HU225987B1 - Novel form of s-omeprazole - Google Patents

Novel form of s-omeprazole Download PDF

Info

Publication number
HU225987B1
HU225987B1 HU0001849A HUP0001849A HU225987B1 HU 225987 B1 HU225987 B1 HU 225987B1 HU 0001849 A HU0001849 A HU 0001849A HU P0001849 A HUP0001849 A HU P0001849A HU 225987 B1 HU225987 B1 HU 225987B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
omeprazole
magnesium salt
methoxy
omeprazole magnesium
salt trihydrate
Prior art date
Application number
HU0001849A
Other languages
English (en)
Inventor
Hanna Cotton
Anders Kronstroem
Anders Mattson
Eva Moeller
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225987(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HUP0001849A2 publication Critical patent/HUP0001849A2/hu
Publication of HU0001849D0 publication Critical patent/HU0001849D0/hu
Publication of HUP0001849A3 publication Critical patent/HUP0001849A3/hu
Publication of HU225987B1 publication Critical patent/HU225987B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

A találmány tárgyát a 2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil]-szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazolnak, vagyis az S-omeprazolnak egy új formája képezi. Közelebbről meghatározva, a találmány tárgya az omeprazol S-enantiomerje magnéziumsója trihidrátjának egy új formája. A találmány tárgyát képezik az S-omeprazolmagnéziumsó ilyen formájának előállítására szolgáló eljárások és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
Az omeprazol generikus nevű 2-{[(3,5-dimetil-4metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazol-vegyületet és annak terápiásán elfogadható sóit ismertetik az EP 5129 számú szabadalmi iratban. Az omeprazol speciális bázikus sóit ismertetik az EP 124495 számú szabadalmi iratban. Az omeprazol egy protonpumpa-inhibitor, vagyis hatásos a gyomorsav szekréciójának gátlásában, és hasznos fekélyellenes szer. Általánosabb értelemben, az omeprazol felhasználható a gyomorsavval kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére emlősöknél és különösen az embernél.
Az omeprazol egy szulfoxid és királis vegyület, amelyben a kénatom a sztereogén centrum. így az omeprazol két egyedi enantiomerjének, az omeprazol R- és S-enantiomernek, itt a továbbiakban R-omeprazolnak és S-omeprazolnak nevezett vegyületnek a racém keveréke. Az omeprazol enantiomerjeinek abszolút konfigurációját a nem-só formában lévő (+)-enantiomer N-alkilezett származékának röntgenvizsgálatával határozták meg. A nemsó formájú (+)-enantiomert és a nemsó formájú (-)-enantiomert R-, illetve S-konfigurációjúnak találták, és a magnéziumsó (+)-enantiomerét, illetve a magnéziumsó (-)-enantiomerét is R-, illetve S-konfigurációjúnak találták. Ezen enantiomerek optikai forgatóképessége mérésének körülményeit a WO 94/27988 számú szabadalmi iratban ismertetik.
Az omeprazol egyedi enantiomerjeinek bizonyos sóit és azok előállítását közük a WO 94/27988 számú szabadalmi iratban. Ezek a vegyületek javított farmakokinetikai és metabolikus tulajdonságokkal rendelkeznek, ami javított terápiás profilt eredményez, így az egyénenként változó reakciók csökkennek.
A WO 96/02535 számú szabadalmi iratban eljárást ismertetnek az omeprazol egyedi enantiomerjeinek és azok sóinak előállítására, a WO 96/01623 számú szabadalmi iratban pedig ismertetik például az R- és S-omeprazol magnéziumsójának alkalmas tablettázott adagolási formáját.
Az ábrák rövid leírása
Az 1. ábra a találmány szerint előállított S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát röntgensugárpordiffrakciós felvételét mutatja.
A 2. ábra a találmány szerint előállított és a bejelentésben alkalmazott S-omeprazol-káliumsó (lásd a 2. és 3. példát) röntgensugár-pordiffrakciós felvételét mutatja.
A 3. ábra a találmány szerint előállított és a bejelentésben alkalmazott egy S-omeprazolmagnéziumsó-dihidrát (lásd az 5. példát) röntgensugár-pordiffrakciós felvételét mutatja.
A 4. ábra a 3. ábrán bemutatott dihidrát egy polimorfját képező S-omeprazol-magnéziumsó-dihidrát (lásd a 6. példát) röntgensugár-pordiffrakciós felvételét mutatja. Ezt az S-omeprazol-magnéziumsó-dihidrátot előállítottuk, és ez alkalmazható a találmány szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-tríhidrát előállítására.
Az 5. ábra a WO 96/01623 számú szabadalmi irat A. példája szerint előállított S-omeprazol-magnéziumsó röntgensugár-pordiffrakciós felvételét mutatja.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az S-omeprazolmagnéziumsó számos, szerkezetileg különböző formában létezik. A találmány egyik tárgyát képezi az S-omeprazol-trihidrát lényegileg tiszta magnéziumsójának, az S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrátnak a rendelkezésre bocsátása, amelyet a továbbiakban a találmány szerinti vegyületnek nevezünk. Az S-omeprazol magnéziumsójának ez a trihidrátja jól definiált vegyületként nyerhető. A találmány úgyszintén rendelkezésre bocsát eljárást az S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát előállítására, és módszert az S-omeprazol-magnéziumsó egyéb formáitól való megkülönböztetésére.
A találmány szerinti vegyület előnyös, mert stabilabb, mint a szakterületen eddig alkalmazott megfelelő magnéziumsó-vegyületek, és ezért könnyebben kezelhető és tárolható. A találmány szerinti vegyületet jellemezni is könnyebb, mert jól definiált állapotban létezik. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületet könnyebb reprodukálható módon szintetizálni, és ezért nagyipari méretekben való előállításánál könnyebben kezelhető.
A találmány szerint előállított S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát lényegileg mentes az R-omeprazol-magnéziumsóktól. A találmány szerint előállított S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát úgyszintén lényegileg mentes az S-omeprazol-magnéziumsók egyéb formáitól, így a szakterületen korábban leírt megfelelő magnéziumsóvegyületektől, valamint a találmány szerinti trihidrátvegyület előállításánál alkalmazott dihidrátoktól.
A találmány szerinti vegyületet jellemzi a röntgensugár-pordiffrakciós felvételek főbb csúcsainak helye és intenzitása, de jellemezhető a szokásos Fourier-transzformációs infravörösspektroszkópiával (FT-IR) is. Ezeket a jellegzetességeket az S-omeprazolmagnéziumsó egyetlen más formája sem mutatja, így az S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát könnyen megkülönböztethető az S-omeprazol-magnéziumsónak a szakterületen korábban ismertetett bármely más kristályos formájától. A találmány szerinti vegyületet jellemzi, hogy nagyfokban kristályos, vagyis kristályosságának foka nagyobb, mint az S-omeprazol-magnéziumsónak a szakirodalomban korábban leírt bármely más formája. A „bármely más formája” kifejezés alatt a szakterületen eddig ismertetett vízmentes formáit, hidrátjait, szolvátjait és polimorfjait vagy amorf formáit értjük. Az S-omeprazol-magnéziumsó bármely más formájának példái közé tartoznak, ezekre nem korlátozó értelemben, vízmentes
HU 225 987 Β1 formák, monohidrátok, dihidrátok, szeszkvihidrátok, trihidrátok, alkoholátok, így a metanolátok és etanolátok, valamint a polimorf vagy amorf formák.
A találmány szerinti vegyületet elemi cellájával is jellemezhetjük.
Egy további szempont szerint a találmány eljárásokat bocsát rendelkezésre az S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát előállítására, amely a következőkből áll:
a) az S-omeprazol-magnéziumsó bármely más formáját, például a szakterületen ismert eljárások, így a WO 96/01623 számú szabadalmi irat A. példája szerint előállítottat, alkalmas hőmérsékleten és alkalmas ideig vízzel reagáltatjuk. Az alkalmas hőmérsékleten olyan hőmérsékletet értünk, amely előidézi a kiindulási anyagnak a termékké való átalakulását, ezen vegyületek bármelyikének elbomlása nélkül. Az ilyen alkalmas hőmérsékletek példái közé tartoznak, azokra való korlátozás nélkül, a szobahőmérséklet és az a fölötti hőmérsékletek. Alkalmas idő alatt olyan időt értünk, amely a kiindulási anyagnak a termékké való nagyfokú átalakulását eredményezi, anélkül, hogy bármelyik szereplő vegyület bomlását okozná, vagyis jó kitermelést eredményez. Ez az alkalmas idő változik az alkalmazott hőmérséklettől függően, amelyet a szakterületen járatosak jól ismernek. Minél magasabb a hőmérséklet, annál rövidebb idő szükséges a kívánt átalakításhoz. A víz mennyisége nem kritikus, és az alkalmazott eljárás körülményeitől függ. Az S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrátot ezután elválasztjuk a vizes szuszpenzióból, például szűréssel vagy centrifugálással, és állandó súlyig szárítjuk; vagy
b) 2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-tio}-5-metoxi-1 H-benzimidazolt egy oxidálószerrel és egy királis titánkomplexszel, adott esetben valamilyen bázis jelenlétében oxidálunk. Az oxidációt szerves oldószerben, így toluolban vagy metilén-dikloridban hajtjuk végre.
A nyersterméket valamilyen káliumforrással, így metanolos kálium-hidroxiddal vagy metanolos káliummetanoláttal a megfelelő káliumsóvá alakítjuk át, majd az így képzett sót izoláljuk.
Az így kapott S-omeprazol-káliumsót ezután valamilyen magnéziumforrással, így egy rövid szénláncú alkohollal, például metanollal készített magnéziumszulfát-oldattal való reagáltatással a megfelelő magnéziumsóvá alakítjuk át. Az oldatot adott esetben szűrjük, és a kicsapódást a termék valamilyen nem oldószerének, így acetonnak a hozzáadásával megindítjuk. A terméket kiszűrjük, és adott esetben vízzel mossuk, és a fenti a) pontban leírtak szerint tovább feldolgozzuk. Más módszer szerint, a káliumsót reagáltathatjuk valamilyen magnéziumforrással, így vizes magnéziumszulfáttal és az S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrátot izolálhatjuk, vagy alkalmazhatunk bármely más, káliumsónak a megfelelő magnéziumsóvá való átalakítási technikát, és ez is a találmány oltalmi körén belül esik.
A találmány szerint előállított találmány szerinti vegyület, vagyis az S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát önmagában ismert technika, a röntgensugár-pordiffrakciós felvétel (X-ray powder diffractogram=XRPD) segítségével analizálható.
Az S-omeprazol-káliumsó-trihidrátban lévő víz mennyiségét termogravimetriás analízissel határozzuk meg, amely technika önmagában ismert.
A találmány szerinti vegyület a gyomorsav-elválasztás inhibitoraként hatásos és hasznos fekélyellenes szer. Általánosabb értelemben, felhasználható emlősöknél és különösen az embernél a gyomorsavval kapcsolatos betegségek, köztük a visszafolyásos nyelőcsőgyulladás (reflux oesophagitis), gyomorhurut (gastritis), nyombélgyulladás (duodenitis), gyomorfekély és nyombélfekély megelőzésére és kezelésére. Alkalmazható továbbá az olyan egyéb gastrointestinalis rendellenességek kezelésére is, amelyeknél a gyomorsavat gátló hatás kívánatos, így például a nem szteroid gyulladásellenes gyógyszerekkel (NSAID) folytatott terápia alatt álló betegeknél, a nem fekélyeredetű emésztési zavarban (Non Ulcer Dyspepsia) szenvedő betegeknél, a szimptómás gyomor-nyelőcsövi visszafolyásos betegségben szenvedő betegeknél és a gastrinomás betegeknél. A találmány szerinti vegyület alkalmazható az intenzív gondozás alatt álló betegeknél, az akut felső gastrointestinalis vérzés állapotában lévő betegeknél, műtét előtt és után a gyomorsav felszívásának megelőzésére és a stressz által okozott fekélyesedés megelőzésére. A találmány szerinti vegyület felhasználható továbbá a pikkelysömör (psoriasis) kezelésére, valamint a Helicobacter-fertőzések és az ezekkel kapcsolatos betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyület felhasználható emlősöknél, köztük az embernél a gyulladásos állapotok kezelésére is.
Az alkalmazás bármely megfelelő módja végezhető a betegnek a találmány szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát hatásos adagjával való ellátására, (gy például alkalmazhatók a perorális vagy parenterális készítmények és hasonlók. Az adagolási formák közé tartoznak a kapszulák, tabletták, diszperziók, szuszpenziók és hasonlók.
Rendelkezésre bocsátunk továbbá hatóanyagként egy találmány szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrátot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítószerrel vagy egyéb segédanyaggal és adott esetben, egyéb terápiás alkotórészekkel együtt tartalmazó gyógyszerészeti készítményt. Az egyéb terápiás alkotórészeket is tartalmazó készítmények különösen a Helicobacter-fertőzések kezelése szempontjából érdekesek. A találmány rendelkezésre bocsátja a találmány szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrátnak a gyomorsavval kapcsolatos állapotok kezelésében való alkalmazásra szolgáló gyógyszer előállításában való felhasználását, valamint a gyomorsavval kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló eljárást, amely eljárás abból áll, hogy az ilyen állapottól szenvedő személynek a találmány szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát terápiásán hatásos adagját adjuk be.
A találmány szerinti készítmények közé tartoznak a perorális vagy parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények. Az alkalmazás legelőnyösebb módja az orális. A készítmények alkalmas módon egységadag formában szolgáltathatók, és a gyógyszerészeti gyakorlat bármely ismert eljárásával előállíthatok.
HU 225 987 Β1
A találmány gyakorlatában az alkalmazás legalkalmasabb módja, valamint a találmány szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát terápiás adagjának nagysága minden egyes esetben a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától függ. Az adagolás és az adagolás gyakorisága az illető beteg kora, testtömege és reagálása szerint is változik. Különleges kívánalmak lehetnek szükségesek a Zollínger-Ellison-színdrómában szenvedő betegeknél, így az átlagos beteghez képest nagyobb adagokat igényelhetnek. Gyermekek és májbetegségekben szenvedő betegek esetében általában előnyösek az átlagosnál valamivel alacsonyabb adagok, fgy, bizonyos esetekben szükséges lehet az alábbiakban megadott tartományokon kívüli adagok alkalmazása, például a hosszabb ideig tartó kezelések esetében alacsonyabb adagok lehetnek kívánatosak. Az ilyen magasabb és alacsonyabb adagok a találmány oltalmi körén belül vannak. A napi adagok 5 mg és 300 mg között változhatnak.
A találmány szerinti vegyület alkalmas orális adagolási formája általában az 5 mg és 300 mg közötti teljes napi adagot jelenti, egyetlen adagban vagy egyenlően elosztott adagokban alkalmazva. Az előnyös adagtartomány 10 mg és 80 mg között van.
A találmány szerinti vegyület hatóanyag-komponensként kombinálható valamilyen gyógyszerészeti hordozóval a szokásos technikák szerint bensőségesen összekeverve, miként a WO 96/01623 és EP 247983 számú szabadalmi iratokban ismertetett orális készítményekben, amelyeknek közlését itt referenciaként megemlítjük.
Az S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrátot és egyéb hatóanyag-alkotórészeket tartalmazó kombinált készítmények is alkalmazhatók. Az ilyen hatóanyagkomponensek példái közé tartoznak, a felsoroltakra nem korlátozódó jelleggel, a baktériumellenes vegyületek, a nem szteroid gyulladásellenes szerek, a savközömbösítő szerek, az alginátok és a prokinetikus szerek.
Az alábbi példák tovább szemléltetik a találmány szerinti vegyületnek a különböző eljárási utak szerinti előállítását, köztük az új intermedierekét. Ezeket a példákat nem szánjuk a találmány fentiekben definiált és az alábbi igénypontokban meghatározott oltalmi körének korlátozására.
Példák
1. példa
S-2-{[(3,4-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfínil}5-metoxi-1H-benzimidazol-magnéziumsó-trihidrát
Az alábbi 4. példa szerint előállított S-omeprazolmagnéziumsó nedves kristályaihoz 157 kg vizet adunk. Az elegyet keverés közben 3 órán át 38 °C-on tartjuk. A kristályokat leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. Kitermelés 31,6 kg.
A fenti módon előállított kristályok egy mintáján röntgensugár-pordiffrakciós analízist végzünk standardeljárásokkal, amelyeknek leírása megtalálható például a következőkben: A. I. Kitaigorodsky, Molecular
Crystals and Molecules, Acedemic Press, New York (1973); C. W. Bunn, Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948); vagy Η. P. Klug and L. E. Alexander, X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York (1974). Az analízis az 1. ábrán látható diffraktogramot adja. Az 1. ábrán szereplő diffraktogram főbb csúcsait, azok helyzetével és relatív intenzitásával az alanti 1. táblázatban mutatjuk be. A relatív intenzitások kevésbé megbízhatók, a számszerű értékek helyett a következő definíciókat alkalmazzuk.
% relatív intenzitás Definíció
25-100 nagyon erős (vs=very strong)
10-25 erős (s=strong)
3-10 közepes (m=medium)
1-3 gyenge (w=weak)
<1 nagyon gyenge (vw=very weak)
A diffraktogramon található néhány további nagyon gyenge csúcsot kihagytunk az 1. táblázatból.
1. táblázat
Az S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát XRPdiffraktogramja főbb csúcsainak helyzete és intenzitása
d-érték/A Relatív intenzitás
2,67 m
2,79 m
3,27 m
3,52 s
3,82 s
3,96 vs
4,14 m
5,2 m
5,6 m
6,7 vs
6,9 s
8,3 w
16,6 vs
A következő, 2. és 3. példa a káliumsó előállítását mutatja be, amely kiindulási anyagként alkalmazható a
4. és 7, példában.
2. példa
S-2-{[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}5-metoxi-1H-benzimidazol-káliumsó
15,4 g (46,8 mmol) 2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2piridil)-metil]-tio}-5-metoxi-1H-benzimidazol 70 ml toluollal készített oldatát felmelegítjük 50 °C-ra, és 0,05 ml (2,8 mmol) vizet és 2,02 g (9,82 mmol) D-(-)dietil-tartarátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük. Ezután 1,34 g (4,68 mmol) titán(IV)-izopropoxidot adagolunk hozzá, és a reakcióelegyet
HU 225 987 Β1 percig keverjük. Az elegyet lehűtjük 30 °C-ra, és 0,91 g (7,01 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 9,52 (51,89 mmol) kumol-hidroperoxidot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 30 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután 40 ml metanolt és azután 3,05 g (46,8 mmol) kálium-hidroxid 30 ml metanollal készített oldatát adagoljuk hozzá. Oltókristályokat adunk a reakcióelegyhez, és azt 35 °C-on egy éjszakán át keverjük. A kicsapódott terméket leszűrjük, metanollal és toluollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 9,74 g terméket kapunk.
Kitermelés 54%.
3. példa
S-2-{[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szutfinil}5-metoxi-1 H-benzimidazol-káliumsó 2-{[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-tio}-5-metoxi-1H-benzimidazol 370 ml toluollal készített 211,5 g/liter töménységű, 0,031 tömeg/tömeg% vizet tartalmazó oldatához 157,6 pl vizet, majd 8,55 ml D-(—)-dietil-tartarátot adunk. Az oldatot 50 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 7,15 ml titán(IV)-izopropoxidot adagolunk hozzá, és a reakcióelegyet 50 °C-on 45 percig hagyjuk. A hőmérsékletet ezután 30 °C-ra csökkentjük, és 6,2 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezután kumol-hidroperoxidot adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 28 °C és 34 °C között maradjon. 2 óra elteltével a hőmérsékletet 35 °C-ra emeljük, és 222 ml metanolban oldott 24,55 g káliummetanolátot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 14 óra elteltével szűrjük, és a kristályokat metanoktoluol (1:1) elegyének 240 ml-ével, majd 120 ml metanollal mossuk és szárítjuk. így 79 g terméket kapunk.
Kitermelés 74%.
Enantiomerfelesleg (enantiomeric excess=e.e.) >99,9%.
Fajlagos forgatóképesség: [a]^°=+28,7° (c=1%; víz).
A termék 89%-a S-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2p i rid i I)-meti l]-szu Ifi n i IJ-5-metoxi-1 H-benzimidazol-káliumsó (a 11% metanol).
Az 1H-NMR-spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 2,23 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 4,40 (d, 1H); 4,78 (d, 1H); 6,58 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,25 (s, 1H).
A 2. és 3. példa termékeinek röntgensugár-pordiffrakciós vizsgálatát az 1. példában leírt módon végezzük és a 2. ábrán látható diffraktogramot kapjuk, amelynek adatai a 2. táblázatban láthatók. A diffraktogramban található néhány további nagyon gyenge csúcsot a 2. táblázatban nem tüntettük fel.
2. táblázat
S-Omeprazol-káliumsó XRP-diffraktogramja főbb csúcsainak helyzete és intenzitása
d-érték/A Relatív intenzitás
13,6 vs
10,6 vw
d-érték/A Relatív intenzitás
7,8 m
6,8 m
6,5 m
6,2 w
6,1 m
5,8 s
5,4 m
5,3 w
5,2 w
5,0 vw
4,75 m
4,71 w
4,52 w
4,42 w
4,32 w
4,27 m
3,98 vw
3,92 w
3,89 w
3,87 w
3,81 w
3,74 m
3,60 m
3,55 m
3,52 m
3,42 w
3,38 w
3,34 m
3,28 w
3,20 m
3,12 w
3,06 w
3,03 w
2,97 w
2,93 vw
2,89 w
2,85 m
2,76 w
2,71 vw
2,66 vw
2,58 w
2,57 w
2,56 w
2,52 vw
2,47 vw
2,45 vw
HU 225 987 Β1
2. táblázat (folytatás)
d-érték/Á Relatív intenzitás
2,43 vw
2,40 vw
2,38 vw
2,31 vw
α1 =1,54060 A
4. példa
S-2-{[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}5-matoxi-1 H-benzimidazol-magnéziumsó kg S-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]szulfinil}-5-metoxi-1 H-benzimidazol-káliumsóhoz (metanoltartalom 13%) 148 kg metanolt adunk. Keverés közben 40 kg magnézium-szulfát-heptahidrátot adunk az elegyhez. 70 perc elteltével az elegyet szűrjük, és a szüredéket 46 kg metanollal mossuk. Az oldatot 100 liter térfogatra betöményítjük, 253 kg acetont adunk hozzá, és az így kapott elegyet 4 órán át állni hagyjuk. A kicsapódott terméket leszűrjük, acetonnal és vízzel mossuk. A nedves kristályokat az 1. példában leírt módon azonnal felhasználjuk.
5. példa
S-2-{[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}5-metoxi-1 H-benzimidazol-magnéziumsó-dihidrát
A 4. példa közelítőleg 74% szárazanyag-tartalmú nedves termékének 5,0 g-ját vákuumban, 35 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. így 3,58 g (2,68 mmol) (B-formának nevezett) S-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazol-magnéziumsódihidrátot kapunk.
A terméket az 1. példában leírt módon röntgensugár-pordiffrakciós analízisnek alávetve a 3. ábrán bemutatott diffraktogramot és a 3. táblázatban megadott értékeket kapjuk. A diffraktogramon található néhány további, kis intenzitású csúcsot a 3. táblázatban nem szerepeltettünk.
3. táblázat
Az S-omeprazol-magnéziumsó-dihidrát (B-forma) röntgendiffraktogramja főbb csúcsainak helyzete és intenzitása
d-érték/Á Relatív intenzitás
4,19 m
4,45 m
4,68 m
4,79 s
4,91 s
4,98 s
5,1 m
5,4 s
5,5 m
d-érték/Á Relatív intenzitás
5,6 m
5,8 m
6,3 m
6,7 s
7,9 m
8,1 s
11,0 m
11,8 m
14,9 vs
Az S-omeprazol-magnéziumsó-dihidrát átalakítása trihidráttá
Az anyagot azután az 1. példában a nedves anyagra leírt eljárással feldolgozzuk S-2-{[(3,5-dimetil-4metoxi-2-piridil)-metill-szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazol-magnéziumsó-trihidráttá.
6. példa
S-2-{[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}5-metoxi-1H-benzimidazol-magnéziumsó-dihidrát
A 4. példában leírt módon S-2-{[(3,5-dimetil-4metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazol-magnéziumsó metanolos oldatot készítünk. Egy ilyen, 1,86 g S-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazol-magnéziumsót 5 ml metanolban tartalmazó oldatot bepárlással 1,58 ml metanoltartalomig betöményítünk. Ezután 1,6 ml víz és 6,32 ml aceton elegyét adjuk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 26 órán keresztül kristályosodni hagyjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük, és 40 °C-on vákuumban szárítjuk, fgy 1,17 g (A-formának nevezett) S-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazol-magnéziumsódihidrátot kapunk.
A terméket az 1. példában leírt módon röntgensugár-pordiffrakciós analízisnek alávetve a 4. ábrán bemutatott diffraktogramot és a 4. táblázatban megadott értékeket kapjuk. A diffraktogramon talált néhány további, kis intenzitású csúcsot a 4. táblázatban nem szerepeltettünk.
4. táblázat
S-Omeprazol-magnéziumsó-dihidrát (A-forma) röntgendiffraktogramja főbb csúcsainak helyzete és intenzitása
d-érték/Á Relatív intenzitás
3,04 s
3,14 s
3,18 m
4,05 s
4,19 s
4,32 m
HU 225 987 Β1
4. táblázat (folytatás)
d-érték/A Relatív intenzitás
4,54 S
4,69 vs
5,2 s
5,3 s
5,8 S
6,2 vs
6,6 s
15,5 vs
1. példa
S-2-{[(3,5-Dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}5-metoxi-1 H-benzimidazol-magnéziumsó-trihidrát
22,0 g (29,1 mmol) S-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxipiridil)-metil]-szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazol-káliumsót oldunk 40 ml vízben. Az oldatot beoltjuk 0,11 g (0,1 mmol) S-2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)-metil]szulfinil}-1H-benzimidazol-magnéziumsó-trihidráttal. Egy 3 órás időszak alatt hozzáadjuk 69,6 mmol magnézium-szulfát 22 ml vízzel készített oldatát. A szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot vízben körülbelül 30 percig iszapoljuk, majd a kristályokat kiszűrjük, és 35 °C-on vákuumban szárítjuk. így 9,15 g (11,6 mmol) terméket kapunk.
Kitermelés 80%.
A termék nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálattal megállapított tisztasága 99,8% (a csúcsterületek alapján); a magnéziumtartalom 3,40 tömeg/tömeg%; az enantiomerfelesleg (e.e.) 99,8%.
A termék röntgendiffrakciós vizsgálattal kapott eredményei egyeznek az 1. ábra és 1. táblázat eredményeivel.
A) referenciapélda
S-2-{[(3,5-Dimetll-4-metoxi-2-pirídil)-metH]-szulfinil}5-metoxi-1 H-benzimidazol-magnéziumsó (Az alkalmazott eljárás egyezik a WO 96/01623 számú szabadalmi iratban leírt eljárással.)
0,11 g (4,5 mmol) magnéziumot 40 °C-on, katalitikus mennyiségű metilén-diklorid jelenlétében oldunk és reagáltatunk 50 ml metanollal. A reakciót nitrogénatmoszférában hajtjuk végre, és az 5 óra alatt végbemegy. A magnézium-metanolát oldathoz szobahőmérsékleten 2,84 g (8,2 mmol) 2-{[(3,5-dímetil-4-metoxi-2piridil)-metil]-szulfinil}-5-metoxi-1 H-benzimidazol két enantiomerének [90% (-)-izomer és 10% (+)-izomerj keverékét adjuk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd kis mennyiségű (0,1 ml) vizet adunk hozzá a szervetlen magnéziumsók kicsapása céljából. 30 perc keverés után ezeket a szervetlen sókat kiszűrjük, és az oldatot rotációs bepárlón betöményítjük. Az így kapott maradék az enantiomerkeverék [vagyis a (+)-izomerrel szennyezett cím szerinti vegyület] tömény metanolos oldata, 80%-os optikai tisztaságban (enantiomerfelesleg=enantiomeric excess=e.e.). Ezt a keveréket 100 ml acetonnal hígítjuk, és szobahőmérsékleten 15 percig tartó keverés után fehér csapadékot kapunk. További 15 perces keverés és azután végrehajtott szűrés fehér kristályok alakjában 1,3 g cím szerinti vegyületet ad. Kitermelés 50%. A kristályok és az anyalúg királis analízisét analitikai királis oszlopon végzett kromatográfiával hajtjuk végre. A kristályok és az anyalúg optikai tisztasága 98,4% e.e., illetve 64,4% e.e. így az optikai tisztaságot (e.e.) 80%-ról 98,4%-ra emeljük, egyszerűen a magnéziumsónak aceton és metanol elegyéből való kristályosításával. A termék kristályos, miként azt a röntgensugár-pordiffrakciós felvétel mutatja; a magnéziumtartalom atomabszorpciós spektroszkópiás vizsgálat szerint 3,44%; a fajlagos forgatás [a]$=-131,5° (c=0,5%, metanol).
A terméket az 1. példában leírtak szerint röntgensugár-pordiffrakciós analízissel vizsgáljuk; az így kapott diffraktogram az 5. ábrán, az értékek az 5. táblázatban láthatók. A diffraktogramon talált néhány további, nagyon gyenge csúcs nem szerepel az 5. táblázatban.
5. táblázat
Az 5. ábrán bemutatott röntgendiffraktogram főbb csúcsainak helyzete és intenzitása.
d-érték/Á Relatív intenzitás
2,90 s
3,41 s
3,90 s
4,13 s
4,79 vs
5,00 vs
5,4 vs
5,7 s
6,3 s
6,8 s
7,8 s
8,4 vs
10,8 s
12,2 s
15,1 vs
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

1. Az S-omeprazol-magnéziumsó trihidrátja.
2. Az 1. igénypont szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát, azzal jellemezve, hogy nagymértékben kristályos.
3. Az 1. igénypont szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát, azzal jellemezve, hogy stabil.
4. Az 1. igénypont szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát, azzal jellemezve, hogy röntgensugár7
HU 225 987 Β1 pordiffraktogramjában a következő főbb csúcsok találhatók:
d-érték/A Relatív intenzitás 2,67 m 2,79 m 3,27 m 3,52 s 3,82 s 3,96 vs 4,14 m 5,2 m 5,6 m 6,7 vs 6,9 s 8,3 w 16,6 vs
5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy az S-omeprazol-magnéziumsó bármely más formáját vízzel reagáltatjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrátot izoláljuk és szárítjuk.
7. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy S-omeprazol egy káliumsóját az illető káliumsót vízben egy magnéziumforrással reagáltatva az S-omeprazol megfelelő magnéziumsójává alakítjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magnéziumforrásként magnézium-szulfátot alkalmazunk.
9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti S-omeprazolmagnéziumsó-trihidrátot tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és adott esetben egyéb terápiás alkotórészekkel együtt.
10. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti S-omeprazol-magnéziumsó-trihidrát alkalmazása gyomorsavval kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
HU0001849A 1997-05-30 1998-05-25 Novel form of s-omeprazole HU225987B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702065A SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1997-05-30 Ny förening
PCT/SE1998/000974 WO1998054171A1 (en) 1997-05-30 1998-05-25 Novel form of s-omeprazole

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HUP0001849A2 HUP0001849A2 (hu) 2002-05-29
HU0001849D0 HU0001849D0 (hu) 2002-05-29
HUP0001849A3 HUP0001849A3 (en) 2003-02-28
HU225987B1 true HU225987B1 (en) 2008-02-28

Family

ID=20407186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001849A HU225987B1 (en) 1997-05-30 1998-05-25 Novel form of s-omeprazole

Country Status (44)

Country Link
US (6) US6369085B1 (hu)
EP (2) EP1273581B1 (hu)
JP (2) JP4002303B2 (hu)
KR (2) KR100527804B1 (hu)
CN (1) CN1161351C (hu)
AR (2) AR012717A1 (hu)
AT (2) ATE239011T1 (hu)
AU (1) AU722839B2 (hu)
BR (1) BR9809509A (hu)
CA (2) CA2521391C (hu)
CY (1) CY2012029I2 (hu)
CZ (1) CZ297585B6 (hu)
DE (3) DE69829511T2 (hu)
DK (2) DK1273581T3 (hu)
DZ (1) DZ2495A1 (hu)
EE (1) EE03875B1 (hu)
EG (1) EG24291A (hu)
ES (2) ES2195345T7 (hu)
HK (2) HK1051681A1 (hu)
HR (1) HRP980263B1 (hu)
HU (1) HU225987B1 (hu)
ID (1) ID29306A (hu)
IL (1) IL132947A0 (hu)
IS (2) IS2142B (hu)
LU (2) LU91871I2 (hu)
MA (1) MA26500A1 (hu)
ME (3) ME00198B (hu)
MY (2) MY120745A (hu)
NO (3) NO317518B1 (hu)
NZ (1) NZ500991A (hu)
PL (1) PL193546B1 (hu)
PT (2) PT984957E (hu)
RS (2) RS50067B (hu)
RU (1) RU2184115C2 (hu)
SA (2) SA98190280B1 (hu)
SE (1) SE510650C2 (hu)
SI (2) SI0984957T1 (hu)
SK (2) SK284837B6 (hu)
TN (1) TNSN98074A1 (hu)
TR (1) TR199902934T2 (hu)
TW (1) TW538040B (hu)
UA (1) UA60334C2 (hu)
WO (1) WO1998054171A1 (hu)
ZA (1) ZA984179B (hu)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
ES2283012T3 (es) 1996-01-04 2007-10-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Bacterioferritina de helicobacter pylori.
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US7345061B2 (en) * 2002-03-05 2008-03-18 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
AU2003262375A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
EP1515963B1 (en) * 2002-06-27 2007-02-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
ATE353887T1 (de) * 2002-06-27 2007-03-15 Reddys Lab Ltd Dr Verfahren zur herstellung optisch reiner oder optisch angereicherter sulfoxidverbindungen einschliesslich amorphen esomeprazols und dessen salze
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
CA2501424A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
WO2004035052A1 (ja) 2002-10-16 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 安定な固形製剤
EP1556043A1 (en) * 2002-10-22 2005-07-27 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Amorphous form of esomeprazole salts
US20040242642A1 (en) * 2002-11-18 2004-12-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof
EP1583507A2 (en) * 2003-01-07 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
AU2003238671A1 (en) * 2003-04-10 2004-11-01 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
US20070060556A1 (en) 2003-05-05 2007-03-15 Yatendra Kumar Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR046400A1 (es) * 2003-07-23 2005-12-07 Altana Pharma Ag Sales de pantoprazol
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
SE0302382D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
EP1715861A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
US20070161679A1 (en) * 2004-02-18 2007-07-12 Allergan, Inc. Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
JP5457632B2 (ja) * 2004-06-24 2014-04-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法
ES2246149B1 (es) 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
WO2006073779A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Transform Phamaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
RU2007145207A (ru) * 2005-05-06 2009-06-20 Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции
EP1891043A1 (en) * 2005-06-15 2008-02-27 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
EP1904064A4 (en) * 2005-07-07 2009-12-02 Reddys Lab Ltd Dr OMEPRAZOLE OF FORM B
KR100641534B1 (ko) 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
EP1934201A1 (en) * 2005-10-06 2008-06-25 Auspex Pharmaceuticals Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
WO2007049914A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. S-omeprazole strontium or hydrate thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
US7576219B2 (en) 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) * 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
CN100384839C (zh) * 2006-02-17 2008-04-30 中国科学院上海有机化学研究所 [(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物及其对映体的锌盐的制备方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
US8063074B2 (en) 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
WO2007148213A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of esomeprazole potassium and process for its preparation
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
EA200900985A1 (ru) 2007-01-31 2009-12-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения оптически чистого омепразола
CA2678702A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
EP2000468A1 (en) 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
EP2152691B1 (en) * 2007-06-07 2011-11-23 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor
FR2920428B1 (fr) * 2007-08-29 2012-06-15 Univ Rouen Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole
US8106210B2 (en) * 2007-10-08 2012-01-31 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
AU2008310735B2 (en) 2007-10-12 2013-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
WO2009074997A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Lee Pharma Ltd. A novel process for the preparation of crystalline magnesium salt of (s)-omeprazole di hydrate
EP2240496A4 (en) * 2008-02-01 2011-05-11 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF MAGNESIUM OF ESOMEPRAZOLE AND ITS HYDRATES
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
EP2143722A1 (en) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
EP2147918A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
EP2344139A1 (en) 2008-09-09 2011-07-20 AstraZeneca AB Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CN101391993B (zh) * 2008-10-28 2012-07-04 安徽美诺华药物化学有限公司 通过与(s)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
US20100267959A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
US20130030186A1 (en) * 2009-06-02 2013-01-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for preparing sulphoxide compounds
WO2010151697A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Pozen Inc. Method for treating a patient in need of aspirin therapy
JP2012531409A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｓａｉｄ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の処置方法
WO2011012957A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
EP2499125B1 (en) 2009-11-12 2016-01-27 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
EP2510089B1 (en) 2009-12-08 2015-10-21 Codexis, Inc. Synthesis of prazole compounds
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
FR2959509B1 (fr) 2010-05-03 2012-07-13 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole
CN102241668B (zh) * 2010-05-11 2015-11-25 中国科学院成都有机化学有限公司 S-奥美拉唑盐
WO2012078800A2 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
CN102757421A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 江苏正大天晴药业股份有限公司 埃索美拉唑的纯化方法
CN102911158B (zh) * 2011-07-31 2015-07-22 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
CN102936238B (zh) * 2011-11-25 2015-02-18 成都自豪药业有限公司 S-奥美拉唑镁盐的晶型及其制备方法
WO2013088272A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition comprising esomeprazole magnesium dihydrate
EA028049B1 (ru) 2011-12-28 2017-10-31 Поузен Инк. Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты
CN102584792B (zh) * 2012-01-06 2014-06-11 南京优科生物医药研究有限公司 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
CN102993184A (zh) * 2013-01-08 2013-03-27 湖南方盛制药股份有限公司 一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法
CN104250243B (zh) * 2013-06-27 2016-12-28 四川国为制药有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物a晶型的制备方法
CN103570686B (zh) * 2013-10-14 2015-04-01 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑钠的合成及精制工艺
CN104725357A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 苏州联友制药技术有限公司 一种埃索美拉唑镁二水合物晶型b的制备方法
FR3018812A1 (fr) 2014-03-21 2015-09-25 Minakem Nouvelle phase intermediaire de la forme a du sel de magnesium dihydrate d'un enantiomere de l'omeprazole
CN104447699A (zh) * 2014-12-10 2015-03-25 哈药集团技术中心 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN105111188B (zh) * 2015-08-19 2018-01-19 扬子江药业集团有限公司 一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106397402B (zh) * 2016-08-30 2019-05-03 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种埃索美拉唑镁晶型化合物及其制备方法
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5360582A (en) 1991-07-15 1994-11-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Nonlinear optical materials containing polar disulfone-functionalized molecules
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
FR2719045B1 (fr) * 1994-04-20 1996-05-31 Rhone Poulenc Chimie Procédé de préparation d'acide L-aspartique à partir d'aspartate d'ammonium.
FR2722191B1 (fr) * 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
US5817338A (en) 1994-07-08 1998-10-06 Astra Aktiebolag Multiple unit tableted dosage form of omeprazole
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
DE69520225T2 (de) * 1994-11-14 2001-10-11 Daiichi Seiyaku Co Verfahren zur Herstellung von 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1- piperazinyl] ethyl]-5,6-dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol-dihydrochlorid-3.5-hydrat.
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CN1042423C (zh) 1995-05-25 1999-03-10 常州市第四制药厂 奥美拉唑盐水合物及其制备方法
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
CY2012029I1 (el) 2015-08-05
DE69829511D1 (de) 2005-04-28
JP2002501529A (ja) 2002-01-15
DE69814069T3 (de) 2014-03-27
CZ297585B6 (cs) 2007-01-10
CN1258295A (zh) 2000-06-28
MY127793A (en) 2006-12-29
MEP18008A (en) 2010-10-10
KR100527804B1 (ko) 2005-11-15
EE9900550A (et) 2000-06-15
SE9702065D0 (sv) 1997-05-30
PT984957E (pt) 2003-07-31
US20050075369A1 (en) 2005-04-07
EP0984957B3 (en) 2013-09-18
CA2290963A1 (en) 1998-12-03
ES2236407T3 (es) 2005-07-16
HK1051681A1 (en) 2003-08-15
IL132947A0 (en) 2001-03-19
AR059589A2 (es) 2008-04-16
HUP0001849A3 (en) 2003-02-28
UA60334C2 (uk) 2003-10-15
ID29306A (id) 2001-08-16
DK1273581T3 (da) 2005-06-06
SE510650C2 (sv) 1999-06-14
HUP0001849A2 (hu) 2002-05-29
HU0001849D0 (hu) 2002-05-29
US20120252847A1 (en) 2012-10-04
ZA984179B (en) 1998-11-30
CA2290963C (en) 2006-03-28
JP2007161734A (ja) 2007-06-28
BR9809509A (pt) 2000-06-20
TNSN98074A1 (fr) 2005-03-15
NO2011010I1 (no) 2011-06-20
DZ2495A1 (fr) 2003-01-25
NO317518B1 (no) 2004-11-08
SK162599A3 (en) 2000-06-12
EG24291A (en) 2009-01-08
ES2195345T3 (es) 2003-12-01
KR20050042827A (ko) 2005-05-10
IS5272A (is) 1999-11-25
US8466175B2 (en) 2013-06-18
MY120745A (en) 2005-11-30
SK284837B6 (sk) 2005-12-01
PT1273581E (pt) 2005-06-30
SI1273581T1 (hu) 2005-08-31
SK285137B6 (sk) 2006-07-07
DE122012000017I1 (de) 2012-08-16
CY2012029I2 (el) 2015-08-05
LU92017I2 (fr) 2012-08-06
KR20010013126A (ko) 2001-02-26
TR199902934T2 (xx) 2000-04-21
EP1273581A1 (en) 2003-01-08
NO995852L (no) 2000-01-31
US20110130570A1 (en) 2011-06-02
US7745466B2 (en) 2010-06-29
HK1025962A1 (en) 2000-12-01
IS8368A (is) 2006-03-22
CN1161351C (zh) 2004-08-11
AU722839B2 (en) 2000-08-10
MEP24908A (en) 2010-10-10
DE69829511T2 (de) 2006-02-16
HRP980263B1 (en) 2002-02-28
ME00198B (me) 2011-02-10
WO1998054171A8 (en) 1999-12-23
SI0984957T1 (en) 2003-10-31
US6369085B1 (en) 2002-04-09
US20020198239A1 (en) 2002-12-26
US8076361B2 (en) 2011-12-13
DE69814069T2 (de) 2004-04-01
RS50067B (sr) 2009-01-22
RS20070459A (en) 2008-06-05
RS50005B (sr) 2008-09-29
NZ500991A (en) 2001-05-25
PL337180A1 (en) 2000-08-14
SA05260296B1 (ar) 2008-04-16
JP4002303B2 (ja) 2007-10-31
IS2774B (is) 2012-03-15
HRP980263A2 (en) 1999-02-28
NO995852D0 (no) 1999-11-29
PL193546B1 (pl) 2007-02-28
US7411070B2 (en) 2008-08-12
ATE291574T1 (de) 2005-04-15
IS2142B (is) 2006-09-15
SA98190280B1 (ar) 2006-07-04
WO1998054171A1 (en) 1998-12-03
YU60999A (sh) 2002-03-18
DK0984957T3 (da) 2003-06-30
CA2521391C (en) 2009-09-29
EP1273581B1 (en) 2005-03-23
EE03875B1 (et) 2002-10-15
EP0984957B1 (en) 2003-05-02
EP0984957A1 (en) 2000-03-15
ES2195345T7 (es) 2014-01-15
DE69814069D1 (de) 2003-06-05
TW538040B (en) 2003-06-21
US20080255363A1 (en) 2008-10-16
NO2012011I1 (no) 2012-06-18
MA26500A1 (fr) 2004-12-20
ATE239011T1 (de) 2003-05-15
KR100540720B1 (ko) 2006-01-12
SE9702065L (sv) 1998-12-01
RU2184115C2 (ru) 2002-06-27
AU7793598A (en) 1998-12-30
US6677455B2 (en) 2004-01-13
LU91871I2 (fr) 2011-11-21
AR012717A1 (es) 2000-11-08
CA2521391A1 (en) 1998-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225987B1 (en) Novel form of s-omeprazole
HU226766B1 (en) Potassium salt of (s)-omeprazole, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same and its use
HU227976B1 (en) Crystalline form of omeprazole sodium salt monohydrate and pharmaceutical composition containing it
US6747155B2 (en) Process
CZ296154B6 (cs) Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
MXPA99010945A (en) Novel form of s

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU

Representative=s name: DR. SOMFAI EVA, SOMFAI ES TARSAI IPARJOGI KFT., HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NAPROXEN ANS ESOMEPRAZOL (IN THE FORM OF MAGNESIUM TRIHYDRATE); REG. NO/DATE: OGYI-T-21566/01 20101210; FIRST REG. NO: PL 17091/0263-0001 20101105

Spc suppl protection certif: S1100007

Filing date: 20110606

Expiry date: 20180525

Free format text: PRODUCT NAME: NAPROXEN ANS ESOMEPRAZOL (IN THE FORM OF MAGNESIUM TRIHYDRATE); REG. NO/DATE: OGYI-T-21566/01 20101210; FIRST REG.: EU PL 17091/0263-0001 20101105

Spc suppl protection certif: S1100007

Filing date: 20110606

Expiry date: 20180525

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ACETYLSALICYLIC ACID AND S-OMEPRASOLE-MAGNESIUM TRIHYDRATE (ASPAXA); REG. NO/DATE: OGYI-T-21984/01 20120119; FIRST REG. NO: 5402359, 5402367, 5402375 20110812

Spc suppl protection certif: S1200012

Filing date: 20120711

Expiry date: 20180525