KR20010005791A

KR20010005791A - 벤조시클로헵타티오펜 화합물

Info

Publication number: KR20010005791A
Application number: KR1019997008863A
Authority: KR
Inventors: 에이.케이.군나르 아베르그; 조지 이. 라이트; 잔 엘. 첸
Original assignee: 아베르그, 에이. 케이; 브릿지 파마, 인코포레이티드
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2001-01-15
Also published as: EP0977568A4; CA2283663A1; CA2283663C; ATE319450T1; BR9807911A; NZ337843A; DE69833748D1; DE69833748T2; EP0977568A1; AU733325B2; CN1128789C; IL131999A; PL336007A1; RU2193557C2; NO994823D0; NO311934B1; EP0977568B1; IL131999A0; WO1998043640A1; JP2001519789A

Abstract

진정작용과 같은 부작용이 감소되고 항히스타민성 및 항천식 특성을 갖는 9- 및/또는 10-옥소-4H-벤조[4,5]시클로베타[1,2-b]티오펜 화합물의 N-치환된 히드록시알킬 또는 카르복시알킬옥시알킬 유사체 또는 9-OH 및/또는 10-OH-치환된 그의 유사체가 기재되어 있다. 이들의 광학 활성 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염도 기재되어 있다. 이들 화합물은 연근 과민반응을 방지하는 것으로 밝혀졌다.

Description

벤조시클로헵타티오펜 화합물{Benzocycloheptathiophene compounds}

본 발명은 다양한 질병에 치료 용도를 갖고, 특히 과민성 기도 및/또는 폐색성 기도 질환, 예컨대 천식 및 기관지염 환자 또는 두드러기, 아토피 피부염, 앨러지성 비염과 같은 피부질환 및 앨러지 환자 및 진성 당뇨병과 관련한 망막장애 또는 기타 소혈관 장애 환자 또는 결막염 및 각막염을 비롯한 안과질환자 치료에 유용한 항염증성 및 항앨러지성 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 상술한 케토티펜(Zaditen^R)과 화학적으로 유사하지만 이들 출원인에게는 알려지지 않은 것이다. 진정 작용과 같은 부작용으로 인하여 케토티펜의 치료 목적의 사용이 심각하게 제한되었고 이러한 부작용은 본 발명의 화합물을 사용함으로써 현저히 감소되거나 제거될 수 있었다.

케토티펜에 대한 약물학, 독성학, 대사학 및 임상 경험은 소르킨 일행 (Focus on Ketotifen, Ed. E.M. Sorkin, In Drugs, Sept. 1990, Vol. 40, No. 3, pp. 412-448)에 의해 정리되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 하기에 나타낸 바와 같은 특정의 신규 화학 성분, 이 화학 성분을 사용하여 치료 목적에 사용하는 방법 및 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 담체 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 하나 이상의 하기 구조식의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 산 부가염 및 이들의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 조성물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 히드록시-C_2-6알킬 또는 카르복시-C_1-6알킬옥시-C_1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 또

-A-B-는 구조식

-CO-CH₂- (a)

-CH₂-CO- (b)

-CH₂-CH₂- (c)

-CHOH-CH₂- (d)

-CHOH-CHOH- (e)

-CH₂-CHOH- (f) 또는

-CO-CO- (g)의 잔기임.

본 발명의 화합물은 합성되어 약물학적으로 연구되어 왔다. 본 발명의 화합물과 케토티펜간의 중요한 약물학적 차이를 발견하였다. 즉, 케토티펜은 심각한 진정작용 부작용을 갖는 반면에 본 발명에 따른 화합물은 항 히스타민성 및 항염증 특성을 갖는다. 특히 중요한 것은 본 발명의 신규 화합물이 강력한 폐 항염증 효과를 갖는 것과 기관지성 연근 과민증을 강력하게 억제할 수 있는 점이다.

폐 기도 염증 및 기관지 연근 과민증은 천식의 특징이기 때문에, 본 발명에 따른 신규 화합물은 강력한 항히스타민 특성이외에 진정작용 부작용없이 천식 및 기관지염 치료를 위한 치료 용도도 가질 것이라고 결론지었다.

본 발명은 이하에 나타낸 신규 화학 성분 및 상기 신규 화학 성분을 사용하여 포유류에서 앨러지, 감염증 또는 콜린성 작용에 의해 조절되는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화학 성분 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 라세미체 화합물의 광학 활성 이성질체를 포함한다:

상기 식에서, -A-B-는 구조식

-CO-CH₂- (a)

-CH₂-CO- (b)

-CH₂-CH₂- (c)

-CHOH-CH₂- (d)

-CHOH-CHOH- (e)

-CH₂-CHOH- (f) 또는

-CO-CO- (g)의 잔기이고, 또

R은 히드록시알킬 또는 카르복시알킬알콕시알킬 잔기임.

본 발명의 화합물은 앨러지, 감염증, 다양한 유형의 안과질환, 및 상이한 유형의 연근 과민증(기관지 및 자궁 과민증, 약물에 의한 과민증 포함)을 예방 및 치료하는데 유용한 약물 특성을 갖고 있다.

보다 상세하게는, 본 발명은 신규 화학 성분 및 상기 신규 화학 성분을 이용하여 부작용(진정 작용, 심장 부정맥 및 안과 염증)을 피하면서 앨러지성 질환(예컨대 앨러지성 비염), 폐 질환(예컨대 천식, 기관지염, 기침 및 기관지 과민증), 피부 질환(예컨대 두드러기, 건선 및 아토피성 피부염), 위장관 질병 (예컨대 졸링거-엘리슨 증후군을 비롯한 과다분비 증후군, 위염증 및 장염) 및 기타 감염 질환 및/또는 앨러지성 질환(예컨대 결막염 및 각막염)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 신규 화학 성분의 적어도 하나 또는 본 발명의 화합물과 다양한 기타 화학 성분과의 조합물을 함유하는 조성물에도 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 생물학적 연구

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 천식, 앨러지 및 안과 질환과 같은 다양한 질병 치료에 유용한 유익한 약물학적 효과를 갖는다. 이 발견을 이하의 생물학적 연구로 기술한다.

1. 히스타민성 수용체에 대한 결합

시험 화합물의 히스타민 H₁-수용체에 대한 친화성은 장(Chang) 일행, 히스타민 H₁-수용체의 이질성, J. Neurochem. 1979, 32; 1653-1663에 의해 변형된 [³H]피릴아민 결합 분석법을 이용하여 측정하였다. 간단히 설명하면, 소의 소뇌로부터 얻은 물질을 [³H]피릴아민 및 증가하는 농도의 시험 화합물과 함께 배양하였다. 방사성 리간드가 수용체에 특이적으로 결합하는 것은 전체 결합과 비 특이적 결합 사이의 차이로 정의되며, 이것은 과량의 표지되지 않은 리간드의 존재, IC_50a(과량의 표지되지 않은 리간드에 필요한 농도)로 확인되었다. IC₅₀치([³H]피릴아민의 특이 결합을 50% 억제하는데 필요한 농도)는 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석으로 측정하였다.

IC50 (M)

케토티펜 8.15 x 10^-9

노르케토티펜 4.36 x 10^-8

10-OH-노르케토티펜 1.13 x 10^-7

실시예 2, n = 2 5.85 x 10^-9

실시예 5, n = 2 6.95 x 10^-8

트리프롤리딘 HCl 1.41 x 10^-8

(참고 화합물)

2. 무스카린성 수용체에 대한 결합

무스카린성 M₁-수용체에 대한 시험 화합물의 친화성은 루틴 일행에 의해 뇌의 무스카린성 콜린성 수용체에 대한 [³H]피렌제핀 및 [³H]QNB 결합, Molec. Pharmac. 1984, 26: 164-169에 따라 변형된 [³H]피렌제핀 결합 분석법을 이용하여 측정하였다. 간단히 말해서, 무스카린성 M₁-수용체를 발현하는 소의 줄무늬 막상에서 실시하였다. 시험 물질과 적합한 방사성 리간드를 함께 배양하고 세척한 후 시판중인 신틸레이션 칵테일을 이용하여 액체 신틸레이션 카운터로 결합된 방사성 활성을 측정하였다. 각 수용체에 대한 특이한 방사성 리간드 결합은 전체 결합과 과량의 표지되지 않은 리간드 존재하에서 측정된 비특이적 결합 간의 차이로 정의한다. IC₅₀치(특정 결합의 50%를 억제하는데 필요한 농도)는 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 측정하였다.

IC50 (M)

케토티펜 7.11 x 10^-8

노르케토티펜 2.61 x 10^-7

실시예 2, n = 2 2.35 x 10^-7

실시예 5, n = 2 8.80 x 10^-7

아트로핀 술페이트 5.74 x 10^-10

(참고 화합물)

3. 진정 작용 효과에 대한 연구

이들 시험에서 사용된 파이소스티그민-유도 치사 시험은 COLLIER 일행에 의해 Br. J. Pharmac. 1968, 32: 295-310에 보고된 진정 작용 시험 수법을 변형한 것이다. 간단히 말해, 파이소스티그민 (1.9 mg/kg s.c)은 10 마리씩의 마우스를 플라스틱 우리 (약 11 x 26 x 13 cm)에 넣어 그룹지워진 마우스에 투여되면 100% 치사를 나타낸다. 파이소스티그민 이전에 진정작용을 갖는 항히스타민제를 투여한 마우스는 보호되어 생존하였다. 최근의 연구에서, 시험 화합물들은 파이소스티그민 투여 60분전에 경구투여되었다. 파이소스티그민 투여한 후 30분 마다 생존자의 수를 세었다. CNS 시험에서 투여량은 시험 화합물의 분자량의 1/2로서, mg/kg 체중으로 표시한다.

경구 투여 (mg/kg) 생존

케토티펜 (107) 9/10

노르-케토티펜 (83) 3/10

실시예 2, n= 2 (94) 0/10

실시예 5, n=2 (108) 0/10

담체 0/10

아스테미졸 (115) 1/10

(비 진정작용의 항히스타민 참고 화합물)

4. 항염증 효과 (기관지의 호산구 축적 억제)

폐에서 호산구 축적을 억제하는 것은 식염수중에 0.25% 소 혈청 알부민에 10 ㎍ PAF (혈소판 응집 인자)를 기니아 피그 (400 내지 600 g)에 복강내 투여하여 측정하였다. 24시간 후 기니아 피그를 바르비투르계 약제를 사용하여 치사시켰다. 기관을 노출시키고 카눌러로 처리하였다. 완충 변형된 티로드 용액(조성: NaHCO₃11.9, NaCl 136.9, KCl 2.7, Na₂HPO₄0.4, 글루코오스 5.6, EDTA 19.8, 젤라틴 0.1% w/v, BSA 0.5% w/v; pH 7.4)의 6 x 10 ml 알리쿼트를 연속해서 주입하고 폐를 가볍게 압축하여 흡출시켰다. 전체 액체 회수는 보통 80%를 초과하였다. 세포 현탁액을 저속 원심분리에 의해 농축시키고 생성한 세포 펠릿을 1 ml의 티로드 용액에 재현탁시켰다. 10 ㎕의 세포 현탁액을 90 ㎕의 투르크 액에 희석시켜 전체 세포 카운트를 실시하였다. 메탄올(100%)에 고정된 표본으로부터 미분 세포 카운트를 실시하고 라이시만(Leishman) 염색법으로 염색시켰다. 세포 유형을 분류하기 위하여 표본당 500개 이상의 세포를 1000배 배율로 측정하였다. PAF에 대한 노출이 시험 화합물로 전처리한 기간의 5일 후에 일어나도록 이식된 알자(Alza) 미니 펌프로부터 약물을 7일간 서방성 피하 주입하였다.

5. 위장 효과에 대한 연구

본 발명의 화합물의 효과를 단리한 기니아 피그 회장의 브라디키닌-유도 수축에 대하여 연구하였다. 브라디키닌(아트로핀 1 μM 존재하 또는 부재하)에 대한 수축 반응전에 다양한 농도의 시험 화합물로 조직을 전처리하였다.

위궤양에 대한 화합물의 효과를 쥐에서 연구하였다. 30 mg/kg의 인돌메타신을 피하 주사함으로써 궤양을 유도하였다. 연구 그룹에 인돌메타신 투여 30분 전 및 5시간 후에 10 ㎍/100 gcp중의 시험 화합물을 투여하였다. 궤양 면적의 감소가 측정되었다 (mm²).

신규 화합물의 화학합성

케토티펜, 노르-케토티펜 및 (RS)-10-OH-케토티펜의 합성은 왈드보겔 일행 (Helv Chem Acta, 1976, 59: 866-877)에 의해 기재되어 있고, 그 주제는 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다.

본 발명의 신규 화합물은 하기 표 1에 도시한 화학식의 화합물이다.

이들 합성을 위한 출발 화합물은 왈드보겔 일행에 의해 기재된 바와 같이 수득한다.

화합물 (1) 4-(4-피페리딜리덴)-9,10-디히드로-4H-벤조[4,5]시클로-헵타[1,2-b]티오펜-9-온

화합물 (2) 4-(4-피페리딜리덴)-9,10-디히드로-4H-벤조[4,5]시클로-헵타[1,2-b]티오펜-10-온

화합물 (3) 4-(4-피페리딜리덴)-9,10-디히드로-4H-벤조[4,5]시클로-헵타[1,2-b]티오펜

화합물 (4) 4-(4-피페리딜리덴)-9,10-디히드로-4H-벤조[4,5]시클로-헵타[1,2-b]티오펜-9,10-디온

상기 식에서,

-A-B-는 구조식

-CO-CH₂- (a)

-CH₂-CO- (b)

-CH₂-CH₂- (c)

-CHOH-CH₂- (d)

-CHOH-CHOH- (e)

-CH₂-CHOH- (f) 또는

-CO-CO- (g)의 잔기임.

표 1. 본 발명의 신규 화합물

실시예 1.

R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 출발 화합물(1)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매중의 탄산 칼슘과 같은 염기성 촉매 존재하에서 2-브로모에탄올 또는 2-클로로에탄올과 같은 2-할로에탄올과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후 잔류물을 물과 혼합하고 이를 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 아세트산 에틸과 같은 유기 용매를 사용하여 추출하였다. 증발에 의해 유기 용매를 제거한 후 생성물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 결정화에 의해 정제시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 ω-할로알코올, X-(CH₂)_3-6-OH (X는 클로로 또는 브로모임)를 사용하는 이외에는 동일한 방법으로 제조할 수 있다.

생성물은 클로로포름/디에틸 에테르와 같은 용매 혼합물에 용해시키고 또 디옥산중의 염화 수소 용액을 부가하는 것에 의해 염산염으로 전환될 수 있다. 용매를 증발시키면 생성물을 염산염으로 수득한다.

실시예 2.

R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CO-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 1g의 화합물(2)를 10 ml의 디메틸포름아미드중의 2-클로로에탄올 (3 당량), 탄산 칼슘 (3 당량) 및 요오드화 칼슘 (0.4 당량)과 반응시키는 것에 의해 제조하였다. 실온에서 4일간 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 그 잔류물을 클로로포름(50 ml)에 용해시키며 생성한 용액을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 클로로포름중의 5% 메탄올을 용리액으로 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 클로로포름/디에틸 에테르에 용해시키고 디옥산중의 염화 수소 용액을 부가하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 실시예 2 (n =2)를 염산염으로 남긴다. 수율: 0.87 g 양성자 NMR은 제안된 구조와 일치하였다.

실시예 3.

R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 출발 화합물(3)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매중의 탄산 칼슘과 같은 염기성 촉매 존재하에서 반응을 일으키기 위하여 교반하거나 또는 가열하지 않고 2-브로모에탄올 또는 2-클로로에탄올과 같은 2-할로에탄올과 반응시키는 것에 의해 제조하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 물과 혼합하고 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 아세트산 에틸과 같은 유기 용매로 추출하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거한 후, 생성물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 결정화에 의해 정제시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 ω-할로알코올, X-(CH₂)_3-6-OH (X는 클로로 또는 브로모임)를 사용하는 이외에는 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 생성물은 클로로포름/디에틸 에테르와 같은 용매 혼합물에 용해시키고 또 디옥산중의 염화 수소 용액을 부가하는 것에 의해 염산염으로 전환될 수 있다. 용매를 증발시키면 생성물을 염산염으로 수득한다

실시예 4.

R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH 이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물을 DMF와 같은 용매중의 탄산 칼슘과 같은 염기성 촉매 존재하에서 반응을 유발시키기 위하여 교반하거나 또는 가열하지 않고 할로아세트산, X-CH₂-COOH(X는 클로로 또는 브로모임)과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 물과 혼합하고 그 용액을 pH 5 내지 6으로 중화시키고 수용액을 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 아세트산 에틸과 같은 유기 용매로 추출하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거한 후, 생성물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 결정화에 의해 정제시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물로부터 동일한 방법으로 제조하였다. 다르게는 R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CH₂-이며 n = 2 내지 6인 표 1의 화합물은 이하의 실시예 5에 기재된 일반적인 방법에 따라 합성할 수 있다.

실시예 5.

R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CO-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 2단계로 제조하였다. 제 1 단계로서는 1.9g의 화합물(2)을 10 ml의 디메틸 포름아미드중의 (2-클로로에톡시)아세토니트릴 (2 당량) 및 탄산 칼슘(2.4 당량)으로 처리하였다. 실온에서 4일간 교반한 후, 용매를 진공에서 증발제거하고 그 잔류물에 10 ml의 물을 부가하였다.

생성한 현탁액을 3 x 10 ml 부분의 클로로포름으로 추출하고, 모은 추출물을 증발시키며 조 생성물을 실리카 겔 상에서 클로로포름중의 2% 메탄올을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체인 N-[(2-시아노메톡시)에틸]노르케토티펜 (0.75 g)을 진한 염산중에서 12시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 증발시키고 핑크색 잔류물을 메탄올에 용해시키며 활성화된 탄소로 2회 처리한 다음 여과하고 그 용매를 진공에서 증발시켜 실시예 5의 염산염 (n = 2)을 핑크색 기포로 수득하였다. 수율 0.71 g. 양성자 NMR은 상기 제시된 구조와 일치하였다.

실시예 6.

R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH 이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물을 DMF와 같은 용매중의 탄산칼슘과 같은 염기성 촉매 존재하에서 반응을 유발시키기 위하여 교반하거나 또는 가열하지 않고 할로아세트산, X-CH₂-COOH(X는 클로로 또는 브로모임)과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 물과 혼합하고 그 용액을 pH 5 내지 6으로 중화시키고 수용액을 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 아세트산 에틸과 같은 유기 용매로 추출하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거한 후, 생성물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 결정화에 의해 정제시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CH₂-이며 n = 3 내지 6인 표 1의 화합물로부터 동일한 방법으로 제조하였다. 다르게는 R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CH₂-이며 n = 2 내지 6인 표 1의 화합물은 실시예 5에 기재된 일반적인 방법에 따라 합성할 수 있다.

실시예 7.

R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CHOH-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH 이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물을 실온에서 에탄올과 같은 용매중의 수소화 붕소 나트륨과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 아세톤을 사용하여 과량의 시약을 분해시킨 후 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 디에틸 에테르를 사용하거나 또는 사용하지 않고 결정화시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CH₂-이며 n = 3 내지 6인 표 1의 화합물로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 이 생성물은 클로로포름/디에틸 에테르와 같은 용매 혼합물에 용해시키고 디옥산중의 염화 수소 용액을 부가하는 것에 의해 염산염으로 전환될 수 있다. 용매를 증발시켜 생성물을 염산염 형태로 수득하였다.

실시예 8.

R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CHOH-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH 이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CH₂-이며 n = 2인 표 1의 화합물을 실온에서 에탄올과 같은 용매중의 수소화 붕소 나트륨과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 아세톤을 사용하여 과량의 시약을 분해시킨 후 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 물과 혼합하고, 그 용액을 희석 염산과 같은 산으로 중화시키며 아세트산 에틸과 같은 용매를 사용하여 중화시키고 또 아세트산 에틸과 같은 용매로 추출하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거한 후 잔류물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 디에틸 에테르를 사용하거나 또는 사용하지 않고 결정화시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CH₂-이며 n = 3 내지 6인 표 1의 화합물로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 다르게는, R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CHOH-CH₂-이며 n = 2 내지 6인 표 1의 화합물은 실시예 5하에서 기술한 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다.

실시예 9.

R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CHOH-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH 이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CO-이며 n = 2인 표 1의 화합물을 실온에서 에탄올과 같은 용매중의 수소화 붕소 나트륨과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 아세톤을 사용하여 과량의 시약을 분해시킨 후 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 디에틸 에테르를 사용하거나 사용하지 않고 결정화시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CO-이며 n = 3 내지 6인 표 1의 화합물로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 이 생성물은 클로로포름/디에틸 에테르와 같은 용매 혼합물에 용해시키고 디옥산중의 염화 수소 용액을 부가하는 것에 의해 염산염으로 전환될 수 있다. 용매를 증발시켜 생성물을 염산염 형태로 수득하였다.

실시예 10.

R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CHOH-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH 이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CO-이며 n = 2인 표 1의 화합물을 실온에서 에탄올과 같은 용매중의 수소화 붕소 나트륨과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 아세톤을 사용하여 과량의 시약을 분해시킨 후 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 물과 혼합하고, 그 용액을 희석 염산과 같은 산으로 중화시키며 아세트산 에틸과 같은 용매를 사용하여 중화시키고 또 아세트산 에틸과 같은 용매로 추출하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거한 후 잔류물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 디에틸 에테르를 사용하거나 또는 사용하지 않고 결정화시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 R이 -(CH₂)_n-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CO-이며 n = 3 내지 6인 표 1의 화합물로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 다르게는, R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CH₂-CHOH-이며 n = 2 내지 6인 표 1의 화합물은 실시예 5하에서 기술한 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다.

실시예 11.

R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CO-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 출발 화합물(4)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매중의 탄산 칼슘과 같은 염기성 촉매 존재하에서 반응을 유발하기 위하여 교반하거나 또는 가열하지 않고 2-브로모에탄올 또는 2-클로로에탄올과 같은 2-할로에탄올과 반응시키는 것에 의해 제조하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 물과 혼합하고 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 아세트산 에틸과 같은 유기 용매로 추출하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거한 후, 생성물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 결정화에 의해 정제시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 ω-할로알코올, X-(CH₂)_3-6-OH (X는 클로로 또는 브로모임)를 사용하는 이외에는 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 이 생성물은 클로로포름/디에틸 에테르와 같은 용매 혼합물에 용해시키고 또 디옥산중의 염화 수소 용액을 부가하는 것에 의해 염산염으로 전환될 수 있다. 용매를 증발시키면 생성물을 염산염으로 수득한다

실시예 12.

R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CO-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH 이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CO-이며 n = 2인 표 1의 화합물을 DMF와 같은 용매중의 탄산 칼슘과 같은 염기성 촉매 존재하에서 반응을 유발시키기 위하여 교반하거나 또는 가열하지 않고 할로아세트산, X-CH₂-COOH(X는 클로로 또는 브로모임)과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 물과 혼합하고 그 용액을 pH 5 내지 6으로 중화시키고 수용액을 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 아세트산 에틸과 같은 유기 용매로 추출하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거한 후, 생성물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 결정화에 의해 정제시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CO-이며 n = 3 내지 6인 표 1의 화합물로부터 동일한 방법으로 제조하였다. 다르게는 R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CO-이며 n = 2 내지 6인 표 1의 화합물은 실시예 5에 기재된 일반적인 방법에 따라 합성할 수 있다.

실시예 13.

R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CHOH-CHOH-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH 이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CO-이며 n = 2인 표 1의 화합물을 실온에서 에탄올과 같은 용매중의 수소화 붕소 나트륨과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 아세톤을 사용하여 과량의 시약을 분해시킨 후 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 디에틸 에테르를 사용하거나 또는 사용하지 않고 결정화시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 R이 -(CH₂)_nOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CO-인 표 1의 화합물로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 이 생성물은 클로로포름/디에틸 에테르와 같은 용매 혼합물에 용해시키고 디옥산중의 염화 수소 용액을 부가하는 것에 의해 염산염으로 전환될 수 있다. 용매를 증발시켜 생성물을 염산염 형태로 수득하였다.

실시예 14.

R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CHOH-CHOH-이며 n = 2인 표 1의 화합물은 R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH 이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CO-이며 n = 2인 표 1의 화합물을 실온에서 에탄올과 같은 용매중의 수소화 붕소 나트륨과 처리하는 것에 의해 제조하였다. 아세톤을 사용하여 과량의 시약을 분해시킨 후 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 물과 혼합하고, 그 용액을 희석 염산과 같은 산으로 중화시키며 아세트산 에틸과 같은 용매를 사용하여 중화시키고 또 아세트산 에틸과 같은 용매로 추출하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거한 후 잔류물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 디에틸 에테르를 사용하거나 또는 사용하지 않고 결정화시켰다. n = 3 내지 6인 유사한 화합물은 R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CO-CO-인 표 1의 화합물로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 다르게는, R이 -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH이고 또 -A-B-가 화학식 -CHOH-CHOH-이며 n = 2 내지 6인 표 1의 화합물은 실시예 5하에서 기술한 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다.

본 발명은 라세미체 화합물의 이성질체를 비롯한 상기 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 이 신규 화합물의 용매를 제공한다.

본 발명의 화합물의 광학적으로 활성인 이성질체는 키랄산을 사용하여 부분입체이성질체 염을 분획 결정하는 것과 같은 통상의 수법을 이용하여 라세미체를 분할하는 것에 의해 제조할 수 있다. 당업자에게 공지된 기타 표준 분할 방법은 결정화법 및 키럴 기재상에서의 크로모토그래피법 등을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 광학적으로 활성인 이성질체는 또한 입체선택적 합성법에 의해 제조할 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염" 또는 "약제학적으로 하용되는 그의 염"은 약제학적으로 허용되는 비 독성 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 대한 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 아세트산, 벤젠술폰산(베실레이트), 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산,글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무신산, 니트르산, 팜산, 탄토텐산, 인산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산 등의 염을 포함한다. 푸마르산 수소염이 특히 바람직하다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 하용되는 담체와 배합된 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 경구 투여용, 결막의 적하, 설하 투여, 비경구적 투여, 경피 투여, 직장 투여, 구강 투여 또는 국소 투여, 분말 또는 에어로솔의 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구적, 설하, 비경구적, 피부상, 경피, 직장, 구강, 국소적, 결막 적하에 의해 또는 경구 또는 코를 통한 스프레이 또는 에어로솔에 의해 사람 및 기타 포유동물에 투여될 수 있다. 용어 "비경구" 투여는 정맥내 투여, 동맥내 투여 및 주입법등을 포함한다. 용어 "경피 투여"는 피부를 통한 약물의 전달 또는 흡수를 용이하게 하거나 변형시킬 수 있는 다양한 기구(패치)의 이용을 포함한다.

경구 투여 형태

고형의 투여 형태를 경구 투여하기 위한 약제학적 조성물은 캡슐, 과립, 환약, 분말 및 정제를 포함한다. 이러한 고형의 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 (예컨대, 시트르산 나트륨, 디칼슘 포스페이트), 충전재 또는 증량제 (예컨대 녹말, 락토오스, 수크로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 아카시아), 흡습성 물질 (예컨대, 글리세롤), 용액 지연제(예컨대 파라핀), 분해제(예컨대 한천-한천, 탄산 칼슘, 녹말, 알긴산, 실리케이트, 탄산나트륨), 흡수 촉진제 (예컨대 4급 암모늄 화합물), 습윤제(예컨대 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트), 흡수제(예컨대 카올린, 벤토나이트 점토), 윤활제(예컨대, 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트), 및/또는 완충제와 함께 혼합될 수 있다.

캡슐, 당의정, 과립, 환약 및 정제와 같은 고형의 형태는 약제 제제화 분야에서 공지된 코팅 및/또는 쉘 (예컨대, 장 코팅)을 가질 수 있다. 상기 조성물은 특정의 위장관 부분에서 활성 성분을 방출하거나, 또는 방출을 제어하거나 느리게하거나 또는 지연된 방식으로 조절되도록 디자인할 수 있다.

상기 조성물은 또한 활성 성분의 림프액 흡수를 위해서도 고안될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 액체 투여 형태는 통상의 공지된 희석제 (예컨대, 물, 기타 용매, 용해제), 유화제 (예컨대, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일, 올레산, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 지방 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제 또는 향미제와 같은 보조제를 추가로 포함할 수 있다.

현탁액은 약제 제제화 분야에서 공지된 하나 이상의 현탁제를 포함할 수 있다.

국소 투여 형태

(결막 적하용 형태 포함)

본 발명의 국소 투여용 조성물은 용액, 현탁액, 방울, 스프레이, 연고 및 분말을 포함한다.

치료적 활성 성분 이외에, 국소 안과용 또는 결막성 투여를 위한 본 발명의 조성물은 또한 항미생물 보존제 및 강장제와 같은 다양한 제형상 성분을 포함할 수 있다. 적합한 항미생물 보존제의 예는 이 기술분야에서 공지된 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 디소듐, 소르브산, ONAMER M 및 기타 물질을 포함한다. 이러한 보존제는 통상 0.001% 내지 1.0 중량%의 양으로 적용된다. 제형의 강장성 또는 삼투성을 조정하기 위해 사용될 수 있는 적합한 물질의 예는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 만니톨, 덱스트로오스 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 이러한 물질은 0.1% 내지 10.0 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 이 조성물은 바람직하게는 수성이며 3.5 내지 8.0 범위의 pH와 리터당 280 내지 320 밀리몰 범위의 삼투성을 갖는다.

당업자에게 잘 공지되어 있는 바와 같이, 상기 조성물은 국소 안과 투여에 적합한 다양한 투여 형태, 예컨대 용액, 현탁액, 유제, 겔 및 부식성 고형의 안과 삽입물로 제제화될 수 있다.

비경구적 투여 형태

비경구적 투여를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액, 유제 및 사용하기 전 멸균 주사성 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 다양한 수성 및 비수성 담체, 희석제 용매 및 담체 (예컨대, 물, 에탄올, 글리세롤, 글리콜) 뿐만 아니라 식물오일(올리브 오일) 및 유기 에스테르 (예컨대 에틸 올레에이트) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 유동성은 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하는 것에 의해, 입자 크기를 제한하는 것에 의해 및 계면활성제를 사용하는 것에 의해 유지될 수 있다.

상기 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 항균제, 항진균제, 등장제, 및/또는 흡수 지연제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 흡수 지연 또는 흡수 연장효과는 수용성이 낮은 결정성 또는 무정형 현탁액을 주사하는 것에 의해 달성할 수 있다. 지연 흡수는 약물을 오일 담체에 용해시키거나 현탁시키는 것에 의해 또는 주사성 저장 형태(예컨대, 폴리액티드폴리글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드와 같은 생분해성 중합체중에서 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스)를 사용하는 것에 의해 또는 다양한 형태의 리포좀 또는 마이크로유제를 사용하여 약물을 유지하는 것에 달성될 수 있다. 주사용 제제는 다양한 방법으로 멸균될 수 있다.

직장 투여 형태

직장 투여용 조성물은 바람직하게는 좌약이다.

구강 투여 형태

구강 투여용 조성물은 바람직하게는 치약, 구강세정제, 설하 제제, 추잉 검 등이다.

설하 투여 형태

다양한 본초약물 형태가 사용될 수 있다: 약물의 농축액 또는 현탁액을 다양한 적하 기구에 의해 설하 투여하고; 다양한 에어로솔 장치를 이용하여 약물을 경구 점액 막으로 스프레이할 수 있다. 특히 정제, 캡슐 또는 분말을 신속하게 용해시키도록 고안하는 것도 전체 투여를 신속하게 실시하기 위해 이용될 수 있다.

경피 투여 형태

본 발명의 화합물의 경피 투여용 조성물은 다양한 공지 패치, 밴드 등을 포함한다.

경구 또는 코를 통한 스프레이 또는 방울 투여

경구 또는 코 스프레이 또는 방울용 조성물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말 형태일 수 있고 또 약물의 코, 구강, 기관지/폐, 및/또는 위장관 흡수를 위해 고안될 수 있다.

치료 투여량

본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량은 소망하는 치료 효과를 얻기 위하여 상이할 수 있다. 따라서 사용된 약물의 양은 다양하며 투여 형태, 질병의 심각도, 투여 빈도 등에 따라 다르다. 양성 기도 또는 기관지 장애(천식, 기관지염 등) 환자에 대한 의약으로 사용하기 위해서는, 본 발명의 화합물의 경구 투여량은 환자 체중 60 kg에 대하여 매일 0.5 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg씩 1회 내지 4회 투여된다. 매일 투여량은 다양한 인자, 예컨대 환자의 체중 및 질병 상태에 따라 다를 수 있다.

앨러지성 결막염 환자에 대한 의약으로 사용하기 위해서는 본 발명의 화합물의 경구 투여량은 체중 60 kg의 환자에게 하루에 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 0.2 mg 내지 10 mg씩 1회 내지 4회 투여한다. 계절적 앨러지성 결막염 환자의 경우, 결막에 적하하기 위한 노르케토티펜 용액의 농도는 0.01 내지 2.0중량%, 바람직하게는 0.02 내지 1.0중량% 이다. 투여 빈도 및 투여량은 환자의 체중 및 질병 심각도와 같은 다양한 임상 인자에 따라 의사가 달리 결정할 수 있다. 이러한 사용은 1 내지 2 방울(또는 고형 또는 반고형 투여 형태의 양)을 감염된 눈에 하루에 1 내지 4회 국소 투여하는 것을 포함한다.

경구 단위 투여를 위한 제제화

실시예 15. 정제 제제화

성분	정제당	10000 정제의 뱃치당
실시예 5의 화합물마이크로결정성 셀룰로오스락토오스스테아르산 칼슘FD＆C 블루 #1 레이크	2mg30 mg70 mg2 mg0.03 mg	20 g300 g700 g20 g300 mg

활성성분(본 실시예에서, 실시예 5의 화합물, n = 2)을 균일한 배합물이 형성될 때 까지 락토오스 및 셀루로오스와 배합하였다. 레이크를 부가하고 더욱 배합하였다. 마지막으로, 스테아르산 칼슘을 배합하고 생성한 혼합물을 9/32 인치 (7 mm) 얇은 오목 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 다른 강도의 정제는 활성 성분을 부형제로 변경하거나 정제의 최종 중량을 변경시키는 것에 의해 제조할 수 있다.

본 발명은 케토티펜의 진정 작용 및 기타 독성 감염증을 피하면서 인간과 같은 포유류에서 모든 형태의 기관지성 천식, 앨러지성 기관지염, 멀티 시스템 앨러지, 앨러지성 비염 및 앨러지성 피부 장애를 예방 및 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이들 방법은 치료를 필요로하는 포유동물에 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 비제한적인 알부테롤, 테르부탈린, 페노테롤, 포르모테롤 또는 살메테롤과 같은 아드레날린성 베타 수용체 길항물질과 함께 투여하는 방법도 제공함으로써 상기 베타 길항물질 요법에 의해 유발될 수 있는 기관지성 과민성을 제거하거나 감소시킨다.

본 발명은 또한 비제한적인 아드레날린성 베타 수용체 블록킹제 또는 시클로옥시게나제 억제제와 같은 기관지성 과민성을 유발하는 기타 약물과 함께 본 발명의 화합물을 투여함으로써 이러한 요법에 의해 유발되는 기관지성 과민증을 감소시키거나 감소시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 사람을 비롯한 포유동물에서 케토티펜 및 스테로이드의 안염증, 진정작용 및 기타 독성 작용을 피하면서 안검염, 결막염, 상공막염, 공막염, 각막염, 전측 포도막염, 후측 포도막염, 안구내염, 안신경염, 두부 동맥염, 교감신경 안염과 같은 앨러지성 결막염 또는 앨러지성 각막염 및 염증성 질병과 같은 안과 질병을 처리 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이들 방법은 처리 및/또는 치료를 필요로하는 포유동물에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 안과 항고혈압제, 아드레날린성 작용물질 또는 길항물질, 항세균제, 항바이러스제, 스테로이드, 시클로옥시게나제 억제제, 류코트리엔 길항물질, 리폭시게나제 억제제 및 기타 안과 치료 약과 같은 약물 하나 이상과 본 발명의 화합물을 함께 투여하는 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 페닐레페드린, 나파졸린, 테트라히드로졸린과 같은 안과 충혈제거제와 함께 또는 바시트라신, 네오마이신 및 폴리믹신과 같은 항균제와 함께 본 발명의 화합물을 공동투여하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 감염 또는 과민상태를 최소화하고 수술후 치료 과정을 향상상시키기 위하여 외과적 과정과 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다.

본 발명은 졸린거-엘리슨 증후군, 위염증, 장염, 위궤양 또는 십이지장염, 산 소화불량, 가슴앓이 또는 바람직하지 않은 위산 분비와 같은 위장관 질병 형태를 처리 및/또는 치료하기 위한 방법도 제공한다. 이 방법은 처리 및/또는 치료를 필요로하는 포유동물에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.

당업자라면 통상의 실험을 통하여 본 발명에 기재된 특정 구체예에 상응하는 많은 다른 실험을 할 수 있을 것이라고 생각한다. 이러한 상응 방법은 대응 이성질체에 존재하는 부작용을 피하면서 단일 이성질체 또는 이것을 함유하는 조성물을 치료 목적에 사용하는 것을 포함한다. 이러한 대응 방법은 또한 술페이트, 브롬화수소, 염화수소, 디히드로클로라이드, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 히드록시나프토에이트와 같은 수많은 약제학적으로 허용되는 염 형태 또는 하나 이상의 그의 수화물 형태를 포함한다. Merck Index 11th edition (1989) items 9089, 209, 3927, 4628, 8223, 5053, 5836, 8142, 2347, 7765, 1840, 9720, 7461, 1317, 4159 및 963 및 여기에 참고문헌으로 포함된 서적 및 Am. Rev. Resp. Dis. 1988, 137: (4; 2/2) 32 참고. 이러한 대응 방법은 본 문서에 언급된 포유동물에서 질병을 치료하기 위해 사용된 기타 약물과 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물을 공동투여하는 방법을 포함한다. 의약 분야의 숙련자들이라면 상기 지시된 양 보다 더 많거나 적은 양도 바람직하며 투여량은 여기서 제시된 양 보다 다소 상이할 수 있다는 것을 잘 숙지하고 있을 것이다. 약물 분야의 숙련자라면 또한 특수한 약물학적 특성 (다양한 수용체 유형에 대한 항히스타민성 활성, PAF-길항작용성 작용, 간세포 안정화 활성 등)을 갖는 본 발명의 화합물이 여기에 기술된 다은 작용을 나타내는데 유용하게 사용될 수 있다는 것도 알 수 있을 것이다. 이러한 표시는 여기서 기재된 본 발명의 특수 구체예에 상응한다.

당업자들은 또한 본 발명의 라세미체 화합물의 단일 이성질체(유토머) 또는 노르케토티펜 또는 10-OH-노르케토티펜을 사용하는 것에 의해 다른 이성질체에 존재하는 부작용을 피할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 이러한 부작용은 심장압박과 같은 심혈관 부작용 또는 진정작용과 같은 CNS 부작용을 포함할 수 있다. 모든 상응하는 사항은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims

입체화학적 이성질체 형태를 포함한 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:

상기 식에서,

R은 히드록시-C_2-6알킬 또는 카르복시-C_1-6알킬옥시-C_1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 또

-A-B-는 구조식

-CO-CH₂- (a)

-CH₂-CO- (b)

-CH₂-CH₂- (c)

-CHOH-CH₂- (d)

-CHOH-CHOH- (e)

-CH₂-CHOH- (f) 또는

-CO-CO- (g)의 잔기임.
제1항에 있어서, -A-B-가 화학식 -CH₂-CO-인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, R이 -(CH₂)_nOH이고, -A-B-가 화학식 -CH₂-CO-이며 또 n이 2 내지 6인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, R이 -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-COOH이고, -A-B-가 화학식 -CH₂-CO-이며 또 n이 1 내지 6인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
치료를 필요로하는 포유동물에 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 앨러지 질병을 예방 또는 치료하는 방법.
제5항에 있어서, 앨러지 질병이 앨러지성 비염, 기관지염, 두드러기, 아토피성 피부염 및 장염인 방법.
치료를 필요로하는 포유동물에 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 안과 질병을 예방 또는 치료하는 방법.
제7항에 있어서, 안과 질병이 전측 포도막염, 안검염, 결막염, 두부 동맥염, 안구내염, 상공막염, 각막염, 각결막염, 안신경염, 후측 포도막염, 망막병증 및 공막염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
치료를 필요로하는 포유동물에 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 호흡기계통 질병을 예방 또는 치료하는 방법.
제9항에 있어서, 호흡기계통 질병이 만성 폐색성 폐질병, 천식, 기침 및 기관지염으로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
치료를 필요로하는 포유동물에 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 연근 과민증을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
치료를 필요로하는 포유동물에 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 위장관 질병을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
제12항에 있어서, 위장관 질병이 과다분비증, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염증, 장염, 위궤양, 산 소화장애 및 가슴앓이로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 정의된 화합물을 흡입, 결막 적하, 코 취입, 비경구적 투여, 경피 투여, 구강 투여, 직장 투여, 설하 투여, 코, 국소 투여 또는 경구 투여에 의해 포유동물에 투여하는 방법.
제14항에 있어서, 제1항에 정의된 화합물을 서방형, 확장형 또는 기타 제어방출되는 제형으로 포유동물에 투여하는 방법.
제1항에 정의된 화합물을 환자 60kg당 매일 약 0.2 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 20 mg씩 1 내지 4회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 제1항에 정의된 화합물을 약 0.01% 내지 2.0% 함유하는 용액을 매일 1 내지 4회 결막 적하에 의해 투여하는 방법.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 담체계와 함께 조합하여 제1항에 정의된 치료 유효량의 화합물을 포함하는 고형의 반고체, 액체, 현탁액, 에어로솔 또는 경피 약제 조성물.
진통제, 항균제, 항염증제, 충혈제거제, 혈관수축제, 혈관확장제, 기침 억제제 및 거담제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 함께 제1항에 정의된 치료 유효량의 화합물을 포함하는 조성물을 치료를 필요로하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
콜린성 작용제, 항무스카린제, 콜린 에스테라제 억제제, 아드레날린성 베타 수용체 차단제, 항균제, 교감신경흥분제, 탄산탈수효소 억제제, 항염증제, 충혈제거제, 수렴약제, 점도조절 물질 및 국소 마취제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 함께 치료 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 포함하는 조성물을포유동물의 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.