CN104725357A - 一种埃索美拉唑镁二水合物晶型b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，通过以下技术方案来实现：（1）称取埃索美拉唑镁盐固体；（2）用溶剂溶解埃索美拉唑镁盐的固体，得到溶液a；（3）将溶液a置于-5℃-10℃温度下冷藏，析出结晶物；（4）分离析出的结晶物；（5）在15℃~40℃温度下干燥2~10h，得到埃索美拉唑镁二水合物晶型B；步骤（2）中所述的溶剂为甲醇-丙酮-水的混合溶剂。该方法简单易操作，涉及的工艺可控、收率高、重复性好，可实现生产放大。
Description
技术领域
本发明涉及埃索美拉唑镁二水合物晶型的制备方法，尤其涉及一种埃索美拉唑镁二水合物晶型B的制备方法。
背景技术
EP5129和US4255431描述了化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即奥美拉唑，及其治疗用途。奥美拉唑是质子泵抑制剂，能有效的制剂胃酸分泌，用于抗胃溃疡。奥美拉唑有一个手性中心，存在两个光学异构体，即R-奥美拉唑和S-奥美拉唑，其中S-奥美拉唑也被称作埃索美拉唑。埃索镁拉唑的结构式如下：
WO94/27988公开了奥美拉唑镁对映体的特定的盐形式，包括钠盐、镁盐、锂盐、钾盐、钙盐和烷基铵盐，以及制备方法。这些化合物具有改善药代动力学和代谢性质，这将降低个体间治疗差异，改善治疗特性。
专利US5714505公开了S-奥美拉唑（即埃索美拉唑）的碱金属盐，包括镁盐形式。专利US6369085（CN1161351）公开了埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B及制备方法。该专利公开了利用甲醇、丙酮以及水等溶剂制备埃索美拉唑镁二水合物晶型B的方法。根据本专利，埃索美拉唑镁二水合物晶型B的X射线粉末衍射谱中含有以下特征峰（以d-value表示）：4.19，4.45，4.68，4.79，4.91，4.98，5.1，5.4，5.5，5.6，5.8，6.3，6.7，7.9，8.1，11.0，11.8以及14.9A°。
WO09099933和WO11012957分别公开了通过埃索美拉唑镁盐三水合物制备埃索美拉唑镁二水合物B 晶型的方法。
众所周知，在存在多晶现象的化合物晶型的制备过程中，改变化合物暴露的溶剂系统，即便只是改变溶剂的比例，结合一定的条件也可能得到不同的晶型。在我们的研究中，惊奇的发现，采用甲醇-丙酮-水的重结晶溶剂系统，控制其比例在一定的范围，即可得到稳定的
埃索美拉唑镁二水合物B晶型。该重结晶方法简单易操作、涉及的工艺可控，收率高，重复性好，可用于商业化生产。
发明内容
本发明的目的在于为解决上述问题，提供了一种可用于制备埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的方法，采用甲醇-丙酮-水的溶剂系统对埃索镁拉唑镁盐进行结晶，控制其比例在一定的范围，即可得到稳定的埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型。该方法简单易操作，涉及的工艺可控、收率高、重复性好，可实现生产放大。该方法不同于现有的制备埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型的任何工艺。
本发明提供了埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，通过以下技术方案来实现：
（1）称取埃索美拉唑镁盐固体；
（2）用溶剂溶解埃索美拉唑镁盐固体，得到溶液a；
（3）将溶液a置于-5℃-10℃温度下冷藏，析出结晶物；
（4）分离析出的结晶物；
（5）在15℃~40℃温度下干燥2~10h，得到埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B。
步骤（1）中所述的埃索美拉唑镁盐固体选自埃索美拉唑镁盐无水物、埃索美拉唑镁盐水合物中的一种或两种的混合；
优选的，步骤（1）中所述的埃索美拉唑镁盐固体选自埃索美拉唑镁盐无水物的无定形物；优选的，步骤（1）中所述的埃索美拉唑镁盐水合物选自埃索美拉唑镁盐二水合物和埃索美拉唑镁盐三水合物中的一种或一种以上；
优选的，步骤（1）中所述的埃索美拉唑镁盐二水合物选自埃索美拉唑镁盐二水合物A晶型。
步骤（2）中所述的溶剂为甲醇-丙酮-水的混合溶剂；
所述的甲醇-丙酮-水的混合溶剂中，甲醇与丙酮的体积比为3:1~1:3，优选1:1；
所述的甲醇-丙酮-水的混合溶剂中，水占混合溶剂的体积百分数为4%~12%，优选9%。
步骤（2）中溶解埃索美拉唑镁盐固体过程中，溶剂温度为30-40℃，以减少溶剂的用量，提高产率。
步骤（3）所述的冷藏析晶温度优选4℃。
步骤（4）中所述的分离方法，为过滤分离或离心分离。
步骤（5）中，优选真空干燥条件下干燥，所述的干燥温度25℃，干燥时间4h。
有益效果：
（1）该工艺提供的埃索美拉唑镁二水合物B晶型具有优越的稳定性，加速稳定性试验（40℃/75%RH）3个月，晶型未显示发生变化，有关物质未有显著变化。
（2）作为质量控制很重要的一方面，利用该工艺可容易地将溶剂残留控制在≤5000ppm，使之符合ICH、FDA等法规要求。
（3）本发明的方法简单易操作、工艺可控、收率高、重复性好，可实现生产放大。
附图说明
图1为埃索美拉唑镁盐无水物无定型物的X-射线衍射图谱，无定型物没有明显的X-RPD衍射峰；
图2为埃索美拉唑镁盐三水合物的X-射线衍射图谱；
图3为埃索美拉唑镁盐二水合物晶型A的X-射线衍射图谱；
图4为埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的范围。
本发明中给出的埃索美拉唑镁盐的纯度由高效液相色谱法（HPLC）测得，检测条件如下：色谱柱：Waters Symmetry® C8，3.9×150mm，5μ；流动相：乙腈-0.01mol/L磷酸氢二钠（pH7.6）=35:6；流速：1ml/min；检测波长：280nm。
本发明所给出的ee 值由手性高效液相色谱法测定，对映体纯度检测条件如下：色谱柱：Daicel a1-AGP，4×100mm，5μm；流动相：ACN-0.01mol/L磷酸氢二钠（pH7.6）=15:85；流速：1ml/min；检测波长：280nm。
本发明给出的X-射线衍射图谱（XRPD）由岛津（Shimadzu）X射线衍射仪XRD-6000测得：射线源：CuKa射线源（λ=0.15406A）；管压：40KV；电流：30mA；扫描范围2θ：2°~40°；扫描速度：5°/min。
实施例1
取20g埃索美拉唑镁盐无水物无定形物（X-射线衍射图谱见图1），加入176ml甲醇-丙酮-水的混合溶剂（甲醇：丙酮=1：1，水在混合溶剂中的比例为9%），搅拌，得到澄清溶液。将该澄清溶液在0℃下放置48h，析出结晶物。过滤分离结晶物，将结晶物在35℃下真空干燥10h，得到埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型14.3g，产率71.5%。经色谱分析，产物的HPLC纯度99.89%，ee值为99.83％，X-射线衍射图谱见图4。
实施例2
取20g埃索美拉唑镁盐三水合物（X-射线衍射图谱见图2），加入200ml甲醇-丙酮-水的混合溶剂（甲醇：丙酮=1：2，水在混合溶剂中的比例为6%），搅拌，得到澄清溶液。将该澄清溶液在4℃下放置48h，析出结晶物。过滤分离结晶物，将结晶物在35℃下真空干燥10h，得到埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型15.8g，产率79.0%。经色谱分析，产物的HPLC纯度99.95%，ee值为99.91％，X-射线衍射图谱见图4。
实施例3
取20g埃索美拉唑镁盐无水物无定形物（X-射线衍射图谱见图1），加入225ml甲醇-丙酮-水的混合溶剂（甲醇：丙酮=2：1，水在混合溶剂中的比例为12%），搅拌，得到澄清溶液。将该澄清溶液在0℃下放置48h，析出结晶物。过滤分离结晶物，将结晶物在25℃下真空干燥4h，得到埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型16.7g，产率83.5%。经色谱分析，产物的HPLC纯度99.90%，ee值为99.94％，X-射线衍射图谱见图4。
实施例4
取20g埃索美拉唑镁盐三水合物（X-射线衍射图谱见图2），加入186ml甲醇-丙酮-水的混合溶剂（甲醇：丙酮=1：3，水在混合溶剂中的比例为4%），搅拌，得到澄清溶液。将该澄清溶液在-5℃下放置48h，析出结晶物。离心分离结晶物，将结晶物在15℃下真空干燥10h，得到埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型15.3g，产率76.5%。经色谱分析，产物的HPLC纯度99.92%， ee值为99.87％，X-射线衍射图谱见图4。
实施例5
取20g埃索美拉唑镁盐二水合物晶型A（X-射线衍射图谱见图3），加入160ml甲醇-丙酮-水的混合溶剂（甲醇：丙酮=3：1，水在混合溶剂中的比例为8%），加热到35℃，搅拌，得到澄清溶液。将该澄清溶液在10℃下放置48h，析出结晶物。过滤分离结晶物，将结晶物在40℃下干燥2h，得到埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型16.1g，产率80.5%。经色谱分析，产物的HPLC纯度99.86%，ee值为99.52％，X-射线衍射图谱见图4。
通过图4显示作为强度相对于衍射角（以2θ表示）绘制的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的X射线粉末衍射谱的图示。在该X射线粉末衍射谱中含有以下特征峰（以d-value表示）：4.19，4.45，4.68，4.79，4.91，4.98，5.1，5.4，5.5，5.6，5.8，6.3，6.7，7.9，8.1，11.0，11.8以及14.9A°，符合埃索美拉唑镁二水合物晶型B粉末的X-射线衍射图谱的特征峰。
Claims (10)
1.一种埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）称取埃索美拉唑镁盐固体；
（2）用溶剂溶解埃索美拉唑镁盐的固体，得到溶液a；
（3）将溶液a置于-5℃-10℃温度下冷藏，析出结晶物；
（4）分离析出的结晶物；
（5）在15℃~40℃温度下干燥2~10h，得到埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B；
所述的步骤（2）中溶剂为甲醇-丙酮-水的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中埃索美拉唑镁盐固体选自埃索美拉唑镁盐无水物、埃索美拉唑镁盐水合物中的一种或两种的混合。
3.根据权利要求2所述的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，所述的埃索美拉唑镁盐无水物选自埃索美拉唑镁盐无水物的无定形物。
4.根据权利要求2所述的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，所述的埃索美拉唑镁盐水合物选自埃索美拉唑镁盐二水合物和埃索美拉唑镁盐三水合物中的一种或一种以上。
5.根据权利要求4所述的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，所述的埃索美拉唑镁盐二水合物选自埃索美拉唑镁盐二水合物A晶型。
6.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，所述的甲醇-丙酮-水的混合溶剂中，甲醇与丙酮的体积比为3:1~1:3。
7.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，所述的甲醇-丙酮-水的混合溶剂中，水占混合溶剂的体积百分数为4%~12%。
8.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，所述的甲醇-丙酮-水的混合溶剂中，甲醇与丙酮的体积比为1:1，水占混合溶剂的体积百分数为9%。
9.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中溶解埃索美拉唑镁盐固体过程中，溶剂温度为30-40℃。
10.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中冷藏析晶温度优选4℃；所述的步骤（4）中分离方法，为过滤分离或离心分离；所述的步骤（5）中，优选真空干燥条件下干燥，所述的干燥温度优选25℃，干燥时间优选4h。
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