JP2001519789A

JP2001519789A - ベンゾシクロヘプタチオフェン化合物

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Publication number: JP2001519789A
Application number: JP54201898A
Authority: JP
Inventors: アベーグ，エー．，ケー．，グンナー; ライト，ジョージ，イー．; チェン，ジャン，エル．
Original assignee: ブリッジファーマ，インコーポレーテッド
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2001-10-23
Also published as: EP0977568A4; CA2283663A1; CA2283663C; ATE319450T1; BR9807911A; NZ337843A; KR20010005791A; DE69833748D1; DE69833748T2; EP0977568A1; AU733325B2; CN1128789C; IL131999A; PL336007A1; RU2193557C2; NO994823D0; NO311934B1; EP0977568B1; IL131999A0; WO1998043640A1

Abstract

(57)【要約】抗ヒスタミン及び抗喘息特性を有し、鎮静副作用が減少している、９−及び／又は１０−オキソ−４Ｈベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン化合物のＮ−置換ヒドロキシアルキルもしくはカルボキシアルキルオキシアルキル類似体、又はそれらの９−ＯＨ及び／又は１０−ＯＨ置換類似体が開示される。それらの光学的に活性の異性体及び薬学的に許容し得る塩も記載される。また、これらの化合物は平滑筋過敏性を予防することも見出された。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾシクロヘプタチオフェン化合物技術分野本発明は、以下に示される新規化学物質、及びこの新規化学物質を用いる、哺乳動物におけるアレルギー性、炎症性、又はコリン作動性活性によって調節される疾患状態の治療方法に関する。本発明の化合物は下記式の化学物質、ここで、−Ａ−Ｂ−は以下の式を有する部分であり、 −ＣＯ−ＣＨ₂− （ａ） −ＣＨ₂−ＣＯ− （ｂ） −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ） −ＣＨＯＨ−ＣＨ₂− （ｄ） −ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ− （ｅ） −ＣＨ₂−ＣＨＯＨ− （ｆ）又は −ＣＯ−ＣＯ− (ｇ)、及びＲはヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルオキシアルキル部分である。及びそれらの薬学的に許容し得る塩、及びラセミ化合物の光学的に活性の異性体を含む。本発明の化合物は、それらの化合物を、アレルギー性の、炎症性の、様々な型の眼病、及び異なる型の平滑筋過敏性（例えば、薬物誘導の過敏性を含む気管支及び子宮の過敏性）の予防及び治療において有用なものとする薬理学的特性を有する。特には、本発明は、新規化学物質、並びにアレルギー性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎)、肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、咳及び気管支過敏)、皮膚疾患( 例えば、蕁麻疹、乾癬及びアトピー性皮膚炎)、腸管疾患(例えば、ゾリンジャー・エリソン症候群を含む分泌過多症候群、胃過敏及び腸炎)、及び他の炎症性疾患及び／又はアレルギー性疾患（例えば、結膜炎及び角膜炎）を、副作用（例えば、鎮静作用、心不整脈及び眼の刺激）を回避しながら、前記新規化学物質を用いて治療する方法に関する。また、本発明は、少なくとも１種類の前記新規化学物質を含む組成物、及び本発明の化合物と様々な他の化学的存在との組み合わせにも言及する。発明の背景本発明は、具体的には、様々な疾患において、特に重要なことには、喘息及び気管支炎を含む過敏性気道及び／又は閉塞性気道疾患、又は蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及び糖尿病に関連する網膜症もしくは他の小血管疾患を含む皮膚疾患及びアレルギー、又は結膜炎及び角膜炎を含む眼病の患者に対する治療用途を有する抗炎症性及び抗アレルギー性化合物に関する。出願人らは従来知らないものである。鎮静副作用はケトチフェンの治療上の有用性を厳しく制限しており、そのような副作用は本発明の化合物を用いることにより減少又は排除することができる。ケトチフェンに関する薬理学、毒物学、代謝及び臨床経歴はＳｏｒｋｉｎらによりまとめられている(ＦｏｃｕｓｏｎＫｅｔｏｔｉｆｅｎ．Ｅｄ．Ｅ．Ｍ．Ｓｏｒｋｉｎ．ＩｎＤｒｕｇｓ，Ｓｅｐｔ．１９９０．Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．３，ｐｐ．４１２−４４８)。発明の概要本発明は、以下に記載される特定の新規化学物質、その化学物質の治療目的での使用方法、並びに１種類以上の薬学的に許容し得る不活性担体及び、活性成分として、治療上有効な量の少なくとも１種類の、下記式を有する化合物、薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩及びそれらの立体化学的な異性体形態を含む組成物に関する。ここで、Ｒは、ヒドロキシ−Ｃ_2-6アルキル又はカルボキシ−Ｃ_1-6アルキルオキシ−Ｃ_1-6アルキルからなる群より選択される構成要素であり、かつ −Ａ−Ｂ−は以下の式を有する部分である。 −ＣＯ−ＣＨ₂− （ａ） −ＣＨ₂−ＣＯ− （ｂ） −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ） −ＣＨＯＨ−ＣＨ₂− （ｄ） −ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ− （ｅ） −ＣＨ₂−ＣＨＯＨ− （ｆ）又は −ＣＯ−ＣＯ− (ｇ)）本発明の化合物は合成され、薬理学的に研究されている。本発明の化合物とケトチフェンとの間に大きな薬理学的相違が見出された。例えば、ケトチフェンは強い沈静副作用を有するが、本発明の化合物は鎮静活性が減少しているか、又は全くないことが見出されている。また、この新規化合物は抗ヒスタミン作動性及び抗炎症特性を有することも立証されている。重要なことは、この新規化合物が強力な肺抗炎症効果を有し、かつ気管支平滑筋の過敏性を強力に抑制することである。肺気道炎症及び気管支平滑筋の過敏性は喘息の特徴であるため、これらの新規化合物が、−強力な抗ヒスタミン剤であることに加えて−、鎮静副作用を伴うことなしに喘息及び気管支炎の治療に対する臨床上の有用性を有するものと結論付けられる。詳細な説明本発明の化合物の生物学的研究上に論じられるように、今や、本発明の化合物が、喘息、アレルギー及び眼病のような様々な疾患の治療において有用な、有益な薬理学的効果を有することが示されている。これらの新規知見を以下の生物学的研究に記載する。１．ヒスタミン作動性受容体への結合試験化合物のヒスタミンＨ₁受容体に対する親和性を、Ｃｈａｎｇら．ＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆＨｉｓｔａｍｉｎｅＨ₁−ＲｅｃｅｐｔｏｒｓＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９７９，３２：１６５３−１６６３に倣って改変した［³Ｈ］ピリルアミン結合検定を用いて評価した。簡単に述べると、ウシ小脳からの膜を［³Ｈ］ピリルアミン及び試験化合物と共に、試験化合物の濃度を増加させながらインキュベートした。受容体への放射性リガンドの特異的結合を、全結合と過剰の非標識リガンドの存在下において決定される非特異的結合との差として定義した。ＩＣ₅₀値（[³Ｈ]ピリルアミンの特異的結合の５０％を阻害するのに要する濃度）を、その競合曲線の非線形回帰分析により決定した。ＩＣ５０（Ｍ）ケトチフェン８．１５×１０−９ノルケトチフェン４．３６×１０−８１０−ＯＨ−ノルケトチフェン１．１３×１０−７実施例２（ｎ＝２）５．８５×１０−９実施例５（ｎ＝２）６．９５×１０−８トリプロリジンＨＣｌ１．４１×１０−８（参照化合物）２．ムスカリン受容体への結合ムスカリンＭ₁受容体に対する試験化合物の親和性を、Ｌｕｔｈｉｎら．[³Ｈ] Ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅａｎｄ［³Ｈ］ＱＮＢｂｉｎｄｉｎｇｔｏｂｒａｉｎｍｕｓｃａｒｉｎｉｃｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８４，２６：１６４−１６９に倣って改変した［³Ｈ］ピレンゼピン結合定を用いて評価した。簡単に述べると、これらの実験は、ムスカリンＭ１受容体を発現するウシ線条体膜に対して行った。試験物品及び適切な放射性リガンドとインキュベートして洗浄した後、結合した放射能を、市販のシンチレーション・カクテルを用いる液体シンチレーション・カウンタで決定する。各々の受容体に結合する特異的放射性リガンドを、全結合と過剰の非標識リガンドの存在下において決定される非特異的結合との差として定義する。ＩＣ₅₀値（特異的結合の５０％を阻害するのに要する濃度）を、その競合曲線の非線形回帰分析により決定した。ＩＣ５０（Ｍ）ケトチフェン７．１１×１０−８ノルケトチフェン２．６１×１０−７実施例２（ｎ＝２）２．３５×１０−７実施例５（ｎ＝２）８．８０×１０−７硫酸アトロピン５．７４×１０−１０（参照化合物）３．鎮静効果に関する研究これらの試験において用いるフィゾスチグミン誘導致死率試験は、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ.，１９６８，３２：２９５−３１０においてＣＯＬＬＩＥＲらによって報告される鎮静作用試験技術の改変である。簡潔に述べると、フィゾスチグミン（１．９ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ.）は、各々プラスチックケージ（約１１ ×２６×１３ｃｍ）に収容された１０匹で群をなすマウスに投与したとき、１００％の致死率を生じる。フィゾスチグミンに先立って鎮静性抗ヒスタミン剤を投与したマウスは保護されて生き延びる。この研究においては、試験化合物をフィゾスチグミンの６０分前に経口投与した。生存したものの数をフィゾスチグミン投与の３０分後にカウントした。このＣＮＳ試験における投与量は、ｍｇ／体重ｋｇで表した試験化合物の分子量の半分であった。経口処置（ｍｇ／ｋｇ）生存ケトチフェン（１０７）９／１０ノルケトチフェン（８３）３／１０実施例２（ｎ＝２）(９４) ３／１０実施例５（ｎ＝２）(１０８) ０／１０ビヒクル０／１０アステミゾール（１１５）１／１０非鎮静性抗ヒスタミン参照化合物４．抗炎症効果（気管支の好酸球集積の阻害）肺における好酸球集積の阻害を、モルモット（４００ないし６００グラム）において、生理食塩水中０．２５％のウシ血清アルブミン中に１０μｇのＰＡＦ（血小板凝集因子）を腹腔内注射した後に決定する。２４時間後、これらの動物をバルビツール酸塩で殺す。気管を露出させ、カニューレを挿入する。緩衝改変タイロード液（組成：ＮａＨＣＯ₃ １１．９、ＮａＣｌ１３６．９、ＫＣｌ２．７、Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ０．４、グルコース５．６、ＥＤＴＡ１９．８、ゼラチン０．１％ｗ／ｖ、ＢＳＡ０．５％ｗ／ｖ；ｐＨ７．４）の６×１０ｍｌアリコートを連続的に導入し、肺を穏やかに圧迫することにより吸引する。流体回収の合計は、通常、８０％を上回る。細胞懸濁液を低速遠心により濃縮し、生じた細胞ペレットを１ｍｌのタイロード液に再懸濁させる。１０μｌの細胞懸濁液を９０μｌのターク液（Ｔｕｒｋ’ｓｆｌｕｉｄ）で希釈することにより総細胞数のカウントを行う。メタノール（１００％）中で固定し、レーシュマン染色で染色したスメアから弁別的な細胞数のカウントを行う。細胞型を区別するため、スメア当たり合計で少なくとも５００個の細胞を１０００倍でカウントする。移植されたアルザ（Ａｌｚａ）ミニポンプからの持続性の皮下輸液として薬物を７日間投与し、ＰＡＦに対する露出が試験化合物（１種類もしくは複数種類）での５日間の予備処置の後にのみ生じるようにする。５．胃の効果に関する研究単離されたモルモット回腸のブラジキニン誘導収縮に対する本発明の化合物の効果を研究する。この組織を、（アトロピン１μＭの非存在下又は存在下における）ブラジキニンに対する収縮応答に先立ち、様々な濃度の試験化合物で予備処理する。胃潰瘍形成に対するこれらの化合物の効果をラットにおいて研究する。胃潰瘍形成は３０ｇ／ｋｇのインドメタシンをｓ．ｃ．注射することにより生じさせる。研究群には、インドメタシン投与の３０分前及び５時間後に試験化合物１００ μｇ／体重１００ｇをｐ．ｏ．投与した。潰瘍面積の減少を測定する(ｍｍ²)。新規化合物の化学的合成．実施例ケトチフェン、ノルケトチフェン及び（ＲＳ）−１０−ＯＨ−ケトチフェンの合成はＷａｌｄｖｏｇｅｌら（ＨｅｌｖＣｈｅｍＡｃｔａ，１９７６，５９：８６６−８７７）によって記載されており、その主題は参照することによりここに組み込まれる。本発明の新規化合物は、下記表１に示される一般式のものである。これらの合成のための出発化合物はＷａｌｄｖｏｇｅｌらによって記載される通りに得る：化合物（１）４−（４−ピペリジリデン）−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロ−ヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−９−オン化合物（２）４−（４−ピペリジリデン）−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロ−ヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−１０−オン化合物（３）４−（４−ピペリジリデン）−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロ−ヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン化合物（４）４−（４−ピペリジリデン）−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シタロ−ヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−９，１０−ジオン表１．本発明の新規化合物ここで、Ｒは、ヒドロキシ−Ｃ_2-6アルキル又はカルボキシ−Ｃ_1-6アルキルオキシ−Ｃ_1-6アルキルからなる群より選択される構成要素であり、かつ −Ａ−Ｂ−は以下の式を有する部分である。 −ＣＯ−ＣＨ₂− （ａ） −ＣＨ₂−ＣＯ− （ｂ） −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ） −ＣＨＯＨ−ＣＨ₂− （ｄ） −ＨＯＨ−ＣＨＯＨ− （ｅ） −ＣＨ₂−ＣＨＯＨ− （ｆ）又は −ＣＯ−ＣＯ− (ｇ)）実施例１Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＨ₂−を有し、かつｎが２である表１の化合物を、出発化合物（１）を２−ハロエタノール、例えば、２−ブロモエタノール又は２−クロロエタノールで、塩基性触媒、例えば、炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、攪拌しながら、反応を起こすまで加熱し、もしくは加熱せずに処理することによって調製する。蒸発によって溶媒を除去した後、残滓を水と混合し、有機溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン又は酢酸エチルで抽出する。蒸発によって有機溶媒を除去した後、溶媒、例えば、メタノール又はエタノールから結晶化することにより生成物を精製することができる。ｎ＝３−６である類似化合物を、ω−ハロアルコールＸ−（ＣＨ₂）_3-6−ＯＨ（ここで、Ｘはクロロ又はブロモ）を用いることを除いて、同じ方法によって調製することができる。これらの生成物は、クロロホルム／ジエチルエーテルのような溶媒混合液に溶解し、ジオキサン中の塩化水素の溶液を添加することによって、塩酸塩に変換することができる。溶媒を蒸発させることにより、生成物を塩酸塩として得る。実施例２Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＯ−を有し、かつｎが２である表１の化合物を、１グラムの化合物（２）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ中で２−クロロエタノール(３当量)、炭酸カリウム（３当量）及びヨウ化カリウム（０．４当量）と反応させることにより調製した。室温で４日間攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、その残滓をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、その粗製生成物を、クロロホルム中５％のメタノールを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をクロロホルム／ジエチルエーテルに溶解し、ジオキサン中の塩化水素の溶液を添加した。溶媒を真空中で蒸発させることで、実施例２（ｎ＝２）を塩酸塩として残した。収量：０．８７グラム。プロトンＮＭＲは提示される構造と一致した。実施例３Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、出発化合物（３）を２−ハロエタノール、例えば、２−ブロモエタノール又は２−タロロエタノールで、塩基性触媒、例えば、炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、攪拌しながら、反応を起こすまで加熱し、もしくは加熱せずに処理することによって調製する。蒸発によって溶媒を除去した後、残滓を水と混合し、有機溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン又は酢酸エチルで抽出する。蒸発によって有機溶媒を除去した後、溶媒、例えば、メタノール又はエタノールから結晶化することにより生成物を精製することができる。ｎ＝３−６である類似化合物を、ω−ハロアルコールＸ−（ＣＨ₂）_3-6−ＯＨ（ここで、Ｘはクロロ又はブロモ）を用いることを除いて、同じ方法によって調製することができる。これらの生成物は、クロロホルム／ジエチルエーテルのような溶媒混合液に溶解し、ジオキサン中の塩化水素の溶液を添加することによって、塩酸塩に変換することができる。溶媒を蒸発させることにより、生成物を塩酸塩として得る。実施例４Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物から、２−ハロ酢酸Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｘ＝クロロ又はブロモ）で、塩基性触媒、例えば、炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、攪拌しながら、反応を起こすまで加熱し、もしくは加熱せずに処理することによって調製する。蒸発によって溶媒を除去した後、残滓を水と混合し、その溶液をｐＨ５−６に中和し、その水溶液を有機溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン又は酢酸エチルで抽出する。蒸発によって有機溶媒を除去した後、メタノール又はエタノールのような溶媒から結晶化することにより生成物を精製することができる。ｎ＝３−６である類似化合物を、同じ方法により、Ｒが−（ＣＨ₂ ）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＨ₂−を有し、かつｎが３−６である表１の化合物から調製することができる。その代わりに、Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＨ₂− を有し、かつｎ＝２−６である表１の化合物を、下記“実施例５”として記載される一般法に従って合成することができる。実施例５Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＯ−を有し、かつｎが２である表１の化合物を２工程で調製した。第１工程においては、１．９グラムの化合物（２）を１０ｍｌのジメチルホルムアミド中において（２−クロロエトキシ）アセトニトリル（２当量）及び炭酸カリウム（２．４当量）で処理した。室温で４日間攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、その残滓に１０ｍｌの水を添加した。生じた懸濁液を３×１０ｍｌのクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物を蒸発させ、その粗製生成物をクロロホルム中２％のメタノールを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。その中間体、Ｎ−［(２− シアノメトキシ)エチル］ノルケトチフェン（０．７５グラム）を濃塩酸中で１２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、ピンク色の残滓をメタノールに溶解し、活性炭で２回処理し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、実施例５（ｎ＝２）の塩酸塩をピンク色の泡状物質として得た。収量０．７１グラム。プロトンＮＭＲは提示される構造と一致した。実施例６Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物から、２−ハロ酢酸、Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｘ＝クロロ又はブロモ）で、塩基性触媒、例えば、炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、攪拌しながら、反応を起こすまで加熱し、もしくは加熱せずに処理することによって調製する。蒸発によって溶媒を除去した後、残滓を水と混合し、その溶液をｐＨ５−６に中和し、その水溶液を有機溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン又は酢酸エチルで抽出する。蒸発によって有機溶媒を除去した後、メタノール又はエタノールのような溶媒から結晶化することにより生成物を精製することができる。ｎ＝３−６である類似化合物を、同じ方法により、Ｒが−（ＣＨ₂ ）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝３−６である表１の化合物から調製することができる。その代わりに、Ｒが−（ＣＨ₂）_n− Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２−６である表１の化合物を、“実施例５”として記載される一般法に従って合成することができる。実施例７Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ− が式−ＣＯ−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物から、水素化ホウ素ナトリウムで、エタノールのような溶媒中、室温で処理することにより調製する。過剰の試薬をアセトンで分解した後、溶媒を蒸発により除去し、その残滓を、ジエチルエーテルを含む、又は含まない溶媒、例えば、メタノール又はエタノ −ルから結晶化する。ｎ＝３−６である類似化合物を、同じ方法により、Ｒが− （ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝３− ６である表１の化合物から調製することができる。これらの生成物は、クロロホルム／ジエチルエーテルのような溶媒混合液に溶解し、ジオキサン中の塩化水素の溶液を添加することによって塩酸塩に変換することができる。溶媒を蒸発させることで生成物を塩酸塩として得る。実施例８Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨＯＨ −ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物から、水素化ホウ素ナトリウムで、エタノールのような溶媒中、室温で処理することにより調製する。過剰の試薬をアセトンで分解した後、溶媒を蒸発により除去し、その残滓を水と混合し、その溶液を希塩酸のような酸で中和して、酢酸エチルのような溶媒で抽出する。有機溶媒を蒸発により除去した後、その残滓を、ジエチルエーテルを含む、又は含まない溶媒、例えば、メタノール又はエタノールから結晶化する。ｎ＝３−６である類似化合物を、同じ方法により、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝３−６である表１の化合物から調製することができる。その代わりに、Ｒが−（ＣＨ₂ ）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−を有し、かつｎ＝２−６である表１の化合物を“実施例５”として記載される一般法に従って合成することができる。実施例９Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＯ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物から、水素化ホウ素ナトリウムで、エタノールのような溶媒中、室温で処理することにより調製する。過剰の試薬をアセトンで分解した後、溶媒を蒸発により除去し、その残滓をジエチルエーテルを含む、又は含まない溶媒、例えば、メタノール又はエタノールから結晶化する。ｎ＝３−６である類似化合物を、同じ方法により、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＯ−を有し、かつｎ＝３−６である表１の化合物から調製することができる。これらの生成物は、クロロホルム／ジエチルエーテルのような溶媒混合液に溶解し、ジオキサン中の塩化水素の溶液を添加することによって塩酸塩に変換することができる。溶媒を蒸発させることで生成物を塩酸塩として得る。実施例１０Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＯ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物から、水素化ホウ素ナトリウムで、エタノールのような溶媒中、室温で処理することにより調製する。過剰の試薬をアセトンで分解した後、溶媒を蒸発により除去し、その残滓を水と混合し、その溶液を希塩酸のような酸で中和して、酢酸エチルのような溶媒で抽出する。有機溶媒を蒸発により除去した後、その残滓を、ジエチルエーテルを含む、又は含まない溶媒、例えば、メタノール又はエタノールから結晶化する。ｎ＝３−６である類似化合物を、同じ方法により、Ｒが−（ＣＨ₂)_n−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＯ−を有し、かつｎ＝３−６である表１の化合物から調製することができる。その代わりに、Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式 −ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−を有し、かつｎ＝２−６である表１の化合物を“実施例５ ”として記載される一般法に従って合成することができる。実施例１１Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＯ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、出発化合物（４）を２−ハロエタノール、例えば、２−ブロモエタノール又は２−クロロエタノールで、塩基性触媒、例えば、炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、攪拌しながら、反応を起こすまで加熱し、もしくは加熱せずに処理することによって調製する。蒸発によって溶媒を除去した後、残滓を水と混合し、有機溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン又は酢酸エチルで抽出する。蒸発によって有機溶媒を除去した後、溶媒、例えば、メタノール又はエタノールから結晶化することにより生成物を精製することができる。ｎ＝３−６である類似化合物を、ω−ハロアルコールＸ−（ＣＨ₂）_3-6−ＯＨ（ここで、Ｘはクロロ又はブロモ）を用いることを除いて、同じ方法によって調製することができる。こわらの生成物は、クロロホルム／ジエチルエーテルのような溶媒混合液に溶解し、ジオキサン中の塩化水素の溶液を添加することによって塩酸塩に変換することができる。溶媒を蒸発させることで生成物を塩酸塩として得る。実施例１２Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＯ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、 −Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＯ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物から、ハロ酢酸、Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｘ＝クロロ又はブロモ）で、塩基性触媒、例えば、炭酸カリウムの存在下において、溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、攪拌しながら、反応を起こすまで加熱し、もしくは加熱せずに処理することによって調製する。蒸発によって溶媒を除去した後、残滓を水と混合し、その溶液をｐＨ５ −６に中和し、その水溶液を有機溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン又は酢酸エチルで抽出する。蒸発によって有機溶媒を除去した後、メタノール又はエタノールのような溶媒から結晶化することにより生成物を精製することができる。ｎ＝３−６である類似化合物を、同じ方法により、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＯ−を有し、かつｎ＝３−６である表１の化合物から調製することができる。その代わりに、Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂− ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＯ−を有し、かつｎ＝２−６である表１の化合物を、“実施例５”として記載される一般法に従って合成することができる。実施例１３Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ −が式−ＣＯ−ＣＯ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物から、水素化ホウ素ナトリウムで、エタノールのような溶媒中、室温で処理することにより調製する。過剰の試薬をアセトンで分解した後、溶媒を蒸発により除去し、その残滓をジエチルエーテルを含む、又は含まない溶媒、例えば、メタノール又はエタノールから結晶化する。ｎ＝３−６である類似化合物を、同じ方法により、Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＯ−を有する表１の化合物から調製することができる。これらの生成物は、クロロホルム／ジエチルエーテルのような溶媒混合液に溶解し、ジオキサン中の塩化水素の溶液を添加することによって塩酸塩に変換することができる。溶媒を蒸発させることで生成物を塩酸塩として得る。実施例１４Ｒが−（ＣＨ₂)_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨＯＨ− ＣＨＯＨ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物を、Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ− ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＯ−を有し、かつｎ＝２である表１の化合物から、水素化ホウ素ナトリウムで、エタノールのような溶媒中、室温で処理することにより調製する。過剰の試薬をアセトンで分解した後、溶媒を蒸発により除去し、その残滓を水と混合し、その溶液を希塩酸のような酸で中和して、酢酸エチルのような溶媒で抽出する。有機溶媒を蒸発により除去した後、その残滓を、ジエチルエーテルを含む、又は含まない溶媒、例えば、メタノール又はエタノールから結晶化する。ｎ＝３−６である類似化合物を、同じ方法により、Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＯ−ＣＯ−を有する表１の化合物から調製することができる。その代わりに、Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−を有し、かつｎ＝２−６である表１の化合物を“実施例５”として記載される一般法に従って合成することができる。本発明は、ラセミ化合物の異性体を含む上述の化合物、並びにこの新規化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩及び溶媒和物を提供する。本発明の化合物の光学的に活性の異性体は、キラル酸とのジアステレオマー塩の分別晶出のような通常の手段を用いるラセミ化合物の分離により調製することができる。当業者に公知の標準的な分離方法には、これらに限定されるものではないが結晶化及びキラル基質でのクロマトグラフィーが含まれ、これを用いることもできる。本発明の光学的に活性の異性体は立体選択的合成によって調製することもできる。 “薬学的に許容し得る塩”又は“それらの薬学的に許容し得る塩”という用語は、薬学的に許容し得る非毒性酸から調製される塩を指す。本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシレート)、安息香酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸、硝酸塩、パモ酸塩、パトテン酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩等が含まれる。フマル酸水素が特に好ましい。また、本発明は、１種類以上の薬学的に許容し得る担体と処方された１種類以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。これらの医薬組成物は、眼ヘの投与、結膜点眼、舌下投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、頬投与、もしくは局所投与、又は粉末もしくはエアロゾルの吸入、吸引による投与のために特に処方することができる。本発明の医薬組成物はヒト及び他の哺乳動物に、経口、舌下、非経口、皮膚、経皮、直腸、頬、局所から、結膜点眼により、又は口内もしくは鼻内スプレーもしくはエアロゾルとして投与することができる。“非経口”投与という用語には、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、皮下又は関節内注射及び注入が含まれる。“経皮”という用語には、皮膚を通した薬物の輸送又は吸収を容易にし、又は改変することが可能な様々な装置（“パッチ”等）の使用が含まれる。経口投与形態固体投与形態を経口投与するための本発明の医薬組成物には、カプセル、顆粒、ピル、粉末、及び錠剤が含まれる。このような固体投与形態においては、活性化合物を１種類以上の薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担体(例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム)、充填剤もしくは増量剤(例えば、スターチ、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸)、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシアゴム)、湿潤剤(例えば、グリセロール)、溶液抑制剤(例えば、パラフィン)、崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、スターチオ、アルギン酸、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム)、吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物)、加湿剤(例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリコール)、吸収剤(例ラば、カオリン、ベントナイトクレー)、潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、及び／又は緩衝剤と混合することができる。カプセル、糖衣錠、顆粒、ピル、及び錠剤の固体形態は、医薬処方技術の分野において公知のコーティング及び／又はシェル（例えば、腸溶コーティング）を有することができる。また、この組成物は、胃腸管の特定の部位において、又は制御された放出、徐放、もしくは遅延放出様式で、活性成分（１種類もしくは複数種類）を放出するように設計することができる。また、この組成物は、活性成分（１種類もしくは複数種類）のリンパ吸収用に設計することもできる。活性化合物（１種類もしくは複数種類）は１種類以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化することもできる。経口投与用の液体投与形態には、薬学的に許容し得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。また、この液体投与形態は、一般に公知の希釈剤(例えば、水、他の溶媒、可溶化剤)、乳化剤（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、オレイン酸、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪エステル、及びそれらの混合物を含んでいてもよい。不活性希釈剤に加えて、この経口用組成物は、加湿剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、又は香料のような添加物を含むこともできる。懸濁液は、１種類以上の、医薬処方技術の分野において公知の懸濁剤を含んでいてもよい。局所投与形態（結膜点眼用の形態を含む）本発明の化合物を局所投与するための組成物には、溶液、懸濁液、液滴、スプレー、軟膏及び粉末が含まれる。治療上活性の成分に加えて、局所眼用又は結膜投与のための本発明の組成物は、様々な処方用成分、例えば、抗菌保存剤及び張性剤をさらに含んでいてもよい。適切な抗菌保存剤の例には：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ニナトリウム、ソルビン酸、ＯＮＡＭＥＲＭ及び当業者に公知の他の薬剤が含まれる。このような保存剤は、用いられる場合、典型的には０．００１重量％ないし１．０重量％（ｗｔ．％）の量で用いられる。処方の張性又は重量モル浸透圧濃度を調整するのに用いることができる適切な薬剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロースグリセリン及びプロピレングリコールが含まれる。このような薬剤は、用いられる場合には、０．１重量％ないし１０．０重量％（ｗｔ．％）の量で用いられる。この組成物は好ましくは水性であり、３．５ないし８．０の範囲のｐＨ及びリットル当たり２８０ないし３２０ミリモルの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する。当業者によって理解されるように、組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、及び崩壊可能な固体眼用インサートを含む局所的眼送達に適する様々な投与形態に処方することができる。非経口投与形態非経口注射用の医薬組成物には、薬学的に許容し得る無菌の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、及び使用前に無菌の注射可能な溶液もしくは分散液に戻すための無菌の粉末が含まれる。様々な水性もしくは非水性担体、希釈溶媒及びビヒクル（例えば、水、エタノール、グリセロール、グリコール）を用いることができることに加えて、植物油(例えば、オリーブ油)、及び有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)、又はそれらの混合物を用いることができる。流動性は、レシチンのようなコーティング材料を用いることにより、粒径を制限することにより、及び界面活性剤を用いることにより維持することができる。また、この組成物は、保存剤、加湿剤、乳化剤、分散剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、及び／又は吸収遅延剤のような添加物を含むこともできる。吸収持続又は吸収遅延効果は、水溶性が低い結晶又は非晶質懸濁液を注射することにより達成することができる。また、吸収の遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解もしくは懸濁させることにより、又は注射可能なデポー形態（例えば、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物中二マイクロカプセル化した薬物のマトリックス）を用いることにより、又は薬物を保持するのに様々な型のリポソームもしくはマイクロエマルジョンを用いることにより得ることもできる。注射用の処方は様々な方法によって無菌化することができる。直腸投与形態直腸投与用の組成物は、好ましくは座剤である。頬投与形態頬投与用の組成物は、好ましくは、練り歯磨き、うがい薬、舌下調製品、チューインガム等である。舌下投与形態様々な本草医学的処方を用いることができる：薬物の濃縮溶液又は懸濁液を様々な滴下装置により舌下に適用することができる；様々なエアロゾル装置を、薬物を口内粘膜上に噴霧するのに用いることができる；特別に設計された高速溶解錠剤、カプセル又は粉末を、全用量を迅速に送達させるために用いることもできる。経皮投与形態本発明の化合物を経皮投与するための組成物には、様々な公知のパッチ、絆創膏等が含まれる。口内又は鼻内スプレー又は液滴投与口内又は鼻内スプレー又は液滴用の組成物は溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態であり得、薬物の鼻内、頬、気管支／肺、及び／又は胃吸収用に設計することができる。治療用の用量レベル本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、所望の治療効果が得られるように変化させることができる。したがって、用いられる薬物の量は変化し、投与形態、疾患の重篤度、投与頻度等の因子に依存し得る。良性の気道もしくは気管支疾患（例えば、喘息、気管支炎等）の患者に対する薬物療法としての使用については、体重６０ｋｇの患者に、１日に１回ないし４回、０．５ｍｇないし約２００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇないし１０ｍｇの用量レベルで本発明の化合物の経口量が用いられる。この１日用量は様々な因子、例えば、その患者の体重及び疾患状況に応じて増加又は減少し得る。例として、アレルギー性結膜炎の患者に対する薬物療法としての使用については、体重６０ｋｇの患者に、１日に１回ないし４回、０．１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは０．２ｍｇないし１０ｍｇの用量レベルで本発明の化合物の経口量が用いられる。季節性アレルギー性結膜炎の患者については、結膜嚢に滴下するためのノルケトチフェン溶液の濃度は０．０１％ないし２．０％、好ましくは０．０２％ないし１．０％の範囲である。投薬の頻度及び量は、様々な臨床的因子、例えば、患者の体重及び疾患の重篤性に基づいて臨床医が決定する。その使用には、典型的には、１日当たり１回ないし４回、罹患した眼に１ないし２滴（又は特定の量の固体もしくは半固体投与形態）を局所的に適用することが含まれる。活性成分（この例においては、実施例５の化合物(ｎ＝２)）を、均質な配合物が形成されるまで、乳糖及びセルロースと配合する。レーキを添加し、さらに配合する。最後にステアリン酸カルシウムを配合し、得られた混合物を９／３２インチ（７ｍｍ）浅い凹面のパンチを用いて打錠する。賦形剤又は錠剤の最終重量に対する活性成分の比を変更することにより、別の強度の錠剤を調製することができる。本発明は、ヒトのような哺乳動物における全ての形態の気管支喘息、アレルギー性気管支炎、多システムアレルギー、アレルギー性鼻炎、及びアレルギー性皮膚障害を、ケトチフェンの鎮静副作用又は他の毒性の徴候を回避しながら、治療及び／又は予防するための方法を提供する。これらの方法は、そのような治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物に、有効量の、少なくとも１種類の本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを含む。また、本発明は、１種類以上の本発明の化合物を、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、フォルモテロール又はサルメテロールを含むがこれらに限定されるものではないアドレナリン作動性ｆ−受容体アゴニストと同時投与し、それにより前記ｆ−アゴニスト治療によって誘発され得る気管支過敏を除去又は減少させるための方法も提供する。また、本発明は、本発明の化合物を、アドレナリン作動性ｆ−受容体遮断薬又はシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されるものではない、気管支過敏を引き起こす他の薬剤もしくは薬物と同時投与し、それによりそのような治療によって誘発される気管支過敏を除去又は減少させるための方法も提供する。本発明は、ヒトのような哺乳動物におけるアレルギー性結膜炎又はアレルギー性角膜炎のような眼病及び眼瞼炎、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、角膜炎、前側ブドウ膜炎、後側ブドウ膜炎、眼内炎、視神経炎、脳動脈炎、交感性眼炎のような炎症性疾患を、ケトチフェン及びステロイドの眼の刺激、鎮静及び他の毒性の徴候を回避しながら、治療及び／又は予防するための方法を提供する。これらの方法は、そのような治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを含む。また、本発明は、本発明の化合物を少なくとも１種類の以下のクラスの薬物：眼用降圧剤、アドレナリン作動性アゴニストもしくはアンタゴニスト、抗菌剤、抗ウイルス剤、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤及び他の眼の治療薬、と同時投与するための方法も提供する。特には、本発明は、本発明の化合物の眼用消炎剤、例えば、フェニルエフェドリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、又は抗菌剤、例えば、バシトラシン、ネオマイシン及びポリミキシンとの同時投与に対する備えがある。また、本発明は、炎症又は刺激を最小に止め、かつ術後の治癒過程を改善するため、手術手順と併せて本発明の化合物を投与する方法も提供する。本発明は、ゾリンジャー・エリソン症候群を含む分泌過多症候群、胃過敏、腸炎、胃もしくは十二指腸潰瘍、酸消化不良、胸焼け又は望ましくない胃酸分泌のような胃腸病学的疾患の形態を治療及び／又は予防するための方法を提供する。これらの方法は、そのような治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを含む。等価物当業者は、定型的なものを上回る実験を用いることなく、ここに記載される本発明の特定の態様に対する多くの等価物を認識し、又は確認することができるであろう。そのような等価物には、単一の異性体及びそれを含む組成物の、対応する異性体（１種類もしくは複数種類）に存在する副作用を回避しながらの治療上の使用が含まれる。また、そのような等価物には、多くの薬学的に許容し得る塩の形態、例えば、硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩又は、適切であるならば、それらの水和物形態のうちの１つもしくは他のものも含まれる。ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ第１１版（１９８９）９０８９、２０９、３９２７、４６２８、８２２３、５０５３、５８３６、８１４２、２３４７、７７６５、１８４０、９７２０、７４６１、１３１７、４１５９、及び９６３項及びそれらで引用される参考文献並びにＡｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．１９８８．１３７：（４；２／２）３２を参照。また、そのような等価物には、少なくとも１種類の木発明の化合物と、この文書において言及される、哺乳動物における疾患との戦いに用いられる他の薬物との同時投与も含まれる。また、医薬の当業者は、ここで指示されるものよりも多い、もしくは少ない用量が好ましいことがあり、それらの用量をここで示唆されるものよりも頻繁に、もしくは少ない頻度で投与できることを理解することができる。薬理学の当業者は、特定の薬理学的特性（例えば、様々な受容体型に対する抗ヒスタミン活性、ＰＡＦ−アンタゴニスト活性、肥満細胞安定化活性等）を有する本発明の化合物がここに記載されるもの以外の徴候に有用であり得ることを理解することができる。そのような徴候はここに記載される本発明の特定の態様に対する等価物である。当業者は、本発明の化合物のラセミ化合物又はノルケトチフェン又は１０−ＯＨ−ノルケトチフェンの特定の単一の異性体（ユートマー(ｅｕｔｏｍｅｒ)）を用いることにより、他の異性体に存在する副作用を回避することが可能であることを理解するであろう。このような副作用には、例えば、心血管副作用、又はＣＮＳ副作用、例えば、鎮静が含まれ得る。全ての等価物を本発明に含めることが意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 27/02 27/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者チェン，ジャン，エル. アメリカ合衆国、01608 マサチューセッツ州、ワーセスター、イーストマウンテンストリート 216Ｂ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式を有する化合物であって、それらの立体化学的異性体形態及びそれらの薬学的に許容し得る塩をも包含する化合物。ここで、Ｒは、ヒドロキシＣ_2-6アルキル又はカルボキシＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6 アルキルからなる群より選択される構成要素であり、かつ −Ａ−Ｂ−は以下の式を有する部分である。 −ＣＯ−ＣＨ₂− （ａ） −ＣＨ₂−ＣＯ− （ｂ） −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ） −ＣＨＯＨ−ＣＨ₂− （ｄ） −ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ− （ｅ） −ＣＨ₂−ＣＨＯＨ− （ｆ）又は −ＣＯ−ＣＯ− （ｇ）２． −Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＯ−を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。３．Ｒが−（ＣＨ₂）_nＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ₂−ＣＯ−を有し、かつｎが２ないし６である請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。４．Ｒが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨであり、−Ａ−Ｂ−が式− ＣＨ₂−ＣＯ−を有し、かつｎが１ないし６である請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。５．アレルギー性障害を予防又は治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを包含する方法。６．前記アレルギー性障害がアレルギー性鼻炎、気管支炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、及び腸炎からなる群より選択される、請求項５の方法。７．眼の障害を予防又は治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを包含する方法。８．前記眼の障害が前側ブドウ膜炎、眼瞼炎、結膜炎、脳動脈炎、眼内炎、上強膜炎、角膜炎、角結膜炎、視神経炎、後側ブドウ膜炎、網膜症及び強膜炎からなる群より選択される、請求項７の方法。９．呼吸器の障害を予防又は治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを包含する方法。１０．前記呼吸器の障害が慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、咳及び気管支炎からなる群より選択される、請求項９の方法。１１．平滑筋過敏性を予防又は治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを包含する方法。１２．胃腸の障害を予防又は治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを包含する方法。１３．前記胃腸の疾患が分泌過多症候群、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃過敏、腸炎、胃潰瘍、酸消化不良及び胸焼けからなる群より選択される、請求項１２の方法。１４．請求項１に定義される化合物を、吸入により、結膜点眼により、もしくは鼻内ガス注入により、又は非経口、経皮、頬、直腸、舌下、鼻内、局所もしくは経口投与により哺乳動物に投与する方法。１５．請求項１に定義される化合物を放出が遅延、持続又は他の方法で制御された処方で投与する、請求項１４に記載の方法。１６．請求項１に定義される化合物を哺乳動物に、体重６０ｋｇの患者に対して、１日１回ないし４回、約０．２ｍｇないし約２００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇないし２０ｍｇ投与する方法。１７．請求項１に定義される化合物を、約０．０１％ないし２．０％を含む溶液の１日１回ないし４回の結膜点眼により投与する、請求項７の方法。１８．固体、半固体、液体、懸濁液、エアロゾル又は経皮医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１に定義される化合物を薬学的に許容し得る担体又は担体系と組み合わせて含む組成物。１９．組成物を投与することを包含する方法であって、該投与はそれらを必要とする哺乳動物に対して行い、該組成物は、治療上活性の量の請求項１に定義される化合物を、鎮痛剤、抗菌剤、抗炎症剤、消炎剤、血管収縮剤、血管拡張剤、鎮咳剤及び去痰剤からなるクラスの１種類以上の薬物と共に含む方法。２０．組成物を投与することを包含する方法であって、該投与はそれらを必要とする哺乳動物の目に対して局所的に行い、該組成物は、治療上活性の量の請求項１に定義される化合物を、コリン作動薬、抗ムスカリン性薬、コリンエステラーゼ阻害剤、アドレナリン作動性β−受容体遮断薬、抗菌剤、交感神経模倣薬、炭酸脱水酵素阻害剤、抗炎症剤、消炎剤、収斂剤、粘度調整物質及び局所麻酔薬からなるクラスの１種類以上の薬物と共に含む方法。