JP2007534723A - ジアルコキシ−イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（１）の化合物及びこれらの化合物を含有する医薬品に関する。

Description

発明の対象
本発明は、新規のジアルコキシ−イミダゾピリジンに関する。その新規化合物は医薬品の製造のために医薬品工業で使用できる。

発明の背景
それらのＨ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼ阻害作用のため、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号、ＥＰ−Ａ−０２５４５８８号及びＥＰ−Ａ−０２６８９５６号から公知のものは、胃酸分泌の増大と関連する疾患の治療においてかなり重要である。

商業的に又は医薬臨床開発において入手可能な化合物群からの有効化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）、２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）及び５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＩＮＮ：テナトプラゾール）である。

前記のスルフィニル誘導体は、その作用機構からプロトンポンプ阻害剤又は略してＰＰＩとも呼ばれる。

関連技術分野の説明
欧州特許出願ＥＰ１８７９７７号は、テトラヒドロキノリン及びイミダゾピリジン誘導体並びに胃潰瘍及び／又は十二指腸潰瘍の治療のためのそれらの使用に関する。

欧州特許出願ＥＰ２５４５８８号では、一般式で示される一定のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物並びに胃潰瘍及び／又は十二指腸潰瘍の治療のためのそれらの使用が開示されている。

前記のＰＰＩの共通の特性は、その酸に対する感受性（効果のために最終的には必須）であり、その特性は、中性環境と、特に酸性環境でのその強い分解傾向の点で明らかになる。ＥＰ２５４５８８号に開示される化合物、特に化合物５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＩＮＮ：テナトプラゾール）は、胃酸分泌の強力なインヒビターである。しかしながら、これらの化合物は、中性環境（ｐＨ７）においてあまり安定性が良いとはいえず、これは副作用の危険性を高めることが考えられる。それというのも、該化合物は、中性環境又は僅かに酸性の環境において部分的に変換されて反応性が高い中間体となり、これは、生体内で、胃の壁細胞に位置するＨ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼ以外の酵素及び細胞と反応することがあるからである。

前記の欧州特許出願の他に、一定の置換型を有するＰＰＩは、欧州特許出願ＥＰ２３４６９０号及びＥＰ５３３２６４号にも記載されている。

発明の開示
ここで、以下により詳細に開示する化合物が、酸分泌の強力な阻害を示し、かつ同時に中性環境において比較的安定であることが判明した。

本発明は、一般式１

［式中、
Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、かつ
Ｒ４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである］で示される化合物及びこれらの化合物の塩に関する。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及び、有利にはメチル基である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、酸素原子の他に前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基及び、有利にはメトキシ基である。

Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。

Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、前記のＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の１つを表す。挙げることができる例は、シクロヘキシルメトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基及び、特にシクロプロピルメトキシ基である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基であって別のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシ−エトキシ基及びメトキシ−プロポキシ基である。

本発明によれば、塩の範囲内では、無機塩基及び有機塩基との全ての塩、特にアルカリ金属との塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれ、又はアルカリ土類金属との塩、例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩、また他の薬理学的に認容性の塩、例えばアルミニウム塩又は亜鉛塩が含まれる。特にナトリウム塩及びマグネシウム塩が好ましい。

例えば、本発明による化合物の工業的規模での製造におけるプロセス生成物として最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、これらも本発明の範囲内であるが、該塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に許容可能な塩に変換される。

本発明による化合物及びそれらの塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。

本発明の範囲内では、一般式１で示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシ、メトキシ−エトキシ又はメトキシ−プロポキシであり、かつ
Ｒ４は、水素又はメチルである化合物及びこれらの化合物の塩が好ましい。

本発明の範囲内では、一般式１で示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、かつ
Ｒ４は、水素又はメチルである化合物及びこれらの化合物の塩が特に好ましい。

本発明の範囲内では、化合物５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びこの化合物の水和物、前記化合物の塩及び前記化合物の塩の水和物が特に好ましい化合物である。

本発明の範囲内では、塩である５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ナトリウム及びビス−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン マグネシウム及びこれらの塩の水和物が特に好ましい。

本発明による化合物はキラル化合物である。従って、本発明は、ラセミ体並びにエナンチオマー及びそれらの任意の所望の比率の混合物に関する。医学的観点から、一定のキラル化合物は一方のエナンチオマー又は他方のエナンチオマーの形で投与することが好ましいことがあるという事実の点で、本発明の対象は、式１の化合物のエナンチオマーであり、その際、反対の立体配置を有するそれぞれの他方のエナンチオマーを実質的に含まないことが好ましい。

従って、一方で一般式１ａ

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有する］で示される（Ｓ）−立体配置を有する化合物が特に好ましい。

本発明の範囲内で（Ｓ）−立体配置を有する特に有利な化合物は、化合物（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びこの化合物の水和物、前記化合物の塩及び前記化合物の塩の水和物である。

特に有利な（Ｓ）−立体配置を有する化合物の塩は、塩である（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ナトリウム及び（Ｓ）−ビス−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン マグネシウム及びこれらの塩の水和物である。

従って、他方で一般式１ｂ

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有する］で示される（Ｒ）−立体配置を有する化合物が特に好ましい。

本発明の範囲内で（Ｒ）−立体配置を有する特に有利な化合物は、化合物（Ｒ）−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びこの化合物の水和物、前記化合物の塩及び前記化合物の塩の水和物である。

特に有利な（Ｒ）−立体配置を有する化合物の塩は、塩である（Ｒ）−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ナトリウム及び（Ｒ）−ビス−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン マグネシウム及びこれらの塩の水和物である。

（Ｓ）−立体配置及び（Ｒ）−立体配置を有する化合物（式１ａ及び式１ｂの化合物）を得ることができる式１の化合物は、欧州特許出願第１６６２８７号及び同第２５４５８８号に記載されるように、かつ／又は以下の反応式に従って合成することができる。

式１の化合物をエナンチオマーに分割することは、様々な方法に従って、例えば国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号に記載されるようにして又はカラムクロマトグラフィーによって達成することができる。代替的に、式１ａ及び式１ｂの化合物は、その硫化物（化合物６及び７の反応生成物）のキラル酸化によって、国際特許出願ＷＯ９６／０２５３５号（＝ＵＳＰ５，９４８，７８９号）、ＷＯ２００４０５２８８２号又はＷＯ２００４０５２８８１号に記載されるようにして得ることができる。

式１、式１ａ及び式１ｂの化合物の塩は、自体公知の方法によって、式１、式１ａ及び式１ｂで示される弱酸であると見なしうる化合物と、好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドとを又はアルカリ土類金属アルコキシド、例えばマグネシウムメトキシドとを反応させることによって製造される。一例としては、式１、式１ａ及び式１ｂの化合物の有利な塩であるマグネシウム塩（ナトリウム塩以外）は、自体公知のように、式１、式１ａ及び式１ｂの化合物と、マグネシウム塩基、例えばマグネシウムアルコキシドとを反応させることによって、又は式１、式１ａ又は式１ｂの化合物の易溶性塩（例えばナトリウム塩）から、マグネシウム塩を用いて水又は水と極性有機溶剤（例えばアルコール、有利にはメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はケトン、有利にはアセトン）との混合物中で製造される。

前記方法で使用するのに適したマグネシウム塩は、例えば塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、フッ化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ギ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム又は炭酸マグネシウムである。また、マグネシウムアルコキシド（例えばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウム（イソ）プロポキシド、マグネシウムブトキシド、マグネシウムヘキソキシド又はマグネシウムフェノキシド）をアルコレート媒体中で、式１、式１ａ及び式１ｂの化合物又はそのナトリウム塩と反応させて、そして水の添加によって式１、式１ａ及び式１ｂの化合物のマグネシウム塩水和物を結晶化させることも可能である。更に、得られたマグネシウム塩水和物を、例えばメタノール／水混合物から再結晶化させることができる。

本発明によれば、“（Ｓ）−立体配置を有する化合物”は、“（Ｒ）−立体配置を有する化合物を実質的に含まない（Ｓ）−立体配置を有する化合物”を含むと解される。

本発明の文脈における、“実質的に含まない”とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩を１０質量％未満含有することを意味する。有利には、“実質的に含まない”とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩を５質量％未満含有することを意味する。最も有利な実施態様では、“実質的に含まない”とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩を１質量％未満含有することを意味する。

本発明によれば、“（Ｒ）−立体配置を有する化合物”は、“（Ｓ）−立体配置を有する化合物を実質的に含まない（Ｒ）−立体配置を有する化合物”を含むと解される。

本発明の文脈における、“実質的に含まない”とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩を１０質量％未満含有することを意味する。有利には、“実質的に含まない”とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩を５質量％未満含有することを意味する。最も有利な実施態様では、“実質的に含まない”とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩を１質量％未満含有することを意味する。

以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない他の式１、式１ａ及び式１ｂの化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表す。例として特に名称を記載した新規化合物及びこれらの化合物の塩は、本発明の有利な対象である。本発明の付加的な対象は、式２

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有する］で示される化合物及びそれらの塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は他の酸との塩である。

実施例
出発化合物及び中間体
２−（３，４−ジメトキシ−ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１０．００ｇ（５５．２０ミリモル）の５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールと１２．３７ｇ（５５．２０ミリモル）の２−クロロメチル−３，４−ジメトキシピリジニウムクロリドをイソプロパノール（２００ｍｌ）中に入れた反応混合物を還流下に２時間撹拌する。該混合物を濃縮し、濾過し、そして６０℃で１６時間乾燥させる。次いで、その生成物の粗製塩酸塩を、水とジクロロメタンとの混合物中に懸濁させ、そして水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）を添加することによって塩基性化させてｐＨ８とする。該混合物を、ジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、アセトン中で再スラリー化させ、再び真空中で乾燥させることで、１４．７６ｇ（４４．４ミリモル／８０％）の表題化合物が融点１５７．０℃（アセトン）で得られる。

式１、式１ａ及び式１ｂの最終生成物
１． ２−（３，４−ジメトキシ−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１２．３５ｇ（３７．１５ミリモル）の２−（３，４−ジメトキシ−ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンをジクロロメタン中に入れて−１０℃に冷却した懸濁液に、１１．００ｇ（〜５０．００ミリモル）の３−クロロペルオキシ安息香酸（〜７７％）をジクロロメタン（１１０ｍｌ）中に溶解させて添加し、そして該混合物を０℃で１時間撹拌する。引き続き、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって反応を止める。該混合物を、ジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／１〜１３／１）によって精製する。前記生成物をアセトンから再スラリー化させ、真空中で乾燥させることで、８．１２ｇ（２３．３ミリモル／６３％）の表題生成物が無色の固体として得られる。

２． （Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６．００ｇ（１７．２２ミリモル）の２−（３，４−ジメトキシ−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、キラルカラムクロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ ５μｍ／移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋１％ＤＥＡ／流速６０ｍｌ／分／出口圧力：１５０バール／滞留時間：１３．５分）を用いて分離することで、２．７４ｇ（７．８６ミリモル／４６％）の表題生成物が得られる。

［α］^２０ _Ｄ＝−１４０゜（ｃ ０．００５、クロロホルム／メタノール：１／１）

３． （Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６．００ｇ（１７．２２ミリモル）の２−（３，４−ジメトキシ−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、キラルカラムクロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ ５μｍ／移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋１％ＤＥＡ／流速６０ｍｌ／分／出口圧力：１５０バール／滞留時間：１２．１分）を用いて分離することで、２．８６ｇ（８．２１ミリモル／４８％）の表題生成物が得られる。

［α］^２０ _Ｄ＝＋１３０゜ 滞留時間：１３．５分 （ｃ ０．００５、クロロホルム／メタノール：１／１）

産業上利用性
一般式１の化合物及びそれらの塩並びに水和物、及びそれらの塩の水和物（以下“本発明の化合物”）は、有用な薬理学的特性を有するので、これらは産業上利用可能である。特に、これらは、胃酸分泌に顕著な阻害作用を有し、かつ温血動物、特にヒトにおいて優れた胃腸保護作用を有する。ここで、本発明による化合物は、非常に選択的な作用、有利な作用期間、特に高い生物学的利用能、種々異なる個体間での一様な代謝プロフィール、重大な副作用の欠如及び広範な治療スペクトルの点で顕著である。

この関連で、“胃腸保護”とは、例えば微生物（例えばヘリコバクター・ピロリ）、細菌毒、医薬品（例えば一定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬）、化学物質（エタノール）、胃酸又はストレスによって引き起こされうる胃腸疾患、特に胃腸炎症性疾患及び病巣（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸の産生増大又は医薬品の結果としての過敏性腸、ＧＥＲＤ、クローン病、ＩＢＤ）の予防及び治療として解されるべきである。

それらの優れた特性と共に、本発明による化合物は、抗腫瘍発生特性及び抗分泌特性の測定用の種々のモデルにおいて、特にそれらの安定性及び代謝特性の点で、従来の化合物に対して驚くべきことに明らかに優れていることが判明した。これらの特性のため、本発明による化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用のために極めて適しており、その際、前記化合物は殊に胃腸疾患の治療及び／又は予防のために使用される。

従って、本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による化合物の使用を提供する。

また本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。

また本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品を提供する。特に、本発明は、式１の化合物をその塩の形で、特にナトリウム塩又はマグネシウム塩の形で、及び／又はかかる塩の水和物の形で含有する、固体形の経口用途の医薬品を提供する。

医薬品は、当業者によく知られた自体公知の方法によって製造される。医薬品としては、本発明による化合物は、それ自体として又は、有利には好適な医薬品助剤又は担体と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁液又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には約０．１〜約９５％であり、かつ助剤及び担体の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は及び／又は所望の作用開始及び／又は作用所要時間に厳密に適合された医薬品剤形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を製造できる。

所望の医薬製剤に適した助剤又は担体は当業者に公知である。有効化合物用の溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠助剤及び他の担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。

本発明による化合物は、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる。

ヒト医学において、一般に、所望の成果を得るためには、本発明による化合物を、経口投与の場合には、日用量約０．１〜約２、有利には約０．２〜約１．５、特に約０．３〜約１．１ｍｇ／ｋｇ（体重）［遊離形、すなわち塩の形でない本発明による化合物（＝“遊離化合物”）を基礎として算出される］で、適宜、複数回の、有利には１〜４回の個別投与の形で投与することが好ましいと判明している。非経口治療のためには、同様の用量又は（特に有効化合物を静脈内投与する場合には）一般により少量の用量を使用することができる。それぞれの場合に必要とされる有効化合物の最適用量及び投与型は当業者によって容易に決定できる。

こうして、本発明の更なる態様は、本発明による化合物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約１０〜約１００ｍｇの遊離化合物を含有する医薬品である。

本発明の更なる態様は、本発明による化合物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約２０〜約８０ｍｇの遊離化合物を含有する医薬品である。

本発明の更なる態様は、胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。

本発明の更なる態様は、薬物代謝が遅い患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。

本発明の更なる態様は、薬物相互作用の危険性がある患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。

本発明の更なる態様は、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。

本発明の更なる態様は、本発明による化合物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約１０〜約１００ｍｇの遊離化合物を含有する、薬物代謝が遅い患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、本発明による化合物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約２０〜約８０ｍｇの遊離化合物を含有する、薬物代謝が遅い患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、本発明による化合物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約１０〜約１００ｍｇの遊離化合物を含有する、薬物相互作用の危険性がある患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、本発明による化合物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約２０〜約８０ｍｇの遊離化合物を含有する、薬物相互作用の危険性がある患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、本発明による化合物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約１０〜約１００ｍｇの遊離化合物を含有する、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、本発明による化合物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約２０〜約８０ｍｇの遊離化合物を含有する、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、経口用固体適用形で本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約１０〜約１００ｍｇの遊離化合物を含有する、薬物代謝が遅い患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、経口用固体適用形で本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約２０〜約８０ｍｇの遊離化合物を含有する、薬物代謝が遅い患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、経口用固体適用形で本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約１０〜約１００ｍｇの遊離化合物を含有する、薬物相互作用の危険性がある患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、経口用固体適用形で本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約２０〜約８０ｍｇの遊離化合物を含有する、薬物相互作用の危険性がある患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、経口用固体適用形で本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約１０〜約１００ｍｇの遊離化合物を含有する、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明の更なる態様は、経口用固体適用形で本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に慣用の助剤を含有し、一回量が約２０〜約８０ｍｇの遊離化合物を含有する、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者に使用するための胃腸疾患治療用の医薬品である。

本発明による化合物を前記の疾病を治療するために使用すべきであれば、医薬品調剤は、他の医薬品群からの１種以上の薬理学的有効成分を含有してもよい。挙げられる例は、精神安定剤（例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作動薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）、場合によりまた酵素、ビタミン又はアミノ酸を含む。

この関連で、特に強調されるものは、本発明による化合物と、胃酸を緩衝又は中和するか、又は酸分泌を阻害する他の医薬品、例えば制酸薬（例えばマガルドレート）又はＨ_２遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン）及び主作用を相加的又は超相加的に増強する及び／又は副作用を排除又は低減する又はより迅速な作用開始を獲得する目的のガストリンアンタゴニストとの組合せ物である。ＮＳＡＩＤによって引き起こされる胃腸障害を予防するためのＮＳＡＩＤ（例えばエトフェナメート、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン又はピロキシカム）との固定組合せ物又は自由組合せ物、又は胃腸運動性を変更する化合物との固定組合せ物又は自由組合せ物、又は一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＯＳＲ）の発生率を減らす化合物との固定組合せ物又は自由組合せ物、又はヘリコバクター・ピロリの制御のための抗細菌物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はビスマス塩）との固定組合せ物又は自由組合せ物をも挙げることができる。挙げることができる適当な抗細菌性の組合せ相手は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール又はアモキシシリン＋クラリスロマイシン）である。

薬理学
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用を動物実験モデルによる検査において示すことができる。実施例では、以下に記載するモデルで検査した本発明による化合物に、これらの化合物の番号に相応する番号を付した。

潅流されるラット胃に対する分泌抑制作用の試験
以下の第Ａ表に、インビボでの、十二指腸内投与後の潅流されるラット胃のペンタガストリンにより刺激される酸分泌に対する本発明による化合物の影響を示す。

表Ａ

方法
麻酔処理したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を気管切開後に正中上腹部切開により開放し、かつＰＶＣカテーテルを経口により食道に固定し、かつチューブの端部がちょうど胃管腔に設置されるように幽門を介してもう１つのカテーテルを固定した。幽門から通るカテーテルは側方の開放部を通って外側の右腹壁に通じていた。

完全に洗浄した後（約５０〜１００ｍｌ）、暖かい（３７℃）生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通過させた（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）及び、新たに調製した０．０１ＮのＮａＯＨ溶液で滴定し、ｐＨ７（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）とすることにより、分泌されたＨＣｌをそのつど１５分間隔で回収された流出液において測定した。

胃液分泌を、同時に、手術（つまり２つの予備的なフラクションの測定後）の終了の約３０分後に静脈内ペンタガストリン（左大腿静脈）の１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続的な注入により刺激した。試験すべき物質を十二指腸内に液体体積２．５ｍｌ／ｋｇでペンタガストリンの連続的な注入の開始６０分後に投与した。

動物の体温を赤外線の照射及び加熱パッドにより一定の３７．８〜３８℃に維持した（自動、直腸温度センサによる無段制御）。

Claims (14)

1. 一般式１
   

   

   ［式中、
   Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ３は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、かつ
   Ｒ４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである］で示される化合物及びこれらの化合物の塩。
2. 一般式１で示され、その式中、
   Ｒ１は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
   Ｒ２は、メトキシであり、
   Ｒ３は、メトキシ、メトキシ−エトキシ又はメトキシ−プロポキシであり、かつ
   Ｒ４は、水素又はメチルである、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
3. 一般式１で示され、その式中、
   Ｒ１は、メトキシ又はシクロプロピルメトキシであり、
   Ｒ２は、メトキシであり、
   Ｒ３は、メトキシであり、かつ
   Ｒ４は、水素又はメチルである、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
4. ５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びこの化合物の水和物、この化合物の塩並びにこの化合物の塩の水和物である、請求項１記載の化合物。
5. （Ｓ）−立体配置を有する請求項１記載の化合物であって、一般式１ａ
   

   

   ［式中、
   Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ３は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、かつ
   Ｒ４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである］で示されることを特徴とする化合物及びこれらの化合物の塩。
6. （Ｓ）−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びこの化合物の水和物、この化合物の塩並びにこの化合物の塩の水和物である、請求項５記載の化合物。
7. 請求項５記載の化合物の塩であって、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ナトリウム及び（Ｓ）−ビス−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン マグネシウムから選択される塩又はかかる塩の水和物。
8. （Ｒ）−立体配置を有する請求項１記載の化合物であって、一般式１ｂ
   

   

   ［式中、
   Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ３は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、かつ
   Ｒ４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである］で示されることを特徴とする化合物及びこれらの化合物の塩。
9. （Ｒ）−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びこの化合物の水和物、この化合物の塩並びにこの化合物の塩の水和物である、請求項８記載の化合物。
10. 請求項８記載の化合物の塩であって、（Ｒ）−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ナトリウム及び（Ｒ）−ビス−５−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン マグネシウムから選択される塩又はかかる塩の水和物。
11. 請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物と一緒に慣用の助剤を含有する医薬品。
12. 請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物と一緒に慣用の助剤を含有し、その一回量が約１０〜約１００ｍｇの式１の化合物を含有する医薬品。
13. 請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物を胃腸疾患の治療のために用いる使用。
14. 式２
    

    

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に示される意味を有する］で示される化合物及びそれらの塩。