CN107337674B

CN107337674B - 用于dpp-iv抑制剂的四氢吡喃胺衍生物、其药物组合物和制剂以及用途

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Publication number: CN107337674B
Application number: CN201710293721.XA
Authority: CN
Inventors: 耿仲毅; 陈兴海
Original assignee: ZHENJIANG SHENGAN PHARMACEUTICAL Co Ltd; Jiangsu Jibeier Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: ZHENJIANG SHENGAN PHARMACEUTICAL Co Ltd; Jiangsu Jibeier Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-04-29
Filing date: 2017-04-28
Publication date: 2019-09-20
Anticipated expiration: 2037-04-28
Also published as: CN107337674A

Abstract

本发明提供了用于DPP‑IV抑制剂的具备式I结构的四氢吡喃胺衍生物、其药物组合物和制剂以及用途。本发明提供的具有式Ⅰ所示结构的四氢吡喃胺衍生物，具有良好的DPP‑IV抑制活性和优异的药效学性能，以及较低的毒性。其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘。

Description

用于DPP-IV抑制剂的四氢吡喃胺衍生物、其药物组合物和制剂以及用途

技术领域

本发明属于医药领域，提供了用于DPP-IV抑制剂的一种四氢吡喃胺衍生物、含有此类化合物的药物组合物或制剂及其在制备治疗糖尿病等的药物中的用途。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种由于胰岛素作用障碍和/或胰岛素分泌缺陷所导致的、以高血糖为特征的代谢性疾病，主要以II型糖尿病(以下也可能表述为2型糖尿病)为主。根据国际糖尿病联盟(IDF)的估计，2013年全世界大约有3.82亿人患有糖尿病。

目前治疗糖尿病的主要药物有胰岛素和口服降糖药物，随着新型降糖药物的出现，拓宽了对于糖尿病的治疗方法的选择空间。其中对包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶-4(DPP-4，以下有时表述为DPP-IV或二肽基肽酶-IV)抑制剂的肠促胰岛素类产品的研发最为热门，尤其是DPP-4抑制剂因具有独特的药物机理而备受关注。

作为重要的降血糖辅助用药，DPP-4抑制剂疗效显著，在我国已进入逐步临床应用阶段，是具有良好发展前景的最新一代口服降糖药。与GLP-1类似物相比，其优势在于口服有效。国内市售的沙格列汀、西格列汀、维格列汀、二甲双胍/西格列汀、利格列汀和阿格列汀等6个产品均属于该类药物。

内源性胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)抗2型糖尿病的机理是回肠内分泌细胞分泌脑肠肽，刺激胰岛素在高血糖浓度下分泌，同时产生减少肠蠕动、抑制胃排空、抑制胰高血糖素释放、促进胰岛β细胞增殖分化等生理作用。

DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，它可使GLP-1快速降解从而失活，这样就可以抑制DPP-4的活性以减缓GLP-1的降解速度，最终控制血糖稳定。

奥格列汀(Omarigliptin)是默沙东研发的、一种超长效DPP-4(二肽基肽酶Ⅳ)抑制剂，是用于治疗2型糖尿病的药物。奥格列汀将是每周一次的口服糖尿病新药。奥格列汀的研究方法是竞争性结合DPP-4活性部位，使酶的催化活性降低，体内GLP-1的浓度提高，降糖作用时间延长，同时抑制胰高血糖素分泌，最终实现控制血糖、保护胰岛β细胞功能的目的。其具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、以及不会引起水肿等优越性能。

在第50届欧洲糖尿病协会年会上，默沙东公布了奥格列汀III期临床项目中的首个III期研究数据，该组数据是来自于在日本2型糖尿病患者中开展的一项III期研究。该项研究是一项双盲、非劣性III期研究。研究以50mg剂量西格列汀(每天1次)和安慰剂为对比样，从而评估了25mg剂量奥格列汀(每周1次)的疗效、安全性和耐受性。以糖化血红蛋白(HbA1c)24周时从基线的变化为疗效终点。临床数据表明，与安慰剂相比，奥格列汀使HbA1c水平降低-0.8，达到了研究的主要终点；与西格列汀相比，奥格列汀使HbA1c水平降低-0.02，达到了预先设定的非劣效性标准。与安慰剂相比，奥格列汀及西格列汀显著降低了空腹血糖水平和餐后2h血糖水平。研究中，奥格列汀治疗组、安慰剂组及西格列汀治疗组在不良事件发生率方面并不存在有统计意义上的差异。

近些年来，糖尿病的患者日趋增多，对于疗效更好、副作用更小的新药存在较大的需求。本发明正是为了克服现有技术中的不足、满足患者日益增长的需求而提出的。与其它已知二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂相比，本发明的化合物可显示更为有利的药效学性质和较低的毒性特征。

发明内容

发明要解决的问题

本发明所要解决的技术问题是提供一类具有DPP-IV抑制性和更好药效学性能的四氢吡喃胺衍生物及其用途；进一步地，本发明提供一种具有式Ⅰ所示结构的四氢吡喃胺衍生物、及其药物组合物、药物制剂及其在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

用于解决问题的方案

本发明的第一方面在于，提供一种具备如式I所示结构的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐、前药、其溶剂化物或其水合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘。

在上述的化合物或其衍生物中，所述氘的个数为1～11个，优选为2～11个。

在上述的化合物或其衍生物中，优选，其中R₁、R₂、R₃均为氘，具有如式Ⅱ所示结构，

在上述的化合物或其衍生物中，优选，其中R₄、R₅、R₆、R₇均为氘，具有如式Ⅲ所示结构，

在上述的化合物或其衍生物中，优选，其中R₈、R₉均为氘，具有如式IV所示结构，

在上述的化合物或其衍生物中，优选，其中R₁₀、R₁₁均为氘，具有如式V所示结构，

在上述的化合物或其衍生物中，优选，其中R₁～R₁₁均为氘，具有如式VI所示结构，

在上述的化合物或其衍生物中，优选，其中R₁～R₃、R₁₀和R₁₁均为氘，具有如式VII所示结构，

在上述的化合物或其衍生物中，所述化合物或其药学上可接受的盐为单晶或多晶型物。

本发明的第二方面在于，提供上述化合物或其衍生物在制备治疗胰岛素抵抗、高血糖症或糖尿病的药物中的用途，优选在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。

本发明的第三方面在于，提供一种药物组合物，其包含上述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体。

上述组合物中还可包含其他药学上可接受的化合物；优选所述药学上可接受的化合物为二甲双胍或其盐、磺脲类化合物、噻唑烷二酮类、PPARγ激动剂中的一种或多种；更优选所述药学上可接受的化合物为磺脲类化合物和二甲双胍或其盐、或者PPARγ激动剂和二甲双胍或其盐。

本发明的第四方面在于，提供一种药物制剂，其包含上述化合物或其衍生物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增稠剂、辅料、防腐剂中的一种或多种的组合。

对于上述药物制剂，其剂型为固体、凝胶或液体。

发明的效果

本发明提供的具有式Ⅰ所示结构的四氢吡喃胺衍生物，具有良好的DPP-IV抑制活性和优异的药效学性能，以及较低的毒性。

附图说明

图1显示实施例1中制备(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰-D3基-4，6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢-2H-吡喃-3-胺的流程。

图2显示实施例1制备得到的化合物的氢核磁共振谱图。

图3显示实施例1制备得到的化合物的碳核磁共振谱图。

具体实施方式

本发明提供了一类用于DPP-IV抑制剂的四氢吡喃胺衍生物，其为如式I所示化合物或其衍生物。其可视为在(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢-2H-吡喃-3-胺((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)oxan-3-amine)的基础上的氘代产物。

优选地，本发明的化合物具有式II所示的结构。

优选地，本发明所述化合物具有式III所示结构。

优选地，本发明所述化合物具有式IV所示结构。

优选地，本发明所述化合物具有式V所示结构。

优选地，本发明所述化合物具有式VI所示结构。

优选地，本发明所述化合物具有式VII所示结构。

优选地，本发明所述化合物、前药、溶剂化物或其水合物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐。药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明提供的如式I所示化合物与无毒的酸所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。

术语“溶剂化物”表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括各种程度的离子和共价结合，包括氢键合。在某些情况中，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H₂O的溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。典型的非限制性方法包括在高于环境温度下将化合物溶解于需要量的需要的溶剂中(有机物或水或者其混合物)，以足以形成结晶的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶。分析技术例如红外光谱可以证实作为溶剂化物(或水合物)的结晶中溶剂(或水)的存在。

术语“前药”表示在体内转化生成具有式Ⅰ所示结构的化合物或其药学可接受的盐的物质。转化可以通过各种机制(例如，通过代谢或化学处理)，例如通过在血液中水解发生。

除非其他说明，本发明提供的如式I所示化合物的所有药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、单晶或多晶型物都属于本发明的范围。

本发明制备如式I所示化合物、药学上可接受的盐、水合物、单晶或多晶型物中所用到的各个化合物可以按照本发明提供的制备方法制备获得，但并不仅限于本发明提供的制备方法。

各种形式的前药衍生物的实例可参见以下的现有技术文献：

“前药的设计和应用”，编辑H.Bundgaard，第113-191页(1991年)；“Pro-drugs asNovel Delivery Systems,”编辑T.Higuchi和W.Stella，A.C.S.Symposium Series的第14卷，和“Bioreversible Carriers in Drug Design”编辑Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。

本发明所述的如式I所示化合物及其衍生物，可用于制备预防或治疗如下疾病的药物的用途，所述疾病包括高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、胰岛素耐受性、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂血症、高LDL、脂质病症、低HDL水平、葡萄糖代谢受损或葡萄糖耐量降低、血脂障碍、动脉粥样硬化、血管再狭窄、II型糖尿病、生长激素缺乏、糖尿病性血脂异常、空腹血浆葡萄糖降低(IFG)的状况、酮病、食欲调节等。

优选地，本发明还提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、单晶或多晶型物在制备治疗胰岛素抵抗、高血糖症或糖尿病中的药物中的用途，优选上述化合物在治疗II型糖尿病的药物中的用途。

优选地，本发明所述药物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

联合给药例如可按照如下方式进行：将日剂量5亳克、1O毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物进行组合，给予患者。

本发明所述药物组合物中还可包含选自抗糖尿病药、胆固醇吸收调节剂、食欲调节药、降血脂药、减肥药、睾酮、抗高血压药、HDL-增加药、雌激素、Apo-Al类似物和拟似物、凝血酶抑制剂、醛固酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂、和5-HT3或5-HT4受体调节剂的治疗剂。

本发明组合物中可包含其他药学上可接受的化合物；优选所述药学上可接受的化合物为双胍类化合物、噻唑烷二酮类、磺脲类化合物、PPARγ激动剂中的一种或多种；更优选所述药学上可接受的化合物为磺脲类化合物和二甲双胍或其盐、或者PPARγ激动剂和二甲双胍或其盐。

所述噻唑烷二酮类可以选自包括如下化合物的组中的一种或多种，(S)-(3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(l-甲基-环己基)曱氧基-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮等。

所述双胍类化合物的实例包括二甲双胍、苯乙双胍、丁福明(丁双胍)及其盐(例如盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐)等。其中，优选二甲双胍或其盐(优选盐酸盐)。

所述磺酰脲化合物可以是具有磺酰脲骨架的化合物或其衍生物，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等。

本发明所述化合物的药物组合物可以任选经口服给药、静脉内或动脉内注射给药、脂肪内或脂质体给药、喷雾吸入给药、肠胃外或腹膜内给药、经直肠给药、皮下给药、脂肪内或关节内给药、经鼻给药、经由局部递送(例如导管或斯坦特氏印模)、含服给药、阴道给药或通过植入性药盒给药。优选的给药方式为口服给药、向腹膜内给药或静脉注射。

本发明所述药物组合物的无菌的注射方式可以是水或油脂性的悬浮液，这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。

本发明所述药物组合物的口服给药制剂，其剂型可以是固体、凝胶或液体。

本发明所述药物组合物可以是固体形式，包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、吸入干粉、散剂或栓剂；本发明所述药物组合物也可以是液体形式包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂。

根据本领域已知的方法,固体剂型包括片剂、锭剂、糖丸、散装粉剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等。其中经过压制的可咀嚼锭剂和片剂，可以是膜包衣，糖衣或肠包衣的。胶囊剂可以是硬或软明胶胶囊剂。颗粒剂和粉剂可以是非泡腾或泡腾形式。固体剂型中可以应用延时材料，包括但不限于单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

本发明所述药物组合物除了含有足量本发明的DPP-IV抑制剂以外，还可以任选包含：稀释剂、润滑剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、助流剂、甜味剂、矫味剂中的一种或多种。

优选地，本发明提供了一种用于制备治疗胰岛素抵抗、高血糖症或糖尿病的药物的具有式Ⅰ所示结构的四氢吡喃胺衍生物，其具有良好的DPP-IV抑制活性和优异的药效学性能，以及较低的毒性。

实施例：

本发明提供的具有式I所示结构的四氢吡喃胺衍生物及其药学上可接受的盐等衍生物，与奥格列汀相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此，更适合作为具有DPP-IV抑制活性的化合物，进而更适用于作为治疗糖尿病等相关疾病的药物。发明人在此基础上完成本发明。

本发明提供的实施例中及测试所用到的试剂和原料均可由市场购得。

为了使本技术领域的技术人员能够更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：按照附图1所示流程制备具有下述结构的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰-D3基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢-2H-吡喃-3-胺。

步骤1：制备中间体2-(三氘甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑(3)。

在氩气下，将商品N-Boc-保护吡唑并吡咯烷(1)(1当量)混在无水乙腈中，冰浴冷却下，缓慢加入氢化钠(1.2当量)。在室温下反应混合物搅拌2小时。将所得白色悬浮液，冰浴冷却下，缓慢加入商品三氘代甲磺酰氯(甲磺酰氯-D3)(2)(2当量)。加入完成后，在25℃下再搅拌1小时。LC-MS以及TLC显示中间体基本反应完毕。加入水终止反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱层析提纯，得到中间体1-(三氘甲基磺酰基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁基酯。

在氩气保护下，中间体1-(三氘甲基磺酰基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁基酯(1当量)溶入乙酸异丙酯。室温缓慢加入苯磺酸(2当量)的乙酸异丙酯溶液。加热至35℃反应2小时，然后冷却到室温并搅拌过夜。过滤，用乙酸异丙酯洗涤，真空干燥得到无色固体2-(三氘甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑(3),LC-MS：191.20(M+1)。

步骤2：制备中间体(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-三氘甲基磺酰基-4，6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢-2H-吡喃-3-胺羧酸叔丁基酯(5)。

在氩气保护下，[(2S,3R)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1当量)(4)和2-(三氘甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑(3)(1.1当量)溶入二甲基乙酰胺中。得到的溶液冷却至-10℃，缓慢分批加入三乙酰氧基硼钠(1.5当量)。将所得混合物搅拌2小时，TLC显示中间体基本反应完毕，缓慢加入2：1的NH₄OH和水的混合化合物终止反应。加热至50℃搅拌0.5小时，然后冷却到室温，过滤。用5:1的二甲基乙酰胺/水洗涤。真空干燥得到白色固体(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-三氘甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢-2H-吡喃-3-胺羧酸叔丁基酯(5)，LC-MS：502.10(M+1)。

步骤3：制备(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-三氘甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢-2H-吡喃-3-胺(6)

在氩气保护下，将(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-三氘甲基磺酰基-4，6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢-2H-吡喃-3-胺羧酸叔丁基酯(5)(1当量)混入二甲基乙酰胺和水中。缓慢分批加入1N H₂SO₄溶液，将所得混合物搅拌，TLC显示中间体基本反应完毕。加入NH₄OH将pH调节为10.2。过滤，用水洗涤。该粗品经硅胶柱层析提纯，真空干燥得到99％纯度的目标化合物。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(s,1H),7.16(ddd,J＝8.6,5.2,3.1Hz,1H),7.09–6.94(m,2H),4.34–4.19(m,2H),4.08–3.73(m,4H),3.42(t,J＝10.7Hz,1H),3.04(tt,J＝10.8,4.2Hz,1H),2.86(ddd,J＝11.2,9.3,3.9Hz,1H),2.47(dtd,J＝12.0,3.9,2.2Hz,1H),1.50(q,J＝11.7Hz,1H),1.28(t,J＝8.2Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.04,δ158.95(dd,J＝266.8,2.3Hz),δ156.55(dd,J＝265.8,2.4Hz),128.57(dd,J＝16.2,7.3Hz),124.29,123.53,116.55(dd,J＝25.6,8.6Hz),116.19(dd,J＝24.1,8.7Hz),114.65(dd,J＝24.7,4.4Hz),79.49,71.33,59.52,52.73,48.73,48.25,38.90.

MS[M+H]＝402.16。

实施例2：

制备具有下述结构的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基-4,4,6,6-D4)四氢吡喃-3-胺。

按实施例1中所述的方法制备，不同点在于，用N-Boc-保护吡唑-4,4,6,6-D4并吡咯烷替换实施例1中的化合物N-Boc-保护吡唑并吡咯烷(1)，用商品三甲磺酰氯替换实施例1中的商品三氘代甲磺酰氯(2)从而制得目标产物。经检测产物的纯度>97％；LC-MS：403.04(M+1)。

实施例3：

制备具有下述结构的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢吡喃-3-胺-4,4-D2

按实施例1中所述的方法制备，不同点在于，用[(2S,3R)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢吡喃-3-基-4,4-D2]氨基甲酸叔丁基酯，替换实施例1中的化合物[(2S,3R)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，用商品三甲磺酰氯替换实施例1中的商品三氘代甲磺酰氯(2)从而制得目标产物。经检测产物的纯度>97％；LC-MS：401.04(M+1)。

实施例4：

制备具有下述结构的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢吡喃-3-胺-6,6-D2

按实施例1中所述的方法制备，不同点在于，用[(2S,3R)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢吡喃-6,6-D2-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，替换实施例1中的化合物[(2S,3R)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，用商品三甲磺酰氯替换实施例1中的商品三氘代甲磺酰氯(2)从而制得目标产物。经检测产物的纯度>97％；LC-MS：401.04(M+1)。

实施例5：

制备具有下述结构的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰-D3基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5基)四氢吡喃-3-胺-6,6-D2

按实施例1中所述的方法制备，不同点在于，用[(2S,3R)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢吡喃-6，6-D2-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，替换实施例1中的化合物[(2S,3R)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，从而制得目标产物。经检测产物的纯度>97％；LC-MS：404.04(M+1)。

药代动力学测试：

取实施例1制备获得的化合物和奥格列汀，对其进行药代动力学实验。

药动学研究方法：

(1)灌胃给药：SD大鼠6只，雌雄各半，单次口服给药，给药后在眼眶采血，采血的时间点为给药后10分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时；

(2)静脉注射：雄性SD大鼠4只，大鼠静脉注射药液，给药后在眼眶采血，采血的时间点为给药后3分钟、8分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、9小时、12小时、24小时。

血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血液用肝素抗凝，8000rpm离心5分钟，将血清与红细胞分离。用移液器吸出血清转移至2mL聚丙烯管，标明化合物的名称和时间点，在进行LC-MS分析前保存在-40℃冰箱，待测。高浓度样品用大鼠空白血浆稀释。

测定时，50μL血浆，加入2.5μL Meth-H₂O、5μL内标溶液(20ng/mL IS)，用150μL甲醇沉淀蛋白，13000rpm×5min离心。取上层有机相，0.22μM微孔滤膜过滤，2μL样品进样LC-MS分析。

从实验数据可知，按照本发明实施例的制备方法制备获得的化合物与奥格列汀相比，具有如下的效果

1.绝对生物利用度提高了10-60％；

2.AUC_0-t提高了10-50％；

3.t_1/2延长了10-50％。

药效学测试：

取实施例1制备获得的化合物和奥格列汀，对其进行口服葡萄糖耐受性试验，评价其改善瘦鼠对葡萄糖的耐受能力。

葡萄糖耐受性试验：

按照如下的试验方法测试并比较实施例1制备获得的化合物和奥格列汀，对于db/db小鼠对葡萄糖的耐受能力。

分别取实施例1制备获得的化合物和奥格列汀，对其进行db/db小鼠体内功效试验，评价其改善db/db小鼠(2型糖尿病动物模型)对葡萄糖的耐受能力。

db/db小鼠体内功效试验：

在试验前，db/db小鼠维持正常饮食(CE2，CLEA Japan)。所有动物护理和实验均按照实验动物护理和使用指南进行。db/db小鼠分别口服实施例1制备获得的化合物和奥格列汀(口服)。在给药前(0小时)和给药后1,2,4和6小时，从尾静脉收集血液样品，给药后6小时从小鼠笼中收集尿液样品；并且通过己糖激酶法测量小鼠的血浆和尿中葡萄糖水平。药效学(PD)分析将按照尿液和血浆中试验化合物的浓度，确定剂量药效关系。

从实验数据可知，按照本发明实施例1的制备方法制备获得化合物的肾脏葡萄糖排泄(2437±756尿糖浓度/尿肌酐浓度)与奥格列汀(2341±718尿糖浓度/尿肌酐浓度)相比增多，按照本发明实施例1获得化合物的血浆葡萄糖(267±54mg/dL)，与奥格列汀的血浆葡萄糖(284±74mg/dL)相比减少，因此，提高了小鼠对葡萄糖耐受能力。

按照本发明实施例的制备方法制备获得的化合物与奥格列汀相比，在动物体内具有更好的药物动力学和药效学，因而具有更好的药效学和治疗效果。

这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中，因此，本发明不受本实施例的限制，任何采用等效替换取得的技术方案均在本发明保护的范围内。

Claims

1.一种具备如式II、式VI或式VII所示结构的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗胰岛素抵抗、高血糖症或糖尿病的药物中的用途。

3.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。

4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中还可包含其他药学上可接受的化合物；所述其他药学上可接受的化合物为二甲双胍或其盐、磺脲类化合物、噻唑烷二酮类化合物、PPARγ激动剂中的一种或多种；

所述磺脲类化合物选自甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪；所述噻唑烷二酮类化合物选自(S)-(3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(l-甲基-环己基)曱氧基-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述其他药学上可接受的化合物为所述磺脲类化合物和二甲双胍或其盐、或者PPARγ激动剂和二甲双胍或其盐。

7.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体、赋形剂中的一种或多种的组合。

8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，其剂型为固体、凝胶或液体。