317518B1 (pl)
NZ (1) NZ500991A (pl)
PL (1) PL193546B1 (pl)
PT (2) PT1273581E (pl)
RS (2) RS50067B (pl)
RU (1) RU2184115C2 (pl)
SA (2) SA98190280B1 (pl)
SE (1) SE510650C2 (pl)
SI (2) SI1273581T1 (pl)
SK (2) SK285137B6 (pl)
TN (1) TNSN98074A1 (pl)
TR (1) TR199902934T2 (pl)
TW (1) TW538040B (pl)
UA (1) UA60334C2 (pl)
WO (1) WO1998054171A1 (pl)
ZA (1) ZA984179B (pl)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
DK0909323T3 (da) 1996-01-04 2007-05-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Helicobacter pylori-bakterioferritin
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
CA2474246C (en) * 2002-03-05 2010-06-29 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
AU2003262375A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
CN100378093C (zh) * 2002-06-27 2008-04-02 雷迪实验室有限公司 一种制备包括无定形艾美拉唑及其盐在内的光学纯或光学浓缩的亚砜化合物的方法
WO2004002982A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
EP1546131A1 (en) * 2002-08-30 2005-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
CA2771725C (en) * 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
EP1556043A1 (en) * 2002-10-22 2005-07-27 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Amorphous form of esomeprazole salts
US20040242642A1 (en) * 2002-11-18 2004-12-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof
US20060094762A1 (en) * 2003-01-07 2006-05-04 Yatendra Kumar Magnesium salt of imidazole derivative
WO2004089935A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
US20070060556A1 (en) 2003-05-05 2007-03-15 Yatendra Kumar Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060189590A1 (en) * 2003-07-23 2006-08-24 Bernhard Kohl Alkaline salts of proton pump inhibitors
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
SE0302382D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005082338A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
AU2005216862A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
AU2005249367A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
KR20130038949A (ko) * 2004-06-24 2013-04-18 아스트라제네카 아베 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정 변형의 제조를 위한 신규한 방법
ES2246149B1 (es) * 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
RU2007145207A (ru) * 2005-05-06 2009-06-20 Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции
EP1891043A1 (en) * 2005-06-15 2008-02-27 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
WO2007008588A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Omeprazole form b
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
KR100641534B1 (ko) 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
CA2626085C (en) * 2005-10-26 2011-12-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. S-omeprazole strontium or hydrate thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
US7576219B2 (en) * 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) * 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
CN100384839C (zh) * 2006-02-17 2008-04-30 中国科学院上海有机化学研究所 [(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物及其对映体的锌盐的制备方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
US8063074B2 (en) 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
EP2040710A2 (en) * 2006-06-21 2009-04-01 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of esomeprazole potassium and process for its preparation
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
EP1947099A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
WO2008092939A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation
JP2010519284A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 シプラ・リミテッド エソメプラゾールマグネシウム二水和物の調製方法
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
EP2000468A1 (en) 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
ATE534643T1 (de) * 2007-06-07 2011-12-15 Aurobindo Pharma Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers
FR2920428B1 (fr) * 2007-08-29 2012-06-15 Univ Rouen Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole
WO2009047775A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
KR20100116165A (ko) 2007-10-12 2010-10-29 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
WO2009074997A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Lee Pharma Ltd. A novel process for the preparation of crystalline magnesium salt of (s)-omeprazole di hydrate
WO2009099933A2 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of esomeprazole magnesium and hydrates thereof
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
EP2143722A1 (en) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
EP2147918A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CN101391993B (zh) * 2008-10-28 2012-07-04 安徽美诺华药物化学有限公司 通过与(s)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
US20100267959A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
EP2438057A4 (en) * 2009-06-02 2013-12-25 Sun Pharmaceutical Ind Ltd PROCESS FOR PREPARING SULFOXIDE COMPOUNDS
CA2764963C (en) 2009-06-25 2016-11-01 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
CN102638978A (zh) * 2009-06-25 2012-08-15 波曾公司 用于治疗需要阿司匹林治疗之患者的方法
WO2011012957A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
EP2499125B1 (en) 2009-11-12 2016-01-27 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
WO2011071982A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Codexis, Inc. Synthesis of prazole compounds
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
FR2959509B1 (fr) 2010-05-03 2012-07-13 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole
CN102241668B (zh) * 2010-05-11 2015-11-25 中国科学院成都有机化学有限公司 S-奥美拉唑盐
US9267159B2 (en) 2010-12-08 2016-02-23 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
CN102757421A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 江苏正大天晴药业股份有限公司 埃索美拉唑的纯化方法
CN104844577A (zh) * 2011-07-31 2015-08-19 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
CN102936238B (zh) * 2011-11-25 2015-02-18 成都自豪药业有限公司 S-奥美拉唑镁盐的晶型及其制备方法
WO2013088272A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition comprising esomeprazole magnesium dihydrate
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
CN102584792B (zh) * 2012-01-06 2014-06-11 南京优科生物医药研究有限公司 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
CN102993184A (zh) * 2013-01-08 2013-03-27 湖南方盛制药股份有限公司 一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法
CN104250243B (zh) * 2013-06-27 2016-12-28 四川国为制药有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物a晶型的制备方法
CN103570686B (zh) * 2013-10-14 2015-04-01 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑钠的合成及精制工艺
CN104725357A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 苏州联友制药技术有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物晶型b的制备方法
FR3018812A1 (fr) 2014-03-21 2015-09-25 Minakem Nouvelle phase intermediaire de la forme a du sel de magnesium dihydrate d'un enantiomere de l'omeprazole
CN104447699A (zh) * 2014-12-10 2015-03-25 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN105111188B (zh) * 2015-08-19 2018-01-19 扬子江药业集团有限公司 一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106397402B (zh) * 2016-08-30 2019-05-03 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种埃索美拉唑镁晶型化合物及其制备方法
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
EP3842575A4 (en) * 2018-08-21 2022-06-01 Towa Pharmaceutical Co., Ltd. SPECIFIC SHAPED CRYSTAL OF A COMPOUND AND METHOD OF PRODUCTION THEREOF
MX2021001905A (es) 2018-08-23 2021-04-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Preparacion farmaceutica que tiene excelentes propiedades de disolucion, que contiene esomeprazol y bicarbonato de sodio.
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제
EP4598528A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Arsenil Zabirnyk Inhibition of aortic valve calcification
CN119320381B (zh) * 2024-10-14 2025-12-12 山东益康药业股份有限公司 奥美拉唑与3,5-二硝基苯甲酸的共晶物及其用途
CN119320380B (zh) * 2024-10-14 2025-11-25 山东益康药业股份有限公司 奥美拉唑与2,6-二羟基苯甲酸的共晶物及其用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5360582A (en) 1991-07-15 1994-11-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Nonlinear optical materials containing polar disulfone-functionalized molecules
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
FR2719045B1 (fr) * 1994-04-20 1996-05-31 Rhone Poulenc Chimie Procédé de préparation d'acide L-aspartique à partir d'aspartate d'ammonium.
PT1078628E (pt) 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
FR2722191B1 (fr) * 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
AU698464B2 (en) * 1994-11-14 1998-10-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrate for drug use
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CN1042423C (zh) 1995-05-25 1999-03-10 常州市第四制药厂 奥美拉唑盐水合物及其制备方法
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
US6747155B2 (en) * 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
US20080255363A1 (en) 2008-10-16
NO2012011I1 (no) 2012-06-18
PL337180A1 (en) 2000-08-14
US6369085B1 (en) 2002-04-09
HRP980263A2 (en) 1999-02-28
ID29306A (id) 2001-08-16
IL132947A0 (en) 2001-03-19
CY2012029I1 (el) 2015-08-05
DZ2495A1 (fr) 2003-01-25
ES2236407T3 (es) 2005-07-16
SA05260296B1 (ar) 2008-04-16
SI0984957T1 (en) 2003-10-31
US8466175B2 (en) 2013-06-18
EE9900550A (et) 2000-06-15
ES2195345T3 (es) 2003-12-01
WO1998054171A8 (en) 1999-12-23
ZA984179B (en) 1998-11-30
HK1051681A1 (en) 2003-08-15
SE510650C2 (sv) 1999-06-14
IS2774B (is) 2012-03-15
RS20070459A (sr) 2008-06-05
MA26500A1 (fr) 2004-12-20
AR059589A2 (es) 2008-04-16
US7411070B2 (en) 2008-08-12
NO995852L (no) 2000-01-31
EP1273581A1 (en) 2003-01-08
MY127793A (en) 2006-12-29
EG24291A (en) 2009-01-08
HUP0001849A2 (hu) 2002-05-29
IS5272A (is) 1999-11-25
US20020198239A1 (en) 2002-12-26
KR20050042827A (ko) 2005-05-10
DE122012000017I1 (de) 2012-08-16
DE69814069D1 (de) 2003-06-05
DE69829511D1 (de) 2005-04-28
CA2521391A1 (en) 1998-12-03
SE9702065L (sv) 1998-12-01
ES2195345T7 (es) 2014-01-15
ATE239011T1 (de) 2003-05-15
NZ500991A (en) 2001-05-25
NO317518B1 (no) 2004-11-08
LU92017I2 (fr) 2012-08-06
US8076361B2 (en) 2011-12-13
IS8368A (is) 2006-03-22
US20120252847A1 (en) 2012-10-04
SK284837B6 (sk) 2005-12-01
PT984957E (pt) 2003-07-31
US20050075369A1 (en) 2005-04-07
YU60999A (sh) 2002-03-18
MEP24908A (en) 2010-10-10
JP2007161734A (ja) 2007-06-28
EP1273581B1 (en) 2005-03-23
DK0984957T3 (da) 2003-06-30
TW538040B (en) 2003-06-21
KR20010013126A (ko) 2001-02-26
US20110130570A1 (en) 2011-06-02
CA2290963C (en) 2006-03-28
IS2142B (is) 2006-09-15
DK1273581T3 (da) 2005-06-06
CZ297585B6 (cs) 2007-01-10
TR199902934T2 (xx) 2000-04-21
EE03875B1 (et) 2002-10-15
BR9809509A (pt) 2000-06-20
ME00198B (me) 2011-02-10
DE69814069T2 (de) 2004-04-01
RU2184115C2 (ru) 2002-06-27
NO2011010I1 (no) 2011-06-20
DE69829511T2 (de) 2006-02-16
EP0984957B1 (en) 2003-05-02
JP2002501529A (ja) 2002-01-15
SA98190280B1 (ar) 2006-07-04
LU91871I2 (fr) 2011-11-21
EP0984957B3 (en) 2013-09-18
HRP980263B1 (en) 2002-02-28
HU225987B1 (en) 2008-02-28
US6677455B2 (en) 2004-01-13
PT1273581E (pt) 2005-06-30
SI1273581T1 (pl) 2005-08-31
SK285137B6 (sk) 2006-07-07
JP4002303B2 (ja) 2007-10-31
WO1998054171A1 (en) 1998-12-03
KR100527804B1 (ko) 2005-11-15
HU0001849D0 (pl) 2002-05-29
CA2290963A1 (en) 1998-12-03
SE9702065D0 (sv) 1997-05-30
RS50067B (sr) 2009-01-22
MEP18008A (en) 2010-10-10
AU7793598A (en) 1998-12-30
KR100540720B1 (ko) 2006-01-12
SK162599A3 (en) 2000-06-12
HUP0001849A3 (en) 2003-02-28
US7745466B2 (en) 2010-06-29
AU722839B2 (en) 2000-08-10
HK1025962A1 (en) 2000-12-01
CN1161351C (zh) 2004-08-11
RS50005B (sr) 2008-09-29
UA60334C2 (uk) 2003-10-15
AR012717A1 (es) 2000-11-08
EP0984957A1 (en) 2000-03-15
ATE291574T1 (de) 2005-04-15
DE69814069T3 (de) 2014-03-27
CA2521391C (en) 2009-09-29
TNSN98074A1 (fr) 2005-03-15
MY120745A (en) 2005-11-30
CN1258295A (zh) 2000-06-28
CY2012029I2 (el) 2015-08-05
NO995852D0 (no) 1999-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193546B1 (pl) Trihydrat soli magnezowej S-omeprazolu, sposób wytwarzania trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu,sól potasowa S-omeprazolu, sposób wytwarzania soli potasowej S-omeprazolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie trihydratu soli magnezowej S-omeprazolu
US6747155B2 (en) Process
CZ296154B6 (cs) Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
HK1051681B (en) New process for the preparation of the trihydrate of the magnesium salt of s-omeprazole
HK1025962B (en) Novel form of s-omeprazole
MXPA99010945A (en) Novel form of s
ME00197B (me) Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazola