CN104119326B

CN104119326B - 一种阿齐沙坦的制备方法

Info

Publication number: CN104119326B
Application number: CN201310144982.7A
Authority: CN
Inventors: 姜力勋; 王路路; 刘飞
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2013-04-25
Filing date: 2013-04-25
Publication date: 2017-04-26
Anticipated expiration: 2033-04-25
Also published as: CN104119326A

Abstract

本发明涉及一种阿齐沙坦的制备方法，具体地涉及式Ⅱ的2‑乙氧基‑1‑[[2'‑(4,5‑二氢‑5‑氧代‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯‑4‑基]甲基]苯并咪唑‑7‑羧酸碱金属盐及其制备方法，以及用该化合物制备阿齐沙坦的方法。本发明提供的制备阿齐沙坦的方法操作简单，制得的阿齐沙坦的纯度较高，收率也非常高。

Description

一种阿齐沙坦的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于制备阿齐沙坦的中间体化合物及其制备方法，以及用该中间体制备阿齐沙坦的方法，具体地涉及式Ⅱ的2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸碱金属盐及其制备方法，以及用式Ⅱ化合物制备阿齐沙坦的方法。

背景技术

阿齐沙坦（azilsartan），化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，是一种选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有降压作用。

中国专利ZL92105152.2中公开了阿齐沙坦的制备方法和治疗用途，其中工作实例1中详细描述了阿齐沙坦的具体合成方法，步骤e包括将2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯溶于甲醇，再加入氢氧化锂水溶液，回流反应，再用盐酸调节pH到3，蒸干溶剂，乙酸乙酯重结晶得到阿齐沙坦晶体。该方法收率较低，仅为84%，且得到的产物中杂质较多，产物熔点为156-157℃，实际上纯的阿齐沙坦熔点应为200℃以上。

束蓓艳等人在阿齐沙坦的合成（中国医药工业杂志2010,41（12），881-883）中也描述了阿齐沙坦的制备方法，包括将2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯溶于甲醇中，加入10%氢氧化钠水溶液，加热至75℃反应，再加入盐酸调pH至3，过滤，滤饼用乙醇重结晶得到阿齐沙坦。该方法收率也比较低，仅为71.3%。

现有的制备阿齐沙坦的方法收率都比较低，考虑到阿齐沙坦在临床上的价值，需要一种收率较高，纯度较好的阿齐沙坦的制备方法。

发明内容

本发明一方面提供一种式Ⅱ的2-乙氧基-1-[[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸碱金属盐，其中，M选自钠、钾或锂，优选钠。

本发明再一方面提供式Ⅱ化合物用于制备阿齐沙坦的用途。

本发明再一方面提供式Ⅱ化合物的制备方法，包括将式Ⅰ化合物在二甲基甲酰胺(DMF)中和碱水溶液反应，反应结束后滤出式Ⅱ化合物，

其中，M选自钠、钾或锂，优选钠；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠；碱水溶液的浓度选自30-70%，优选50%；式Ⅰ化合物与DMF的比例约为1:1-10（g/ml），优选1:3-10（g/ml），更优选1:5（g/ml）；式Ⅰ化合物与碱的比例约为1:1-5（mol/mol），优选1:3（mol/mol）；反应温度为0-25℃，优选5-15℃。

本发明再一方面提供一种阿齐沙坦的制备方法，包括将式Ⅱ化合物溶于水中，用酸溶液将pH调节到5，过滤。

其中，M选自钠、钾或锂，优选钠；酸溶液选自20%一水合柠檬酸、10%盐酸或50%醋酸；反应温度选自0-10℃，优选5℃。

本发明再一方面提供一种阿齐沙坦的制备方法，包括：

（a）将式Ⅰ化合物在二甲基甲酰胺(DMF)中和碱水溶液反应，反应结束后滤出式Ⅱ化合物，

（b）将式Ⅱ化合物溶于水中，用酸溶液调节pH到5，过滤，

其中，M选自钠、钾或锂，优选钠。

步骤（a）中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠；碱水溶液的浓度选自30-70%，优选50%；式Ⅰ化合物与DMF的比例约为1:1-10（g/ml），优选1:3-10（g/ml），最优选1:5（g/ml）；式Ⅰ化合物与碱的比例约为1:1-5（mol/mol），优选1:3（mol/mol）；反应温度为0-25℃，优选5-15℃。

步骤（b）中所述的酸溶液选自20%一水合柠檬酸、10%盐酸或50%醋酸；反应温度选自0-10℃，优选5℃。

本发明的制备阿齐沙坦的方法，视需要还可以包括阿齐沙坦的精制步骤，包括将阿齐沙坦粗品溶于20-30倍量（V/W）的乙醇中重结晶的步骤。

本发明中使用的中间体式Ⅰ化合物可以从市场上购买得到，也可以参考现有技术的教导方便地得到，如中国专利ZL92105152.2中公开的式Ⅰ化合物的制备方法。

本发明中使用高效液相色谱法检测最终产物的纯度，具体的色谱条件如下：

色谱柱：waters Sunfire C18（250×4.6mm，5um）

流动相：A：磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml溶解，用10%磷酸调pH至3.0）；B：乙腈

柱温：40℃

流速：1.0ml/min

检测波长：250nm（PDA检测器检测）

进样体积：10ul

梯度洗脱程序：

。

本发明人通过长期大量的实验研究，出人意料地发现用中间体式Ⅰ化合物制备阿齐沙坦的过程中，使用DMF作为反应溶剂，用高浓度碱水溶液在较低温度下发生水解反应，得到式Ⅱ化合物，在该反应条件下，式Ⅱ化合物可以直接从反应溶液中过滤出来，使得大量的杂质残留在滤液中，得到的滤饼式Ⅱ化合物纯度较高，继续用高纯度的式Ⅱ化合物经过简单的pH调节制得终产物阿齐沙坦，终产物的纯度较高，收率也非常高。本发明提供的制备阿齐沙坦的方法操作简单，并克服了现有技术中阿齐沙坦收率低，纯度低的缺陷。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述，但本发明不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，对本发明技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

本发明具体实施例中使用的初始原料、反应试剂等如无特别注明均为市售产品。

实施例1 阿齐沙坦的制备

在反应瓶中加入235ml DMF，冰浴搅拌下冷却到5℃，加入含氢氧化钠12克（0.3mol，配制成50%水溶液）的氢氧化钠水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），搅拌溶解，升温到15℃继续反应，约1h后TLC检测（展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反应完成。过滤，滤饼用235毫升丙酮冲洗得到白色固体状式Ⅱ化合物，为钠盐，晾干后重量47.4g。MS（m/z）：457[M+H]⁺; ¹HMR(DMSO-d₆+D₂O)δ：1.61（t,3H,CH₃），4.98（q,2H,CH₂）,5.74（s,2H,CH₂），7.09~8.01（m,11H）。

将式Ⅱ化合物溶解到适量水中（能够将式Ⅱ化合物全部溶解为宜），冰水冷却到5℃，向其中滴加20%一水合柠檬酸调节pH至5，析出固体，过滤，滤饼用水冲洗，干燥后得到阿齐沙坦44.3克，总收率97.1%，HPLC面积归一化纯度为99.86%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]⁺;¹HMR(DMSO-d₆+D₂O)δ：1.38（t,3H,CH₃），4.55（q,2H,CH₂）,5.63（s,2H,CH₂），7.03~7.66（m,11H）。

实施例2阿齐沙坦的制备

在反应瓶中加入141ml DMF，冰浴搅拌下冷却到5℃，加入含氢氧化钠20克（0.5mol，配制成50%水溶液）的氢氧化钠水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），搅拌溶解，升温到15℃继续反应，约1h后TLC检测（展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反应完成。过滤，滤饼用235毫升丙酮冲洗得到白色固体状式Ⅱ化合物，为钠盐。MS（m/z）：457[M+H]⁺。

将式Ⅱ化合物溶解到适量水中（能够将式Ⅱ化合物全部溶解为宜），冰水冷却到5℃，向其中滴加入10%盐酸调节pH至5，析出固体，过滤，滤饼用水冲洗，得到阿齐沙坦43.8克，总收率96.1%，HPLC面积归一化纯度为99.75%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]⁺;¹HMR(DMSO-d₆+D₂O)δ：1.38（t,3H,CH₃），4.55（q,2H,CH₂）,5.63（s,2H,CH₂），7.03~7.66（m,11H）。

实施例3阿齐沙坦的制备

在反应瓶中加入470ml DMF，冰浴搅拌下冷却到5℃，加入含氢氧化钠12克（0.3mol，配制成50%水溶液）的氢氧化钠水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），搅拌溶解，升温到15℃继续反应，约1h后TLC检测（展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反应完成。过滤，滤饼用235毫升丙酮冲洗得到白色固体状式Ⅱ化合物，为钠盐。MS（m/z）：457[M+H]⁺。

将式Ⅱ化合物溶解到适量水中（能够将式Ⅱ化合物全部溶解为宜），冰水冷却到5℃，向其中滴加入50%醋酸调节pH至5，析出固体，过滤，滤饼用水冲洗，得到阿齐沙坦43.1克，总收率94.5%，HPLC面积归一化纯度为99.69%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]⁺;¹HMR(DMSO-d₆+D₂O)δ：1.38（t,3H,CH₃），4.55（q,2H,CH₂）,5.63（s,2H,CH₂），7.03~7.66（m,11H）。

实施例4阿齐沙坦的制备

在反应瓶中加入235ml DMF，冰浴搅拌冷却到5℃，加入含氢氧化钾16.8克（0.3mol，配制成50%水溶液）的氢氧化钾水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），搅拌溶解，升温到15℃继续反应，约1h后TLC检测（展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反应完成。过滤，滤饼用235毫升丙酮冲洗得到白色固体状式Ⅱ化合物，为钾盐。MS（m/z）：457[M+H]⁺。

将式Ⅱ化合物溶解到适量水中（能够将式Ⅱ化合物全部溶解为宜），冰水冷却到5℃，向其中滴加20%一水合柠檬酸调节pH至5，析出固体，过滤，滤饼用水冲洗，干燥后得到阿齐沙坦44.1克，总收率96.7%，HPLC面积归一化纯度为99.55%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]⁺;¹HMR(DMSO-d₆+D₂O)δ：1.38（t,3H,CH₃），4.55（q,2H,CH₂）,5.63（s,2H,CH₂），7.03~7.66（m,11H）。

实施例5阿齐沙坦的制备

在反应瓶中加入235ml DMF，冰浴搅拌下冷却到5℃，加入含氢氧化锂7.2克（0.3mol，配制成50%水溶液）的氢氧化锂水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），搅拌溶解，升温到15℃继续反应，约1h后TLC检测（展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反应完成。过滤，滤饼用235毫升丙酮冲洗得到白色固体状的式Ⅱ化合物，为锂盐。MS（m/z）：457[M+H]⁺。

将式Ⅱ化合物溶解到适量水中（能够将式Ⅱ化合物全部溶解为宜），冰水冷却到5℃，向其中滴加20%一水合柠檬酸调节pH至5，析出固体，过滤，滤饼用水冲洗，干燥后得到阿齐沙坦43.7克，总收率95.8%，HPLC面积归一化纯度为99.32%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]⁺;¹HMR(DMSO-d₆+D₂O)δ：1.38（t,3H,CH₃），4.55（q,2H,CH₂）,5.63（s,2H,CH₂），7.03~7.66（m,11H）。

实施例6 阿齐沙坦的精制

取阿齐沙坦4.56g（0.01mol），溶于136.8ml乙醇（23倍），搅拌条件下回流1h，全部溶解，趁热过滤，滤液搅拌下自然冷却到20℃，静置1h，过滤，滤饼于40℃真空干燥2h恒重，得到白色固体4.2g，收率：92.1%，HPLC面积归一化纯度为99.99%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]⁺;¹HMR(DMSO-d₆+D₂O)δ：1.38（t,3H,CH₃），4.55（q,2H,CH₂）,5.63（s,2H,CH₂），7.03~7.66（m,11H）。

Claims

1.一种阿齐沙坦的制备方法，包括：

a)将式Ⅰ化合物在二甲基甲酰胺中和碱水溶液反应，反应结束后滤出式Ⅱ化合物，

b)将式Ⅱ化合物溶于水中，用酸溶液调节pH到5，过滤，

其中，M选自钠、钾或锂；

其中，碱水溶液的浓度选自30-70％。

2.权利要求1所述的制备方法，其中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

3.权利要求2所述的制备方法，其中，碱选自氢氧化钠。

4.权利要求1所述的制备方法，其中，碱水溶液的浓度选自50％。

5.权利要求1所述的制备方法，其中以g/ml计，式Ⅰ化合物与DMF的比例为1:1-10。

6.权利要求5所述的制备方法，其中以g/ml计，式Ⅰ化合物与DMF的比例为1:3-10。

7.权利要求6所述的制备方法，其中以g/ml计，式Ⅰ化合物与DMF的比例为1:5。

8.权利要求1所述的制备方法，其中以mol/mol计，式Ⅰ化合物与碱的比例为1:1-5。

9.权利要求8所述的制备方法，其中以mol/mol计，式Ⅰ化合物与碱的比例为1:3。

10.权利要求1所述的制备方法，其中，步骤a)的反应温度为0-25℃。

11.权利要求10所述的制备方法，其中，步骤a)的反应温度为5-15℃。

12.权利要求1所述的制备方法，其中，酸溶液选自20％一水合柠檬酸、10％盐酸或50％醋酸。

13.权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b)的反应温度选自0-10℃。

14.权利要求13所述的制备方法，其中，步骤b)的反应温度选自5℃。