CN103554049B - 一种制备缬沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备缬沙坦的方法，包括以下步骤：将摩尔比为1～2：1的L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯进行第一步反应，再与正戊酰氯进行第二步反应，最后进行第三步反应得到缬沙坦粗品；所述第一步反应包括：以乙腈为反应溶剂，先将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与碳酸钾中和反应，然后加入2-氰基-4’-溴甲基联苯反应，2-氰基-4’-溴甲基联苯分2～6次加入，反应温度为50～65℃，反应时间为3～7小时。本发明制备缬沙坦的方法，控制了第一步产物中缬沙坦杂质T所对应的副产物的量，从而控制缬沙坦杂质T的量，并且，对其他条件进行了相应的调整，还避免其他难处理杂质的产生，能够制备出高纯度的缬沙坦产品。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种控制缬沙坦杂质T的制备缬沙坦的方法。
背景技术
缬沙坦（化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸）可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂（如氢氯噻嗪）联合使用。缬沙坦的结构式如下：
关于缬沙坦的文献相当丰富，尤其集中在合成路线上，例如关于缬沙坦合成路线的专利申请有US5399578、US7199144、WO2006067216、WO2008007391、WO2004026847、CN00115355等。
在缬沙坦的杂质控制方面，申请号为200810223659.8（公开号为CN101367772A）中国专利申请公开了一种缬沙坦杂质的控制方法，对有关物质做出了如下的限定：VLSI-A不超过1.0％；VLSI-B和VLSI-D分别不得超过0.2％和0.1％，其它单个未知杂质不得超过0.1％，总杂质（不包括VLSI-A）不超过0.3％，符合美国药典的要求；申请号为200910085197.2（公开号为CN101560190A）中国专利申请对缬沙坦杂质E进行了研究，用异亮氨酸酯成盐物的含量不大于0.23%的缬氨酸酯成盐物为上述合成路线的起始原料，合成缬沙坦，其杂质VLSI-E的含量不超过0.1%。申请号为200910242972.0（公开号为CN101735164A）中国专利申请公开了对缬沙坦杂质F进行了研究。
在缬沙坦复方制剂的研究中，对于缬沙坦原料药的质量提出了更高的要求，特别是对未知杂质。因此，非常有必要对缬沙坦原料药中的未知杂质进行研究，找到产生的原因和控制方法。
通过对缬沙坦精制方法的研究，发现RRT（相对保留时间）值1.3左右的杂质通过重结晶很难有效去除，通过液质联用分析，该杂质的分子量为[M+1]+=586。初步判断为缬沙坦第一步反应的副产物经后续反应生成的杂质，并将此杂质命名为缬沙坦杂质T，结构式如下：
定向合成该杂质后，经液相定位，证实该杂质确是缬沙坦杂质T。
发明内容
本发明提供了一种制备缬沙坦的方法，通过对缬沙坦产品中缬沙坦杂质T的研究，确定缬沙坦杂质T的性质，通过对第一步反应的投料比、投料顺序、投料方式、反应温度以及后处理方式的调整，来控制杂质的含量，制备出高纯度的缬沙坦产品。
一种制备缬沙坦的方法，包括以下步骤：
将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯进行第一步反应，再与正戊酰氯进行第二步反应，最后进行第三步反应得到缬沙坦粗品；
所述第一步反应包括：以乙腈为反应溶剂，先将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与碳酸钾中和反应，然后加入2-氰基-4’-溴甲基联苯反应，2-氰基-4’-溴甲基联苯分2～6次加入，反应温度为50℃～65℃，反应时间为3～7小时；
所述L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯的投料摩尔比为1～2：1。
所述缬沙坦粗品的反应合成路线如下：
其中，第三步反应中以二甲基甲酰胺（DMF）作为反应溶剂，次氯酸盐为次氯酸钠，酸为盐酸，碱为氢氧化钾，反应式中以上述条件为例。
由于缬沙坦杂质T通过精制难以去除，因此，要控制缬沙坦杂质T的含量，必须从源头进行控制，通过研究发现，缬沙坦杂质T是由第一步反应的副产物经后续的反应转化而来，因此，要控制缬沙坦杂质T的量，必须控制第一步产物中缬沙坦杂质T所对应的副产物的量。如何控制第一步产物中缬沙坦杂质T所对应的副产物的量，主要采用两方面相结合的方式，一方面，对第一步反应投料比、投料顺序、投料方式、反应温度等进行调整，即：将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯的投料比（摩尔比）控制在1～2：1，优选1.2～1.5：1，投料顺序为：先将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与碳酸钾进行中和反应，然后再加入2-氰基-4’-溴甲基联苯，2-氰基-4’-溴甲基联苯的加入方式为分2～6次加入，优选3～5次，反应温度控制在50℃～65℃，优选55℃～60℃。上述反应条件有利于得到目标产物，减少副产物的产生，从源头对缬沙坦杂质T进行控制。另一方面，作为优选，第一步反应完成后，进行第一步反应后处理，所述第一步反应后处理包括：第一步反应完成后，加水洗涤分层，浓缩有机层，然后加入甲苯溶解，降温，用盐酸调pH至0.1～1，过滤，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。该第一步反应后处理有利于除去第一步反应过程中副反应产生的杂质，从而进一步有利于控制缬沙坦杂质T以及其他杂质的产生。
作为优选，所述第二步反应包括：将第一步反应产物的盐酸盐加入到甲苯中，用碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到-5～10℃，滴加正戊酰氯，以三乙胺为缚酸剂，反应2～5小时，经洗涤、干燥、减压蒸馏得到第二步反应的产物。
作为优选，所述第三步反应包括：在三乙胺盐酸盐催化下第二步反应的产物与叠氮化钠反应，反应后加入次氯酸盐，并用酸调节pH至2～5，静置分层，将有机层洗涤，然后加入碱调节pH至10～13，保温反应，反应结束后静置分层，将水层降温，用酸调节pH至0.5～3，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。在后处理时不使用亚硝酸钠破坏过量的叠氮化钠，改用次氯酸盐，这样可以切断亚硝酸的来源，可以完全消除缬沙坦杂质K的生成，并且，对其他条件进行了相应的调整，还能够避免其他难处理杂质的产生，根据上述合成路线进行合成，得到缬沙坦，缬沙坦杂质K为未检出。缬沙坦杂质K，其结构式如下：
进一步优选，所述第三步反应中，第二步反应的产物与叠氮化钠在90℃～115℃反应24～60小时。进一步优选，在100℃～105℃反应36～48小时。
所述第三步反应中，第二步反应的产物与叠氮化钠反应以二甲基甲酰胺（DMF）为反应溶剂。
所述第三步反应中，反应后加入次氯酸盐，并用酸调节pH至3～4。
所述第三步反应中，加入碱调节pH至10～13，在15℃～35℃保温反应8～17小时。进一步优选，加入碱调节pH至11～12。
所述第三步反应中，反应结束后静置分层，将水层降温至0℃～15℃。
所述第三步反应中，所述酸为盐酸。进一步优选，所述的盐酸的质量百分数为5%～15%，并且结合将水层降温至0℃～15℃，有利于除去缬沙坦杂质K。
所述第三步反应中，所述次氯酸盐为次氯酸钠或/和次氯酸钾。
所述第三步反应中，所述碱为氢氧化钠或/和氢氧化钾。
上述的第三步反应有利于得到目标产物，并且能够尽可能地减少副反应的产生，从而在得到缬沙坦的同时，尽可能地避免杂质的产生。
作为优选，所述制备缬沙坦的方法，还包括缬沙坦粗品的精制，具体包括如下步骤：将得到的缬沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加热溶解，冷却至5～15℃保存1～3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到乙酸乙酯中，加热溶解，搅拌冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到精制的缬沙坦。缬沙坦粗品经过精制得到精制的缬沙坦，其纯度较高，其杂质含量极低。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明制备缬沙坦的方法，重点在于，通过对第一步反应投料比、投料顺序、投料方式、反应温度等进行调整，控制第一步产物中缬沙坦杂质T所对应的副产物的量，从而控制缬沙坦杂质T的量，并且，对其他条件进行了相应的调整，还能够避免其他难处理杂质的产生，从而有利于制备出高纯度的缬沙坦产品。
本发明制备缬沙坦的方法，优选方案中，分别对第一步反应、第二步反应和第三步反应进一步限定，通过反应条件的控制，在合成缬沙坦产品的同时，尽量避免其他杂质的产生，有效控制杂质含量，从而制备出高纯度的缬沙坦产品，提升缬沙坦产品的质量，对于保证缬沙坦原料药的安全性具有重要意义。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制
实施例1
一、缬沙坦的制备
在反应瓶中加入乙腈100ml，再加入18.5gL-缬氨酸甲酯盐酸盐和18.5g碳酸钾，加完后室温25℃搅拌1小时，再升温至50℃，然后分5次加入2-氰基-4’-溴甲基联苯共30g，每次加入10g，每次间隔时间10分钟，加完后，保温5小时，即第一步反应的反应温度为50℃，第一步反应的反应时间为5小时40分钟，降温，加水分层，浓缩乙腈层，再加入甲苯溶解，降温，用质量百分数为36.5%的浓盐酸调pH至1，离心，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。
将第一步反应产物的盐酸盐加入甲苯中，用1mol/L的碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到0℃，滴加正戊酰氯，1小时滴加完毕，然后保温0.5小时。并控制在0℃，滴加三乙胺，在此温度下保温2小时，反应结束，即第二步反应的时间为3.5h，加入甲醇10ml，破坏正戊酰氯，常温25℃搅拌1小时，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次100ml，有机层用元明粉干燥，减压蒸馏蒸干得到第二步反应的产物。
在N2的保护下，用70mlDMF溶解18g第二步反应的产物，然后投入16g三乙胺盐酸盐，以及16g叠氮化钠（NaN3），在100℃保温反应36小时，加入150ml甲苯。降温至20℃，加入45ml浓度为1mol/l次氯酸钠水溶液，用质量百分数为9%盐酸调节pH=3，静止分水，上层为甲苯层，将甲苯层用饱和食盐水洗涤，分3次，每次100ml，然后加入20ml水，并加入KOH，使其pH=11，在25℃保温反应10小时。反应结束，分层，将水层降温到10℃，用质量百分数为9%盐酸调节pH=1，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。
二、缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到100ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解；冷却至室温25℃后，继续冷却至10℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷（5℃，20ml）的乙酸乙酯洗涤；烘干，得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到100ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温25℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯（20ml）洗涤，晾干，得到缬沙坦二次结晶产品，即精制的缬沙坦。
通过HPLC法对精制的缬沙坦中杂质进行检测，缬沙坦杂质T的含量为0.06%，其他有关杂质未检出，手性异构体未检出。
实施例2
一、缬沙坦的制备
在反应瓶中加入乙腈100ml，再加入18.5gL-缬氨酸甲酯盐酸盐和18.5g碳酸钾，加完后室温25℃搅拌1小时，再升温至55℃，然后分3次加入2-氰基-4’-溴甲基联苯共30g，每次加入10g，每次间隔时间10分钟，加完后，保温5小时，即第一步反应的反应时间为5小时20分钟，降温，加水分层，浓缩乙腈层，再加入甲苯溶解，降温，用质量百分数为36.5%的浓盐酸调pH至0.5，离心，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。
将第一步反应产物的盐酸盐加入甲苯中，用1mol/L的碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到5℃，滴加正戊酰氯，1小时滴加完毕，然后保温0.5小时。并控制在5℃，滴加三乙胺，在此温度下保温2小时，反应结束，即第二步反应的时间为3.5h，加入甲醇10ml，破坏正戊酰氯，常温25℃搅拌1小时，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次100ml，有机层用元明粉干燥，减压蒸馏蒸干得到第二步反应的产物。
在N2的保护下，用70mlDMF溶解18g第二步反应的产物，然后投入16g三乙胺盐酸盐，以及16g叠氮化钠（NaN3），在105℃保温反应48小时，加入150ml甲苯。降温至25℃，加入45ml浓度为1mol/l次氯酸钠水溶液，用质量百分数为9%盐酸调节pH=4，静止分水，上层为甲苯层，将甲苯层用饱和食盐水洗涤，分3次，每次100ml，然后加入20ml水，并加入KOH，使其pH=12，在30℃保温反应15小时。反应结束，分层，将水层降温到15℃，用质量百分数为9%盐酸调节pH=2，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。
二、缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到100ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解；冷却至室温25℃后，继续冷却至10℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷（5℃，20ml）的乙酸乙酯洗涤；烘干，得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到100ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温25℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯（20ml）洗涤，晾干，得到缬沙坦二次结晶产品，即精制的缬沙坦。
通过HPLC法对精制的缬沙坦中杂质进行检测，缬沙坦杂质T的含量为0.05%，其他有关杂质未检出，手性异构体未检出。
实施例3
一、缬沙坦的制备
在反应瓶中加入乙腈100ml，再加入37gL-缬氨酸甲酯盐酸盐和18.5g碳酸钾，加完后室温25℃搅拌1小时，再升温至60℃，然后分5次加入2-氰基-4’-溴甲基联苯共30g，每次加入10g，每次间隔时间10分钟，加完后，保温5小时，即第一步反应的反应时间为5小时40分钟，降温，加水分层，浓缩乙腈层，再加入甲苯溶解，降温，用质量百分数为36.5%的浓盐酸调pH至1，离心，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。
将第一步反应产物的盐酸盐加入甲苯中，用1mol/L的碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到0℃，滴加正戊酰氯，1小时滴加完毕，然后保温0.5小时。并控制在0℃，滴加三乙胺，在此温度下保温2小时，反应结束，即第二步反应的时间为3.5h，加入甲醇10ml，破坏正戊酰氯，常温25℃搅拌1小时，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次100ml，有机层用元明粉干燥，减压蒸馏蒸干得到第二步反应的产物。
在N2的保护下，用70ml二甲基甲酰胺(DMF)溶解20g第二步反应的产物，然后投入17g三乙胺盐酸盐，以及17g叠氮化钠（NaN3），在100℃保温反应36小时，加入150ml甲苯。降温至20℃，加入45ml浓度为1mol/l次氯酸钠水溶液，用质量百分数为15%盐酸调节pH=3，静止分水，上层为甲苯层，将甲苯层用饱和食盐水洗涤，分3次，每次100ml，然后加入20ml水，并加入KOH，使pH=11，在25℃保温反应10小时。反应结束，分层，将水层降温到20℃以下，用质量百分数为15%盐酸调节pH=1，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。
二、缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到100ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解；冷却至室温25℃后，继续冷却至10℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷（5℃，20ml）的乙酸乙酯洗涤；烘干，得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到100ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温25℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯（20ml）洗涤，晾干，得到缬沙坦二次结晶产品，即精制的缬沙坦。
通过HPLC法对精制的缬沙坦中杂质进行检测，缬沙坦杂质T的含量为0.05%，其他有关杂质未检出，手性异构体未检出。
实施例4
一、缬沙坦的制备
在反应瓶中加入乙腈100ml，再加入37gL-缬氨酸甲酯盐酸盐和18.5g碳酸钾，加完后室温25℃搅拌1小时，再升温至65℃，然后分3次加入2-氰基-4’-溴甲基联苯共30g，每次加入10g，每次间隔时间10分钟，加完后，保温5小时，即第一步反应的反应时间为5小时20分钟，降温，加水分层，浓缩乙腈层，再加入甲苯溶解，降温，用质量百分数为36.5%的浓盐酸调pH至1，离心，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。
将第一步反应产物的盐酸盐加入甲苯中，用1mol/L的碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到0℃，滴加正戊酰氯，1小时滴加完毕，然后保温0.5小时。并控制在0℃，滴加三乙胺，在此温度下保温2小时，反应结束，即第二步反应的时间为3.5h，加入甲醇10ml，破坏正戊酰氯，常温25℃搅拌1小时，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次100ml，有机层用元明粉干燥，减压蒸馏蒸干得到第二步反应的产物。
在N2的保护下，用70ml二甲基甲酰胺(DMF)溶解20g第二步反应的产物，然后投入17g三乙胺盐酸盐，以及17g叠氮化钠（NaN3），在105℃保温反应48小时，加入150ml甲苯。降温至25℃，加入45ml浓度为1mol/l次氯酸钠水溶液，用质量百分数为9%盐酸调节pH=4，静止分水，上层为甲苯层，将甲苯层用饱和食盐水洗涤，分3次，每次100ml，然后加入20ml水，并加入KOH，使pH=12，在30℃保温反应15小时。反应结束，分层，将水层降温到15℃，用质量百分数为9%盐酸调节pH=2，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。
二、缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到100ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解；冷却至室温25℃后，继续冷却至10℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷（5℃，20ml）的乙酸乙酯洗涤；烘干，得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到100ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温25℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯（20ml）洗涤，晾干，得到缬沙坦二次结晶产品，即精制的缬沙坦。
通过HPLC法对精制的缬沙坦中杂质进行检测，缬沙坦杂质T的含量为0.04%，其他有关杂质未检出，手性异构体未检出。
实施例5
一、缬沙坦的制备
在反应瓶中加入乙腈100ml，再加入22.2gL-缬氨酸甲酯盐酸盐和19g碳酸钾，加完后室温25℃搅拌1小时，再升温至55℃，然后分3次加入2-氰基-4’-溴甲基联苯共30g，每次加入10g，每次间隔时间10分钟，加完后，保温5小时，即第一步反应的反应时间为5小时20分钟，降温，加水分层，浓缩乙腈层，再加入甲苯溶解，降温，用质量百分数为36.5%的浓盐酸调pH至0.5，离心，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。
将第一步反应产物的盐酸盐加入甲苯中，用1mol/L的碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到0℃，滴加正戊酰氯，1小时滴加完毕，然后保温0.5小时。并控制在0℃，滴加三乙胺，在此温度下保温2小时，反应结束，即第二步反应的时间为3.5h，加入甲醇10ml，破坏正戊酰氯，常温25℃搅拌1小时，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次100ml，有机层用元明粉干燥，减压蒸馏蒸干得到第二步反应的产物。
在N2的保护下，用70ml二甲基甲酰胺(DMF)溶解19g第二步反应的产物，然后投入17g三乙胺盐酸盐，以及17g叠氮化钠（NaN3），在100℃保温反应36小时，加入150ml甲苯。降温至20℃，加入45ml浓度为1mol/l次氯酸钠水溶液，用质量百分数为9%盐酸调节pH=3，静止分水，上层为甲苯层，将甲苯层用饱和食盐水洗涤，将有机层用饱和食盐水洗涤，分3次，每次100ml，然后加入20ml水，并加入KOH，使pH=11，在25℃保温反应10小时。反应结束，分层，将水层降温到10℃，用质量百分数为9%盐酸调节pH=1，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。
二、缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到100ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解；冷却至室温25℃后，继续冷却至10℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷（5℃，20ml）的乙酸乙酯洗涤；烘干，得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到100ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温25℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯（20ml）洗涤，晾干，得到缬沙坦二次结晶产品，即精制的缬沙坦。
通过HPLC法对精制的缬沙坦中杂质进行检测，缬沙坦杂质T的含量为0.02%，其他有关杂质未检出，手性异构体未检出。
实施例6
一、缬沙坦的制备
在反应瓶中加入乙腈100ml，再加入22.2gL-缬氨酸甲酯盐酸盐和19g碳酸钾，加完后室温25℃搅拌1小时，再升温至60℃，然后分3次加入2-氰基-4’-溴甲基联苯共30g，每次加入10g，每次间隔时间10分钟，加完后，保温5小时，即第一步反应的反应时间为5小时20分钟，降温，加水分层，浓缩乙腈层，再加入甲苯溶解，降温，用质量百分数为36.5%的浓盐酸调pH至0.5，离心，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。
将第一步反应产物的盐酸盐加入甲苯中，用1mol/L的碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到0℃，滴加正戊酰氯，1小时滴加完毕，然后保温0.5小时。并控制在0℃，滴加三乙胺，在此温度下保温2小时，反应结束，即第二步反应的时间为3.5h，加入甲醇10ml，破坏正戊酰氯，常温25℃搅拌1小时，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次100ml，有机层用元明粉干燥，减压蒸馏蒸干得到第二步反应的产物。
在N2的保护下，用70ml二甲基甲酰胺(DMF)溶解19g第二步反应的产物，然后投入17g三乙胺盐酸盐，以及17g叠氮化钠（NaN3），在105℃保温反应48小时，加入150ml甲苯。降温至25℃，加入45ml浓度为1mol/l次氯酸钠水溶液，用质量百分数为9%盐酸调节pH=4，静止分水，上层为甲苯层，将甲苯层用饱和食盐水洗涤，将有机层用饱和食盐水洗涤，分3次，每次100ml，然后加入20ml水，并加入KOH，使pH=12，在30℃保温反应15小时。反应结束，分层，将水层降温到15℃，用质量百分数为9%盐酸调节pH=2，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。
二、缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到100ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解；冷却至室温25℃后，继续冷却至10℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷（5℃，20ml）的乙酸乙酯洗涤；烘干，得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到100ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温25℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯（20ml）洗涤，晾干，得到缬沙坦二次结晶产品，即精制的缬沙坦。
通过HPLC法对精制的缬沙坦中杂质进行检测，缬沙坦杂质T的含量为0.01%，其他有关杂质未检出，手性异构体未检出。
实施例7
一、缬沙坦的制备
在反应瓶中加入乙腈100ml，再加入25.9gL-缬氨酸甲酯盐酸盐和19g碳酸钾，加完后室温搅拌1小时，再升温至55℃，然后分3次加入2-氰基-4’-溴甲基联苯共30g，每次加入10g，每次间隔时间10分钟，加完后，保温5小时，即第一步反应的反应时间为5小时20分钟，降温，加水分层，浓缩乙腈层，再加入甲苯溶解，降温，用质量百分数为36.5%的浓盐酸调pH至0.5，离心，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。
将第一步反应产物的盐酸盐加入甲苯中，用1mol/L的碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到0℃，滴加正戊酰氯，1小时滴加完毕，然后保温0.5小时。并控制在0℃，滴加三乙胺，在此温度下保温2小时，反应结束，即第二步反应的时间为3.5h，加入甲醇10ml，破坏正戊酰氯，常温25℃搅拌1小时，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次100ml，有机层用元明粉干燥，减压蒸馏蒸干得到第二步反应的产物。
在N2的保护下，用70mlDMF溶解19g第二步反应的产物，然后投入17g三乙胺盐酸盐，以及17g叠氮化钠（NaN3），在100℃保温反应36小时，加入150ml甲苯。降温至20℃，加入45ml浓度为1mol/l次氯酸钠水溶液，用质量百分数为9%盐酸调节pH=3，静止分水，上层为甲苯层，将甲苯层用饱和食盐水洗涤，将有机层用饱和食盐水洗涤，分3次，每次100ml，然后加入20ml水，并加入KOH，使pH=11，在25℃保温反应10小时。反应结束，分层，将水层降温到10℃，调节pH=1，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。
二、缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到100ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解；冷却至室温25℃后，继续冷却至10℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷（5℃，20ml）的乙酸乙酯洗涤；烘干，得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到100ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温25℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯（20ml）洗涤，晾干，得到缬沙坦二次结晶产品，即精制的缬沙坦。
通过HPLC法对精制的缬沙坦中杂质进行检测，缬沙坦杂质T未检出，其他有关杂质未检出，手性异构体未检出。
实施例8
一、缬沙坦的制备
在反应瓶中加入乙腈100ml，再加入25.9gL-缬氨酸甲酯盐酸盐和19g碳酸钾，加完后室温搅拌1小时，再升温至60℃，然后分3次加入2-氰基-4’-溴甲基联苯共30g，每次加入10g，每次间隔时间10分钟，加完后，保温5小时，即第一步反应的反应时间为5小时20分钟，降温，加水分层，浓缩乙腈层，再加入甲苯溶解，降温，用质量百分数为36.5%的浓盐酸调pH至0.5，离心，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。
将第一步反应产物的盐酸盐加入甲苯中，用1mol/L的碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到5℃，滴加正戊酰氯，1小时滴加完毕，然后保温0.5小时。并控制在5℃，滴加三乙胺，在此温度下保温2小时，反应结束，即第二步反应的时间为3.5h，加入甲醇10ml，破坏正戊酰氯，常温25℃搅拌1小时，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次100ml，有机层用元明粉干燥，减压蒸馏蒸干得到第二步反应的产物。
在N2的保护下，用70mlDMF溶解19g第二步反应的产物，然后投入17g三乙胺盐酸盐，以及17g叠氮化钠（NaN3），在105℃保温反应48小时，加入150ml甲苯。降温至25℃，加入45ml浓度为1mol/l次氯酸钠水溶液，用质量百分数为9%盐酸调节pH=4，静止分水，上层为甲苯层，将甲苯层用饱和食盐水洗涤，将有机层用饱和食盐水洗涤，分3次，每次100ml，然后加入20ml水，并加入KOH，使pH=12，在30℃保温反应15小时。反应结束，分层，将水层降温到15℃，调节pH=2，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。
二、缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到100ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解；冷却至室温25℃后，继续冷却至10℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷（5℃，20ml）的乙酸乙酯洗涤；烘干，得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到100ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温25℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯（20ml）洗涤，晾干，得到缬沙坦二次结晶产品，即精制的缬沙坦。
通过HPLC法对精制的缬沙坦中杂质进行检测，缬沙坦杂质T未检出，其他有关杂质未检出，手性异构体未检出。
缬沙坦杂质T的制备
在反应瓶中加入乙腈100ml，再加入18.5gL-缬氨酸甲酯盐酸盐和30g碳酸钾，加完后室温25℃搅拌1小时，然后加入2-氰基-4’-溴甲基联苯，加完后，再升温至回流，保温8小时，降温，加水分层，浓缩乙腈层，再加入甲苯溶解，洗涤分层，再浓缩甲苯层至干。
在N2的保护下，用150mlDMF溶解上步产物，然后投入30g三乙胺盐酸盐，以及叠氮化钠（NaN3），在100～105℃保温反应36～48小时，加入300ml甲苯。降温至30℃以下，加入50ml浓度为1mol/l次氯酸钠水溶液，用质量百分数为9%盐酸调节pH=3～4，静止分水，（上层甲苯层），将有机层用饱和食盐水洗涤，分3次，每次100ml，然后加入20ml水，并加入KOH，使pH=11～12，在25～30℃保温反应10～15小时。反应结束，分层，将水层降温到20℃以下，调节pH=1～2，过滤，洗涤得到缬沙坦杂质T的粗品。
将得到的缬沙坦杂质T的粗品加到250ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解；冷却至室温25℃后，继续冷却至10℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷（5℃，20ml）的乙酸乙酯洗涤；烘干，得到一次结晶产品；将一次结晶产品加到200ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温25℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，干燥，得到缬沙坦杂质T。
定向合成缬沙坦杂质T后，经液相定位，以及通过液质联用分析实施例中的缬沙坦杂质T，证实确是缬沙坦杂质T。
本发明有关杂质和手性异构体的检测方法为现有技术，即HPLC法，具体如下：
1．有关杂质检测的色谱条件
流动相：水-乙腈-冰乙酸（500：500：1，体积比）
色谱柱：（L1）Nucleosil100-5,20cm×3.0mm,5μm;
检测波长：225nm
流速：0.6ml/min
柱温：25℃
进样量：10μl。
2．手性异构体检测的色谱条件
流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸（85：15：0.1，体积比）
色谱柱：L40，Kromasil5-cellucoat,250×4.6mm
检测波长：230nm
流速：0.8ml/min
柱温：25℃
进样量：10μl。
Claims (1)
1.一种制备缬沙坦的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯进行第一步反应，再与正戊酰氯进行第二步反应，最后进行第三步反应得到缬沙坦粗品；
其特征在于，所述第一步反应包括：以乙腈为反应溶剂，先将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与碳酸钾中和反应，然后加入2-氰基-4’-溴甲基联苯反应，2-氰基-4’-溴甲基联苯分3～5次加入，反应温度为55℃～60℃，反应时间为3～7小时；
所述L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯的投料摩尔比为1.2～1.5：1；
第一步反应完成后，进行第一步反应后处理，所述第一步反应后处理包括：第一步反应完成后，加水洗涤分层，浓缩有机层，然后加入甲苯溶解，降温，用盐酸调pH至0.1～1，过滤，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐；
所述第二步反应包括：将第一步反应产物的盐酸盐加入到甲苯中，用碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到-5～10℃，滴加正戊酰氯，以三乙胺为缚酸剂，反应2～5小时，经洗涤、干燥、减压蒸馏得到第二步反应的产物；
所述第三步反应包括：在三乙胺盐酸盐催化下第二步反应的产物与叠氮化钠反应，第二步反应的产物与叠氮化钠在90℃～115℃反应24～60小时，反应后加入次氯酸盐，并用酸调节pH至2～5，静置分层，将有机层洗涤，然后加入碱调节pH至10～13，在15℃～35℃保温反应8～17小时，反应结束后静置分层，将水层降温至0℃～15℃，用酸调节pH至0.5～3，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品；
所述第三步反应中，所述酸为盐酸，所述的盐酸的质量百分数为5％～15％；
所述第三步反应中，所述次氯酸盐为次氯酸钠或/和次氯酸钾；
所述第三步反应中，所述碱为氢氧化钠或/和氢氧化钾；
所述制备缬沙坦的方法，还包括缬沙坦粗品的精制，具体包括如下步骤：将得到的缬沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加热溶解，冷却至5～15℃保存1～3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到乙酸乙酯中，加热溶解，搅拌冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到精制的缬沙坦。
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