TW538040B - Novel form of S-omeprazole - Google Patents

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TW538040B
TW538040B TW087107675A TW87107675A TW538040B TW 538040 B TW538040 B TW 538040B TW 087107675 A TW087107675 A TW 087107675A TW 87107675 A TW87107675 A TW 87107675A TW 538040 B TW538040 B TW 538040B
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magnesium salt
trihydrate
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TW087107675A
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Hanna Cotton
Anders Kronstrom
Anders Mattson
Eva Moller
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Astra Ab
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

538040 Β7 五 、發明説明（1) 經濟部中*標準局員工消费合作社印製 本發明係關於一種新穎的（-)•鏡像異構物形式之5 •甲氧 基-2 - [[( 4 -甲氧基-3，5 -二甲基_ 2 _吡啶基）_甲基]亞磺铲 基；l· 1 Η -苯幷咪唑，即s _奧米咪唑。更明確的 、人 __ 你關 万；一種新穎的奧米咪唑三水合物s _鏡像異構物鍰鹽形 式。本發明亦關於製備此S _奥米咪唑之鎂鹽形式及本^ 成刀酱樂組合物的製程。此外，本發明亦關於此製程所使 用的中間物，及此中間物之製備法。 發明背景及先前之技藝 5 -甲氧基-2-[[(4 -甲氧基_3,5_二甲基·2-吡啶基卜甲 基]亞磺醯基]-1 Η -苯幷咪唑化合物，通稱奥米咪唑，及 其在治療上可接受的鹽類已描述於Ερ 5129 。奥米味峻之 特定鹼性鹽類已描述於Ερΐ24 495 。奥米咪唑是—種質= 泵抑制劑，即能有效的抑制胃酸分泌，並作爲抗潰赛^。 一般咸認奥米咪唑可用於預防及治療哺乳類（尤指人類 胃酸有關的疾病。 也奥米咪唑是一種亞砜及對掌性化合物，其中硫原子是立 體中心、。因此奥米咪唑是一種由兩種單一鏡像異構物（奥 米咪唑（R及S-鏡像異構物，以下稱之爲R-奥米咪唑及 ^奥未咪，）構成之外消旋混合物。以X-射線對非鹽類形 異構物的吨化衍生物進行研究後已測知 1…、、坐鏡像異構物的絕對組態。非鹽類形式之鏡 像異構物及㈠，像異構物分別具有r及s組態 蹄 之（+卜鏡像異構物及鎂鹽之（_)_鏡像異構物亦分別具有: -4-
(諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨·衣
，1T 538040 A7 B7 五、發明説明（2 及8組態。測量各鏡像異構物旋光性的條件 94/27988。 k 万、WO 奥米咪峻之某些鹽類的單一鏡像異構物及其 示於w〇 94/27988。此類化合物具有改良之藥物動力學及: ^性質’能改艮治療的情況，例如降低患者間之個別差 WO 96/02535肖示—種可製備奥米味唾及其鹽類之單—梦 像異構物的製程，⑥WO 96/01623揭示—種適當的藥片劑‘ 形式，例如：鎂鹽形式之R-及S _奥米咪唑。 ，里 圖形簡述 圖1是依據本發明製備的S-奥米咪唑三水合鎂鹽之x_ 射線繞射圖。 圖2是製備及應用（參見實施例2及3 ) s _奥臭咪唑鉀鹽 的X -射線粉末繞射圖。 …上W ::: \ 圖3疋I備及應用（參見實施例5 ) s _奥米,_二水合鎂 請 閱 讀 背 意 事·' 項 再 填 寫 頁 考 訂 經消部中夾標準局貨工消费合作社印製 鹽的X -射線粉末繞射圖 ^ 圖4是S -奥米咪唑二水合鎂鹽的X _射線粉末繞射圖， 該化合物是一種多形之二水合物，如圖3(參見實施例 6) °此S -奥米咪唑二水合鎂鹽可用於製備依據本發明之 S -奥米咪唾三水合鎂鹽。 圖5是依據WO96/01623實施例A所製備之s-奥米咪峻 鎂鹽的X -射線粉末繞射圖。 發明描述 因爲驚異的發現S -奥米咪唑鎂鹽在構造上有許多不同 -5 - 卜紙张尺皮地财」（、NS) Μ規格（210χ'29祕 538040 A7 B7 五 、發明謂^月 、，弋所以本务明的目的疋提供一種相當純的s -奥米 咪t三水合鎂鹽，在文中稱之爲本發明化合物。此三水合 明確足義之化合物。本發明亦提供一種製程及方法， ^ 奥米咪吐二水合鎂鹽從其他形式之S -奥米咪嗤顯 鹽中分離出來。 么月化合物心優點在於其較先前技藝製備之鎂鹽化合 穩足，因此亦可用於操作及儲存。本發明化合物因具有 ，義之狀態，所以較易辨識。此外，本發明化合物亦 :工易的用重現性的方法合成，並且可大量生產中輕 作0 2本發明得到之三水合s_奥米味唆鎮鹽是相當純的 未咪唑鎂鹽。依據本發明得到之S-奥米咪唑三水A :鹽亦是相當純的S_奥米咪吐鎂鹽，例如：相對於先; 物Π:::合物，及用於製備依據本發明三水合… 收之特色可用X-射線粉末繞射圖之主要领 八上l'及度加以描述，但亦可用傳統的FT_IR光哉 刀斤加以描述。此類特色不會在其他形/ 經濟部中央標準局賀工消费合作社印製 gs7:出現，因此可輕易的區別出奥米咪唆 鹽和先前技藝揭示的其他結晶形式 -h趣 本發明化合物的特色是具有高度的結晶：：=鎂鹽。 技蟄揭示的Jt他处曰γ々、ς . '、Ρ相車又於先前 ρΜ ^ 晶形式d奥米咪_鹽，且較” :日“。任何其他形式”指先前技藝揭示的 ^人同 洛合物、及多形或非結晶形的形 -口物、 饪何其他形式之s _ 五、 發明説明 4 A7 B7 經漪部中夾標準局負工消费合作社印裝 ^錢鹽的實施例包括（但非限於）：肝、單水入物 二水合:物、倍丰永入物、二t 平氷合物、 ^ .. 口 —水合物、醇化物，例如：艰^ η 予化物及其多形或非結晶形的形式。 S明化合物之特色亦爲其具有晶胞。 趟本發明進一步之特色是提供製i s-奥米咪唑三水 i<製程，該製程包括； 口鎂 任何形式之s_奥米味啥錢鹽(例如：依據已知 1/^/096細3之實施例A，全文在此幷人參考^ 二产I在通當的溫度下與水反應適當的時間。適當的冰 度4日將起始材料轉變成達必 勺’皿 此適…Γ 而不降解任何化合物的溫度。 、二V: 包括(但非限於)室溫及室溫以上。此 “的時㈣指能將起始㈣高度 ^ :::爾r化合物所需的時間。熟悉此技二專業人 士均知，通當的時間禎、w疮、 果 變時間越短。水含量並；；要則所須要的轉 口坐三水合鎂鹽能由水溶 夹木木 心)，並乾燥至乾重;:广“中分離出(例如：過滤及離 b)將5-甲氧基-2_[[(4_甲氧基 甲基⑷Μ·苯幷咪，氧化劑及對掌一 =㈣:在下反應。氧化反應則於有機溶劑⑽： 甲丰或二軋甲烷）中進行。 粗產物用却源(例如··甲醇系 基化鉀)處理後可轉變成對Α之鉀略，. 甲 鹽類。 耆純化此形成之
538040 五、發明説明（5 其所產生〈S -奥米咪唑鉀鹽經鎂源(例如 ☆、 [例如：甲醇 '[之石云辦 低故的醇 、：Λ H(奴馱鎂）處理後可轉變成對声之錨蹄 落液可視情況加以過減並為 "漫風。此 沉殿。過遽產物後，：情況開始 !:此外，却鹽可用鎂源硫酸鎂水二處:里製 刀離此、S:奥米咪峻三水合鎂鹽，其中將鉀鹽轉：成對： 〈鎂鹽所採用的任何傳統技藝本 "、怎 本發明另-特色是提供一種適二=明之=園内。 發明化合物，及-種製備的製程。s _奥米：：A:,本 適當的中間物。S-奥米咪唑鉀 ：：：鹽：此 性成分，用於治癒胃腸的疾病。 作…配万的活 依據本發明製備之本發明化合物，即s_奥米咪 合鎂鹽可用XRPD分析，兮八姑、土士 ώ 藝。 刀析a刀析法本身爲-種已知的技 八？奥米咪吐三水合鎮鹽中之含水量用熱重分析測定，該 为析法本身爲一種已知的技藝。 土本發明化合物是一種有效的胃酸分泌抑制劑，可作爲抗 湯劑。-般而言，可預防及治療哺乳類與胃酸相關的病 =:包括：例如：反射性食逢炎、胃炎、十二指腸炎、胃 潰瘍士十二指腸潰瘍。此外亦可作爲治療其他須要胃酸抑 制劑藥效的胃腸疾病，例如：NSAID ;台療中之病患、非潰 揚消化不良之病患、交感神經的胃_食道反射疾病之病 患、促胃泌素瘤之病患。本發明化合物亦可用於加護治療 中之病患、急性上胃腸道出血的病患、手術前後預防吸入 -8 - 本紙ί良尺度適州中國囤家標苹（CNS ) /W見格（21〇'χ 297公漦 J--------嘰I — * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經滴部中央標準局負工消费合作社印t 538040 A7 B7 五、發明説明（6 胃酸及預防與治療壓力所產生之潰瘍。此外本發明化合物 可用於治療牛皮癬及螺旋菌感染以及與此感染相關的疾 病。本發明化合物可用於治療哺乳類動物（包括人類）之發 炎病症。 Λ 病患亦可使用其他（含有效劑量之依據本發明的s_奥米 咪唑三水合鎂鹽）的適當治療路徑，例如：經口的或非細 腸的配方等D添丨丨旦p斗、—> 〇77 ^ π工 一 ，丨里形式G括：膠襄、藥片、分散液、夥淳 液等。 、t 本^明進—步的提供一種醫藥組合 = W奥米㈣鹽€作爲活性成分)= 二=八^的载•、稀釋劑或賦形劑及視情況之其他产 水合鎂鹽q:=:=rr、s-奥…三 相關病症的方，去.、、：相關的病症及治療與胃酸 明的㈠米 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 本發明…物―:：鹽來治療患有該病症之病患。 最佳之路徑是:=括通於經口或非經腸服用之組合物。 式存在，並：二服路徑。組合物以方便的單位劑量形式方 使用本=何二製藥技藝的方法製備。 奥米咪吐三丄取通當的治療路徑及依據本發明的S-性及嚴重性而定。；,…療刮里的多寡則視治療疾病的特 病患之反應而藥頻率亦隨年齡、體重及個別 例如：採用較广症候群病患須要特定之劑量， 用▲一股病人高之劑量。兒童及肝病病人最好使 本紙张尺度適州中1¾ -9- 538040 五 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 發明説明（ 用伞乂低的劑量。因此在某些狀況下，可採用劑量範園之外 的低劑;里，例如··長期服用時可用較低之劑量。此較高戈 車又低之劑里亦在本發明範圍之内。此每日劑量介於$其3 至3〇〇毫克之間。 毛 一股而τ ’本發明化合物適當的口服劑量每日介於5亳 克至3 0 0毫克之間，可-次服用或分成多次服用。較佳 (劑量介於1 0毫克至8 0毫克之間。 、本發明化合物之活性成分可與其他醫藥上的載體依據傳 、、先的技蟄糸始、混合，例如：描述於w〇96/〇1623及Ερ 983之口服配方，全文在此幷入參考文獻。 ，亦可使用含S -奥米咪唑三水合鎂鹽及其他成分之組合 製劑。此活性成分之實施例包括（但非僅限於）抗菌的化合 物、非類固醇抗炎劑、抗酸劑、褐藻酸鹽及原動劑 (prokinetic agents)。 以下將會用依據不同治療路徑及新中間物之實施例進一 步的説明本發明化合物製劑。此類實施例並非用以限制本 發明以下之申請專利範圍。 實施例 貫施例1 S-5 -甲氧基- 2- [[(4 -甲氧基-3,5_二甲基_2_吡啶基卜 甲基]亞㈣酿基]-1 Η -苯幷味峻|美鹽三水合物 將水（157仟克）加至依據以下實施例4製備之溼結晶的 S -奧米咪唑鎂鹽。將混合物加熱攪拌至3 8並靜罾3小 時。過濾結晶並在眞空中乾燥。產量：3 1 . 6什克。 請 閱 讀 背 面 意 事· 項 再 填 寫 本 頁 •衣 -10- 538040 A7 B7 五、發明説明（8 依據上述標準方法製備之結晶樣品可進行X -射線粉末 繞射分析（例如：Kitaigorodsky, A. 1.(1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C. W.(1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press，London;或 Klug，H.P. & Alexander, L. E.(1974)? X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York) ° 分析繞射圖如圖1。圖1繞射圖中其主要吸收峰之位置及 相對強度列於表1 。因爲用相對強度表示比較不可靠，所 以用以下之數値替代。 %相對強度 定義 25-100 v s (非常強） 10-25 s (強） 3-10 m (中） 1-3 w (弱） < 1 V W (非常弱） 繞射圖中某些非常弱的吸收峰，則被刪除於表1之外。 表1 . S -奧米咪唑三水合物鎂鹽之X R P -繞射圖 中，主要吸收峰之位置及強度。 請 先 閱 讀 背 面 ♦ 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經滴部中央標準局员Η消费合作社印製 本紙張尺度適州t國阀家標举（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 538040 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（9) d -値 / A 相對強度 2.67 m 2.79 m 3.27 m 3.52 s 3.82 s 3.96 vs 4.14 m 5.2 m 5.6 m 6.7 VS 6.9 s 8.3 w 16.6 vs 實施例2 S-5 -甲氧基-2-[[(4 -甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲 基]亞磺醯基]-1 Η -苯幷咪唑鉀鹽 將5 -甲氧基- 2- [[(4 -甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲 基]硫]-1 Η -苯幷咪唑（1 5 · 4克，4 6 · 8毫莫耳）之甲苯（7 0 毫升）溶液加熱至5 0 °C並加入水（0 . 0 5毫升，2，8毫莫耳） 及D-(-) -二乙基酒石酸酯（2.02克，9.82毫莫耳）。將 反應混合物攪拌2 0分鐘◦加入異丙氧化鈦（I V )( 1 . 3 4 克，4.6 8毫莫耳），反應混合物繼續攪拌4 5分鐘。將混 -12- 本紙張尺度適州中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 538040 A7 B7 五、發明説明（10 合物冷卻至30 Ό並依序加入二異丙基乙胺（〇·9ι克， 7.〇1雩莫耳）及茴香油素過氧化氫（9.52克，51 89其# 耳）。混合物在3 0 °C下攪拌3小時。依序加入甲醇 升）及氫氧化鉀（3.05克，46·8毫莫耳）之甲醇（3T〇毫升$ 溶液。加入種晶後反應混合物在3 5。。下攪拌過夜。毛過遽 沉澱產物，用甲醇及甲苯並在眞空中乾燥。產量：9 7 j 克（5 4%)。 · 貫施例3 經滴部中央標準局員工消费合作社印製 S-5-甲氧基-2_[[(4-甲氧基_3,5_二甲基_2-p比淀基 甲基]亞磺醯基]-1 Η -苯幷咪唑許鹽 將水（15 7.6毫微升）加至含水〇〇31%(〜/〜）之5_甲氧 基-2 - [ [ ( 4 -甲氧基-3，5 -二甲基_ 2 _吡啶基）甲基]硫]_工η 苯幷咪峻的甲苯（3 7 0毫升；211·5克/升）溶液，接著加 入二乙基酒石酸醋（8 5 5毫升）。將溶液加敛至 5〇 °C並在此溫度下攪拌2〇分鐘。加入異丙氧化鐵 (I v ) ( 7 . 1 5笔升）並在5 0 c下反應4 5分鐘。將溫度降至 30 C亚加入二異丙基乙胺（6_2毫升）。以適當的速度加 入茴香油素過氧化氫並將溫度維持在28。〇至34。〇間。二 ^時後將溫度上升至35 t並加入甲醇鉀（2 4.5 5克）之^ 酐（2 2 2笔升）落液。1 4小時後過濾混合物，結晶用曱 S予·甲苯（24 0毫升；1 : υ及甲醇（12〇毫升）清洗並裝 燥。產量：79克（74%)，產率> 9 9 9 %。 !>]D2〇 =+28.7^1 %，水）·，測定：89% is s_5_ 甲氧基 2 - [ [ ( 4 -甲氧基_ 3，5 _二甲基、2 —吡啶基）_甲基]亞磺酿 一 13、 本紙张尺度適州屮國囤家標率.（CNS ) /\4規格（210x1^^ 538040 A7 B7 五、發明説明（11 ) 基]-1 Η -苯幷咪唑鉀鹽（1 1 % i s甲醇）。 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6? δ ppm) ： 2.23(s? 3H)? 2.24(s? 3H), 3.71(s? 3H)，3.75(s，3H)，4.40(d，1H)，4.78(d，1H)，6.58(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.35(d， 1H)，8.25(s，1H). 實施例2及3之產物用X -射線粉末繞射分析（如實施例 1 )得到圖2之繞射圖，並列於表2。繞射圖中某些非常弱 的吸收峰，則被刪除於表2之外。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局負Η消费合作社印裝 木紙張尺度適川中國阀家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公#_ ) 538040 A7 B7 五、發明説明（12) 表2 . S -奧米咪唑三水合物鉀鹽之X R P -繞射圖中，主要 經滴部中央標準局舅,τ消费合作社印製 吸收峰之位置及強度。 d -値 / A 相對強度 D-値/人 相對強度 13.6 VS 3.52 m 10.6 VW 3.42 w 7.8 m 3.38 w 6.8 m 3.34 m 6.5 m 3.28 w 6.2 w 3.20 m 6.1 m 3.12 w 5.8 s 3.06 w 5.4 m 3.03 w 5.3 w 2.97 w 5.2 w 2.93 vw 5.0 vw 2.89 w 4.75 m 2.85 m 4.71 w 2.76 w 4.52 w 2.71 vw 4.42 w 2.66 vw 4.32 w 2.58 w 4.27 m 2.57 w 3.98 vw 2.56 w 3.92 w 2.52 vw 3.89 w 2.47 vw 3.87 w 2.45 vw 3.81 w 2.43 vw 3.74 m 2.40 vw 3.60 m 2.38 vw 3.55 m 2.31 vw -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國S家標淨.（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 538040 經濟部中次標準扃只工消费合作社印紫 A7 五、發明説明（13 ) 實施例4 S-5-.甲氧基_2-[[(4 -甲氧基_3,5，二甲基-2-吨啶基）_ 甲基]亞續醯基"* 1 H -苯幷咪唑鎂鹽 將甲醇（148仟克）加至S-5 -甲氧基·2-[[(4 -曱氧基_ 3，5 -二甲基-2 -吡啶基）甲基]亞磺醯基]-1 Η -苯幷咪π坐卸 鹽（7 1仟克，甲醇含量=1 3 % )。混合物中攪拌加入MgS〇4 X 7 Ηβ ( 4 0什克）。7 0分鐘後，過濾混合物，濾液用甲醇 (4 6仟克）清洗。將溶液濃縮至體積1 〇 〇公升，加入丙酮 (2 5 3仟克），將混合物靜置4小時。濾過沉澱的產物，用 丙酮及水清洗。如實施例1，立即使用此此溼結晶。 實施例5 S-5 -甲氧基- 2- [[(4 -甲氧基_3,5 -二甲基-2_吡啶基）- 甲基]亞磺醯基-1 Η -苯幷咪唑鎂鹽二水合物 將5 · 0克實施例4之溼產物（乾重約7 4 % )在3 5。〇下眞 空乾燥過夜，產生3·58克（2_68毫莫耳）之s —甲氧基_ 2_[[(4-甲氧基-3,5-二曱基_2^比啶基卜甲基]亞磺醯 基;1-1 H-苯幷咪唑鎂鹽二水合物，稱爲B型。 產物用X-射線粉末繞射分析（如實施例1}得到圖3之繞 射圖，亚列於表3。繞射圖中某些非常弱的吸收峰，則被 刪除於表3之外。 / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 罐衣· 訂 _ _ 16 - 538040 A7 B7 五、發明説明（14 ) 表3 . S -奥米咪唑二水合物鎂鹽B型之X R P -繞射圖 中，主要吸收峰之位置及強度。 經滴部中央標準局貝_x消费合作社印來 d-値/A 相對強度 4.19 m 4.45 m 4.68 m 4.79 s 4.91 s 4.98 s 5.1 m 5.4 s 5.5 m 5.6 m 5.8 m 6.3 m 6.7 s 7.9 m 8.1 s 11.0 m 11.8 m 14.9 1 vs 將S -奧米咪唑鎂鹽二水合物轉變成三水合物 -17 - 本纸张尺度適用中國囚家標卑（CNS ) A4ML格（2l〇X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 538040 經漪部中央標準局員工消t合作社印來 發明念ί明（15) A7 B7 此物質繼續用仿4 製成s_5- 據描述於實施众"製備澄產物之製程， 虱基-2-[[(4_甲氧基一3,5一二 ？ 基）-甲基]亞磺醯基] ,, 一 土一吡口足 、 土」1 H _本幵咪唑鎂鹽三水合物。 實施例6 S-5 -甲氧基-2- [[(4甲氧其3 $ 一田甘。 LV T虱基-3，5 _ —甲基-2 _吡啶基卜甲 基]亞磺醯基]-1 Η -苯幷咪唑鎂鹽二水合物 如上述之實施例4製備S_5—甲氧基-2-[[(4_甲氧基_ 3，5 -二甲基-2 _吡啶基）甲基]亞磺醯基μ丨H -苯幷咪唑鎂 鹽之甲醇系的溶液。將此S-5_曱氧基[(仁甲氧基_ 3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基μΐΗ_苯幷咪唑鎂 鹽（1.86克）之5毫升甲醇溶液揮發濃縮至158毫升之甲 醇。加入1.6毫升水及6.32亳升丙酮之混合物。將此溶 液在室溫下結晶2 6小時。過濾結晶後在4 〇下減壓乾 燥得到1.17克之S-5 -甲氧基_2_[[(4 -甲氧基_3,5_二甲 基-2 -吡啶基）曱基卜亞磺醯基卜i Η _苯幷咪唑鎂鹽二水合 物，稱爲Α型。 產物用X-射線粉末繞射分析（如實施例u得到圖4之繞 射圖，並列於表4。繞射圖中某些非常弱的吸收峰，則被 刪除於表4之外。 18- 本紙张尺度適州中國囚家標枣（CNS ) Λ4規格（210X2Q7公參 L--„-----衣一丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 538040 Α7 Β7 五、發明説明（16) 表4。S -奧米咪唑二水合物鎂鹽A型之X R P -繞射圖中， 真要吸啦：峰之位置及強度° d-値/Α\ 相對強度 3.04 S 3.14 S 3.18 m 4.05 S 4.19 , S 4.32 m 4.54 s 4.69 vs 5.2 s 5.3 s 5.8 s 6.2 vs 6.6 s 15.5 vs 實施例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中决標準局員工消费合作社印製 5-5 -甲氧基-2- [[(4甲氧基-3,5 -二甲基-2-吡啶基）-甲 基-亞磺醯基]-1 Η -苯幷咪唑鎂鹽三水合物 將22,0克（29，1毫莫耳）之S-5 -甲氧基- 2- [[(4 -甲氧 基-3，5 -二甲基-2 - ρ比啶基）甲基]亞磺醯基卜1 Η -苯幷咪唑 鉀鹽溶於4 0毫升之水。此溶液中加入0，1 1克（0，1毫莫 -19- 本紙张尺度適用中國1¾家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 538040 A7 B7 17 麫濟部中央標準局負_τ.消費合作社印 五、發明説明（ 斗乳基_2-[[(仁甲氧基二甲基比咬夷、 甲基]亞相基]· i Η·苯幷咪i鎂鹽三水合物之晶種土乂 3小時之期間内加入22毫升（69,6毫莫耳^ M g S Ο 4 ( a q )。過濾淤漿並用水沖洗大約3 〇分鐘， 結晶後在3 5 C下眞空乾燥。 k /巧 產里· 9，15克（U，6毫莫耳；80〇/。）。產物之 (HPLC): 99,8 面積％，Mg 含量：3,4〇%(w 4 收率：9 9，8 %。 同 產物用X-射線粉末繞射分析，得到結果置於圖i 、 列於表1。 ’ $
參考實施例A S_5_曱氧基·2_[[(4甲氧基·3,5·二甲基-2-W基）_甲 基]亞％ SS基]-1 Η -苯幷咪。坐鎂鹽 (此方法係依法描述於w〇％/〇1623實施例Α之方法） 將鎂（O.llg，4.5毫莫耳）溶解並在催化量之二氣甲烷 下與甲醇(50毫升)在4〇。。下反應。反應在氮氣下進 小時。此甲氧化鎂溶液在室溫下加入5_甲氧基_二_ 甲虱基-3,5-二T基_2 p比咬基）甲基]亞續釀基苯 咪：(2’84克’ 8.2毫莫耳)之兩種鏡像異構物[90%㈠ 井：物及1〇%⑴-異構物]的混合物。攪拌此混合物Μ ;=，30其間加入少量的水(0.1毫升)以沉殿無機的鎂鹽。 “拌3〇分鐘後過遽此無機鹽並將溶液用旋轉揮發器濃 ，。人現在殘餘物是鏡像異構物混合物的濃縮甲醇系的溶液 (即異構物之化合物），光學純度(過量的鏡 -20- 木紙張尺渡適川屮_家標枣（CNS ) Λ4規格（21〇>(297公漦）
538040 A7 B7 五、發明説明（18) 物，e . e .)爲8 0 %。將此混合物用丙酮（1 0 0毫升）稀釋， 在室溫下攪拌15分鐘，得到白色的沉澱物。繼續攪拌1 5 分鐘過濾得到1 . 3克（5 0 % )之白色結晶的標題化合物。用 分析的對掌性管柱進行結晶及母液之對掌性的分析。結晶 及母液之光學純度分別是9 8.4 e . e ·及6 4 · 4 °/〇 e . e .。因 此只要將丙酮及甲醇中鎂鹽形式之混合物簡單的結晶，其 光學純度（e . e .)從8 0 %增強至9 8.4 %。結晶產物用粉末 X -射線繞射分析，原子吸收光譜顯示鎂含量爲3 . 4 4 %。 |>]D20二-131.5°(c二0.5%，甲醇）。 產物用X -射線粉末繞射分析（如實施例1 )得到圖5之繞 射圖，並列於表5 。繞射圖中某些非常弱的吸收峰，則被 刪除於表5之外。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員η消费合作社印製 本紙張尺度適用中國阀家標净（rNS ) Λ4規格（210Χ297公漦） 538040 A7 B7 五、發明説明（19) 表5 .圖5之X R P -繞射圖中，主要吸收峰之位置及強
度。 d-値/A 相對強度 2.90 S 3.41 S 3.90 S 4.13 S 4.79 VS 5.00 VS 5.4 VS 5.7 S 6.3 S 6.8 S 7.8 S 8.4 VS 10.8 S 12.2 S 15.1 VS (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃貞工消费合作社印製 -22- 本紙张尺度適用中阀园家標準（CNS ) Λ4規枋（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. ▲種s:奥米咪唑（s_〇mepraz〇le)三水合鎂鹽，其特徵在 :具有高度結晶性，及於其x，線粉末繞射圖中具 有以下之主要吸收峰： 2.67 2.79 3.27 3.52 m s 3.82 s 3.96 4.14 5.2 5.6 6.7 6.9 8.3 16.6 vs m m m sv s w
    2. —種製備如申請專利範圍第i項的l 。 合鎂鹽的方法，其包括用水處理任何米米唑三水 咪峻鑊鹽。 /式之S -奥米 3· —種製備如申請專利範圍第i項的 合鎂鹽的方法，該方法包括以下步 米米唑二水 D8 -------— — 申請專利範圍 a)用有機溶劑混合s -奥米咪唑钾鹽； b )以鍰源處理S -奥米咪唑鉀鹽，轉變成對應之s _ 奥米咪唑鎂鹽； c )添加非溶劑，使s -奥米咪唑鎂鹽沉澱； d )分離所形成之s -奥米咪唆鎂鹽； )用以處理所形成之S -奥米味峻鎮；及 f)分離及乾燥所得之S -奥米咪唑三水合鎂鹽。 4·，申請專利範圍第3項之方法，其中步騾a)所使用之 違有機溶劑是甲醇。 5.如申請專利範圍帛3_4項中任一項之方法，其中步驟 C )所使用之該非溶劑是丙嗣。 6·如申請專利範圍第3項之方法，其中步驟a)至e )可 由單一步驟取代；i)在水中用鎂源處理s-奥米咪唑鉀 鹽’將其轉變成對應之s _奥米咪唑鍰鹽。 7.如申請專利範圍第3-4項中任一項之方法，其中第 3 ―4項中步驟b)所使用之該鎂源是硫酸鎂。 8·如申請專利範圍第6項之方法，其中第6項中步驟。 所使用之該鎂源是硫酸鎂。 9. 一種用於治療與胃酸相關疾病之醫藥組合物，該組合 物之特徵在於具有高穩定性且含有如申請專利範圍二 1項之s-奥米咪唑三水合鎂鹽作為活性成分及醫藥上 可接受的載體。 位如申請專利範圍第丨項之S_奥米咪唑三水合鎂鹽， 其係用於製備供治療與胃酸相關疾病之藥劑。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董)
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