CN103923087B - 一种氘标记西他列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘标记西他列汀的制备方法，该方法以水合肼为起始原料，乙二胺‑D4为氘标记起始物，经八步反应合成得到氘标记的西他列汀‑D4。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的氘标记西他列汀，纯度可达98%以上，收率可达70%以上，并且同位素丰度>99%。本发明制备得到的氘标记西他列汀可为西他列汀的代谢机理研究提供供试样品，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及同位素标记药物合成技术领域，具体涉及一种氘标记西他列汀的制备方法。
背景技术
西他列汀的药用形式为磷酸西他列汀一水合物，白色到类白色结晶性非吸湿性粉末。化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，分子量是407.32，分子式为C16H15F6N5O，结构式如下：
氘是氢的一种非放射性同位素，符号为D。在自然界中氘的同位素丰度约为0.016%。氘标记化合物是稳定同位素标记化合物，它是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘标记化合物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着不可替代的作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理以及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中指出新药研究中，药物代谢安全评价须使用同位素标记技术。
目前，还没有西他列汀的同位素标记物制备方法的报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产的氘标记西他列汀的合成方法。
技术方案，为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种氘标记西他列汀的制备方法，其包括以下步骤：
（1）取水合肼，在极性非质子溶剂中，首先与三氟乙酸乙酯进行胺解反应得到三氟乙酸乙酰肼，然后再与氯乙酰氯反应制得化合物Ⅰ（二酰肼），其结构式为；
（2）取步骤（1）制备得到化合物Ⅰ，在三氯氧磷中进行关环反应，制得化合物Ⅱ(氧二氮杂茂)；其结构式为；
（3）取步骤（2）所得的化合物Ⅱ与乙二胺-D4反应，待反应完全后，加入非极性溶剂，得到化合物化合物Ⅲ；
其结构式为；
（4）取步骤（3）得到的化合物Ⅲ，加入到盐酸甲醇中，搅拌下进行关环反应，得到化合物Ⅳ(三氮唑)；其结构式为；
（5）取2,4,5-三氟苯乙酸、丙二酸环亚异丙内酯和4-二甲氨基吡啶溶于二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺，冰浴冷却，然后滴加入特戊酰氯，反应得到化合物V；其结构式为；
（6）取步骤（4）制备得到的化合物Ⅳ与步骤（5）制备得到的化合物Ⅴ加热反应制备得到化合物Ⅵ；其结构式为；
（7）取步骤（6）制备得到的化合物Ⅵ与浓氨水反应制得化合物Ⅶ(烯胺)，然后取化合物Ⅶ在甲醇中用还原剂还原为化合物Ⅷ(胺)，化合物Ⅶ和化合物Ⅷ的结构式分别为：
作为优选方案，所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（1）中水合肼与三氟乙酸乙酯进行胺解反应温度为1℃至25℃，质量用量比为1～1.5:5；所述的三氟乙酰肼与氯乙酰氯反应温度为0℃至20℃，反应的摩尔用量比为1～5:1。
作为优选方案，所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（1）所述的极性非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或它们的混合溶剂；最优选为四氢呋喃。
作为优选方案，所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（2）所述的化合物Ⅰ在三氯氧磷中关环的反应温度为10～120℃。本发明通过大量实验筛选，作为更优选方案，关环的反应温度为100度。
作为优选方案，以上所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（3）化合物Ⅱ与乙二胺-D4反应的温度为-50℃至25℃，本发明通过大量实验筛选，作为更优选方案，化合物Ⅱ与乙二胺-D4反应的温度为-20℃；
步骤（3）中所述的非极性溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚。
作为优选方案，以上所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（3）中化合物Ⅱ与乙二胺-D4反应的质量用量比为0.5～2:1。本发明通过大量实验筛选，得到化合物Ⅱ与乙二胺-D4反应的最佳摩尔用量比0.8:1，具有高的反应效率，得到的产物纯度高。
作为优选方案，以上所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（6）化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应时间为2小时，反应温度为10～120℃。本发明通过大量实验筛选，作为更加优选的方案，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应温度为80℃。
作为优选方案，以上所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（6）中化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔用量比为1:0.5～1:2。本发明通过大量实验筛选，优选出化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应的最佳摩尔用量比1:0.8，采用该摩尔用量比具有高的反应效率，得到的产物纯度高。
作为优选方案，以上所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（7）化合物Ⅵ质量与浓氨水的体积比为1:0.1～1:2，作为更优选的方案，化合物Ⅵ与浓氨水的体积比为1:0.5。
作为优选方案，以上所述的的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（7）中化合物Ⅶ在甲醇中用还原剂还原为化合物Ⅷ，其中还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
如图1所示，本发明提供的氘标记西他列汀的制备方法，其反应流程如下：
有益效果：本发明提供的氘标记西他列汀的制备方法和现有技术相比具有以下优点：
本发明提供的一种氘标记西他列汀的合成制备方法，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，采用本发明提供的方法制备得到的氘标记西他列汀，纯度高可达95%以上，收率高，可达70%以上，并且同位素丰度>99%。本发明制备得到的氘标记西他列汀可为西他列汀的代谢机理研究提供供试样品。
附图说明
图1为本发明所述的氘标记西他列汀的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
化合物Ⅰ的制备：
取水合肼(85%，1.33克)溶于四氢呋喃(50毫升)中，将三氟乙酸乙酯(5克，98%)滴加进去，滴加时温度保持低于25℃，继续搅拌两小时，再滴加氢氧化钠水溶液(50%，1.4毫升)，反应液变为灰色。10分钟后，再将氯乙酰氯(3.97克)滴加进去，滴加时保持低于20℃。滴加结束后，待反应混合物恢复室温后继续搅拌1.5小时，反应完全后，用四氢呋喃带水，抽滤除去白色固体(氯化钠)，滤液旋干得到化合物Ⅰ（双酰肼）7.0克，收率97.25%。HPLC纯度95.4%。
化合物Ⅱ的制备：
取化合物Ⅰ(3.0克)溶于干燥乙腈中(6毫升)，冰浴冷却，将三氯氧磷(2.25克，1摩尔当量)慢慢滴加进去，反应加热至100℃搅拌过夜。冷却，然后将碳酸氢钠水溶液(5%，50毫升)慢慢加进去，得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物II(2.4克)，收率87.73%HPLC纯度95.5%。
化合物Ⅲ的制备:
取乙二胺-D4(3.0克)溶于甲醇(21.8毫升)中，液氮冷却至-20℃，加入化合物II(氧二氮杂茂，4.36克)，维持温度在-10℃，反应2小时。澄清的溶液变为悬浮液。加入乙醇(30毫升)，继续搅拌30分钟，温度慢慢恢复至-5℃，待大量固体析出，抽滤，固体用乙醇洗涤两次，得到化合物Ⅲ(3.98克)，收率80.44%，HPLC纯度98.8%。
化合物Ⅲ1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.599(s,2H).MS:215.0[M+H]+。
化合物Ⅳ盐酸盐的制备:
取化合物III(3.53克)悬浮在甲醇(14毫升)中，加热至55℃，然后滴加浓盐酸(1.5毫升)，继续加热30分钟。反应液冷却至室温，加入异丙醚(30毫升)，冰浴冷却，大量固体析出，抽滤干燥得化合物IV(3.1克)，收率80.77%，HPLC纯度99.2%。
化合物ⅴ的制备:
取2,4,5-三氟苯乙酸(1.64克)、丙二酸环亚异丙内酯(1.37克)和DMAP(80毫克)溶于DMAc(5.87毫升)中。慢慢加入N,N-二异丙基乙胺(2.23克)，冰浴冷却，再将特戊酰氯(1.14克)慢慢滴加到反应液中，冰浴搅拌1小时，待反应液变为黄色悬浊液，反应加热至45℃搅拌30分钟得到化合物V的DMAc溶液，未经分离直接投下一步反应。
化合物Ⅵ的制备:
取化合物IV盐酸盐(2.01克)，加入新制得的化合物V的DMAc溶液中，反应升温至80℃搅拌2小时。冷却至室温，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，然后用乙酸乙酯萃取4遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产物(化合物VI，5.1克)。化合物VI通过柱色谱纯化得到3.02克纯的化合物VI，白色固体，收率82.72%。HPLC纯度98.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.05(m,1H),6.92(m,1H),5.2～4.8(m,2H),4.3～3.8(m,4H),3.58(brs,1H),3.48(s,2H)。
化合物Ⅶ的制备:
取化合物VI(2.0克)溶于甲醇(2.8毫升)中，加入乙酸铵(1.09克)和浓氨水(1毫升)，控制温度在30℃以下。然后将反应升温至65℃搅拌40分钟，待大量固体析出，冷却，抽滤，干燥得化合物Ⅶ1.77克，得白色固体，收率88.71%，HPLC纯度97.2%。
化合物Ⅷ盐酸盐的制备:
取化合物Ⅶ(1.76克)溶于甲醇(17毫升)中，加入氰基硼氢化钠(0.32克)，反应液用甲醇盐酸调节pH至4～5，在室温搅拌反应30分钟，然后旋干甲醇，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)，用乙酸乙酯萃取4遍，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物1.7克，粗产物经柱色谱纯化得1.59克，HPLC显示纯℃>99%，产物是油状液体。用甲醇氯化氢成盐酸盐得化合物Ⅷ盐酸盐1.48克(西他列汀-D4)，收率83.66%。HPLC纯度99.2%。
化合物Ⅷ的1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.18(brs,3H),9.04(s,1H),7.64(m,2H),5.04～4.97(m,2H),3.82(br,1H),3.2～2.8(m,5H).MS:412.1[M+H]+。并检测同位素丰度为99.8%。
实施例2
化合物Ⅰ的制备：
取水合肼(85%，1.33克)溶于乙腈(50毫升)中，将三氟乙酸乙酯(6.5克，98%)滴加进去，滴加时温度保持低于25℃，继续搅拌两小时，再滴加氢氧化钠水溶液(50%，1.4毫升)，反应液变为灰色。10分钟后，再将氯乙酰氯(3.97克)滴加进去，滴加时保持低于20℃。滴加结束后，待反应混合物恢复室温后继续搅拌1.5小时，反应完全后，用四氢呋喃带水，抽滤除去白色固体(氯化钠)，滤液旋干得到化合物Ⅰ（双酰肼）7.05克，收率97.35%。HPLC纯度95.4%。
化合物Ⅱ的制备：
取化合物Ⅰ(3.0克)溶于干燥乙腈中(6毫升)，冰浴冷却，将三氯氧磷(2.25克，1摩尔当量)慢慢滴加进去，反应加热至60℃搅拌过夜。冷却，然后将碳酸氢钠水溶液(5%，50毫升)慢慢加进去，得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物II(2.4克)，收率87.73%HPLC纯度95.5%。
化合物Ⅲ的制备:
取乙二胺-D4(3.0克)溶于甲醇(21.8毫升)中，液氮冷却至-20℃，加入化合物II(氧二氮杂茂，2.2克)，维持温度在-10℃，反应2小时。澄清的溶液变为悬浮液。加入乙醇(30毫升)，继续搅拌30分钟，温度慢慢恢复至-5℃，待大量固体析出，抽滤，固体用乙醇洗涤两次，得到化合物Ⅲ(3.97克)，收率80.24%，HPLC纯度98.8%。
化合物Ⅲ1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.599(s,2H).MS:215.0[M+H]+。
化合物Ⅳ盐酸盐的制备:
取化合物III(3.53克)悬浮在甲醇(14毫升)中，加热至55℃，然后滴加浓盐酸(1.5毫升)，继续加热30分钟。反应液冷却至室温，加入乙醚(30毫升)，冰浴冷却，大量固体析出，抽滤干燥得化合物IV(3.1克)，收率80.77%，HPLC纯度99.2%。
化合物ⅴ的制备:
取2,4,5-三氟苯乙酸(1.64克)、丙二酸环亚异丙内酯(1.37克)和DMAP(80毫克)溶于DMAc(5.87毫升)中。慢慢加入N,N-二异丙基乙胺(2.23克)，冰浴冷却，再将特戊酰氯(1.14克)慢慢滴加到反应液中，冰浴搅拌1小时，待反应液变为黄色悬浊液，反应加热至45℃搅拌30分钟得到化合物V的DMAc溶液，未经分离直接投下一步反应。
化合物Ⅵ的制备:
取化合物IV盐酸盐(2.01克)，加入上述新制得的化合物V的DMAc溶液中，反应升温至100℃搅拌2小时。冷却至室温，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，然后用乙酸乙酯萃取4遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产物(化合物VI，5.1克)。化合物VI通过柱色谱纯化得到3.02克纯的化合物VI，白色固体，收率82.72%。HPLC纯度98.5%。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.05(m,1H),6.92(m,1H),5.2～4.8(m,2H),4.3～3.8(m,4H),3.58(brs,1H),3.48(s,2H)。
化合物Ⅶ的制备:
取化合物VI(2.0克)溶于甲醇(2.8毫升)中，加入乙酸铵(1.09克)和浓氨水(4毫升)，控制温度在30℃以下。然后将反应升温至65℃搅拌40分钟，待大量固体析出，冷却，抽滤，干燥得化合物Ⅶ1.77克，得白色固体，收率88.71%，HPLC纯度97.2%。
化合物Ⅷ盐酸盐的制备:
取化合物Ⅶ(1.76克)溶于甲醇(17毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.34克)，反应液用甲醇盐酸调节pH至4～5，在室温搅拌反应30分钟，然后旋干甲醇，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)，用乙酸乙酯萃取4遍，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物1.7克，粗产物经柱色谱纯化得1.59克，HPLC显示纯℃>99%，产物是油状液体。用甲醇氯化氢成盐酸盐得化合物Ⅷ盐酸盐1.48克(西他列汀-D4)，收率83.66%。HPLC纯度99.5%。
化合物Ⅷ的1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.18(brs,3H),9.04(s,1H),7.64(m,2H),5.04～4.97(m,2H),3.82(br,1H),3.2～2.8(m,5H).MS:412.1[M+H]+。并检测同位素丰度为99.8%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取水合肼，在极性非质子溶剂中，首先与三氟乙酸乙酯进行胺解反应得到三氟乙酰肼，然后再与氯乙酰氯反应制得化合物Ⅰ，其结构式为；
(2)取步骤(1)制备得到化合物Ⅰ，在三氯氧磷中进行关环反应，制得化合物Ⅱ，其结构式为；
(3)取步骤(2)所得的化合物Ⅱ与乙二胺-D4反应，待反应完全后，加入非极性溶剂，得到化合物Ⅲ；
其结构式为；
(4)取步骤(3)得到的化合物Ⅲ，加入到盐酸甲醇中，搅拌下进行关环反应，得到化合物Ⅳ，其结构式为；
(5)取2,4,5-三氟苯乙酸、丙二酸环亚异丙内酯和4-二甲氨基吡啶溶于二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺，冰浴冷却，然后滴加入特戊酰氯，反应得到化合物V，其结构式为；
(6)取步骤(4)制备得到的化合物Ⅳ与步骤(5)制备得到的化合物Ⅴ加热反应制备得到化合物Ⅵ；其结构式为；
(7)取步骤(6)制备得到的化合物Ⅵ与浓氨水反应制得化合物Ⅶ，然后取化合物Ⅶ在甲醇中用还原剂还原为化合物Ⅷ，化合物Ⅶ和化合物Ⅷ的结构式分别为：
步骤(1)中水合肼与三氟乙酸乙酯进行胺解反应温度为1℃至25℃，质量用量比为1～1.5:5；所述的三氟乙酰肼与氯乙酰氯反应温度为0℃至20℃，反应的摩尔用量比为1～1.5:2；
步骤(1)所述的极性非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或它们的混合溶剂；
步骤(2)所述的化合物Ⅰ在三氯氧磷中关环的反应温度为10～120℃；
步骤(3)化合物Ⅱ与乙二胺-D4反应的温度为-50℃至25℃；所述的非极性溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚；
步骤(3)中化合物Ⅱ与乙二胺-D4反应的质量比为1.5～2:1；
步骤(6)化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应时间为2小时，反应温度为10～120℃；步骤(6)中化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔用量比为1:1～1:10；
步骤(7)化合物Ⅵ的质量与浓氨水的体积比为1:0.1～1:2；
步骤(7)中化合物Ⅶ在甲醇中用还原剂还原为化合物Ⅷ，其中还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
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| WO2004085661A2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc | Process to chiral beta-amino acid derivatives |
| US20090076013A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched sitagliptin |
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| 氘代作用在药物研究中的应用;汪文峰等;《齐鲁药事》;20101230;第29卷(第11期);第682-684页，参见第682页右栏理论依据部分，第683页右栏倒数第3段 * |
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