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Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4H-Benzot4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-Derivate
der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt) und ihre Säureadditionssalze, worin
Z die Gruppierung-CH=CH-oder-CH2-CH2-und R1 eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und eines von R2 und R) für ein Wasserstoffatom, das andere für ein Halogenatom
oder eine niedere Alkoxygruppe steht, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser
neuen 4H-Benzo [4, 5Jcyclohepta (1, 2-b] thiophen-Derivate und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
und ihren Snureadditionssalzen, indem man ein 4H-Benzot4, 5] cyclohepta [1, 2-b]
thiophen-4-ol-Derivat der allgemeinen Formel IV, worin Z, R1, R2 und R3 obige Bedeutung
besitzen, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, und die erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgefuhrt
werden, dass man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Einwirkung
geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewinnt.
Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren, starke organische Säuren,
Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die
Ueberrilhrung
der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
I in ihre SSureadditionssalze kann durch Behandeln mit organischen oder anorganischen
Säuren in an sich bekannter Weise geschehen. Bevorzugte Salze sind beispielsweise
die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate,
Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsulfonate.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1,
2-b] thiophen-4-ol-Derivat der allgemeinen Formel IV kann durch Reaktion eines 4H-Benzot4,
5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on-Derivates der allgemeinen Formel II, worin
Z, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einer magnesiumorganischen Halogenverbindung
der allgemeinen Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor,
Brom oder Jod steht, und anschliessende Hydrolyse gewonnen werden..
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Man lksst z. B. die Lösung eines 4H-Benzot4, 5] cyclohepta[1, 2-bZthiophen-4-on-Derivates
der Formel II in einem geeigneten absoluten organischen Losungsmittel, vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, zu einer im gleichen Losungsmittel bereiteten
magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III zutropfen und
rührt, bzw. erwärmt das Gemisch zweckmässig noch 1 bis 2 Std.
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Als Ausgangsmaterialien der Formel II kommen beispielsweise in Betracht
: 6-Chlor-oder 7-Chlor-4H-benzo [4, 5] cycloheptatl, 2-b] thiophen-4-on, 6-Chlor
oder 7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-on, 6-Methoxy-oder
7-Methoxy-4H-benzo [4, 5jcyclohepta l, 2-b] thiophen-4-on, oder 6-Methoxy-oder 7-Methoxy-9,
10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on, resp. die entsprechenden
Aethoxy-, Propoxy-oder Isopropoxy-Derivate.
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Als Magnesium-organische Halogen-Verbindungen können 1-Methyl-, 1-Aethyl-,
oder 1-Isopropyl-piperidyl-(4)-magnesiumchlorid, 1-Methyl-, 1-Aethyl-oder l-Isopropyl-piperidyl-(4)-magnesium-bromid,
1-Methyl-, 1-Aethyl-oder 1-Isopropylpiperidyl- (4)-magnesium-jodid verwendet werden.
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Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in der Kälte mit wässeriger
Ammoniumchlcridlosung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Diäthyläther oder Benzol, extrahiert.
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Das 4H-Benzo [4, 5] cyclchepta [l, 2-b] thiophen-4-ol-Derivat der
allgemeinen Fcrmel IV wird durch Kristallisation gereinigt und gewunschtenfalls
mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze übergeführt oder direkt
weiter verarbeitet.
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Die erfindungsgemass hergestellten neuen Verbindungen zeichnen sich
durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, so z. B. insbesondere durch histamin-und
serotoninhemmende Wirkungen aus, und sollen daher in der Therapie Verwendung finden.
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Unabhängig vom Antihistamineffekt besitzt das 6-Chlor-4- [1-methyl-piperidyliden-(4)]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
auch ausgeprägte sedative und neuroleptische Eigenschaften, die seine Verwendung
bei Angst-und Erregungszuständen ermöglichen.
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Ausserdem körnen die neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Medikamenten dienen.
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Die Verbir. dungen kdnnen als Arzneimittel allein oder in entsprechenden
Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks
Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen,
pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet
z. B. für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ;
für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Oele und
dgl.
; für Suppositorien : natürliche oder gehgrteteOele und Wachse u. a. mehr. Zudem
können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel,
Lösungsvermittler, Süss-und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
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4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, thiophen-4-on-Derivate sowie auch die
entsprechenden 9, 10-Dihydro-Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und
können nach folgendem Verfahren hergestellt werden : Man erhitzt ein in 5-oder 6-Stellung
durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe substituiertes o-Phthalid wkhrend
mehrerer Stunden in einem indifferenten organischen Lbsungsmittel, vorzugsweise
Tetrachlorkohlenstoff, mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd
und erhitzt das entstandene 3-Brom-phthalid-Derivat mit Wasser, wobei das entsprechende
Phthalaldehydsäure-Derivat entsteht. Anschliessend kondensiert man das Phthalaldehydsäure-Derivat
in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines
alkalischen Kondensationsmittels mit 2-enyl-diäthyl-phosphonat, reduziert das so
erhaltene 2- [ß- (2'-Thienyl)-äthyliden]-benzoesäure-Derivat zum 2- [ß- (2'-Thienyl)-äthyl]-benzoesäure-Derivat
und unterwirft dieses einem intramolekularen Ringschluss, wobei das 9, 10-Dihydro-4H-benzo
[4, 5] cycloheptat1, 2-b] thiophen-4-on-Derivat erhalten wird.
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Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in wässerigem
Alkohol, als Kondensationsmittel für den Ringschluss Polyphosphorsäure nder Schwefelsäure
verwendet werden.
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Sind als Ausgangsmaterialien der Formel II in 9, 10-Stellung nicht
hydrierte Verbindungen erwünscht, so kann die Einführung
der Doppelbindung
z. B. auf folgende Weise geschehen : Das oben erhaltene 9, 10-Dihydro-4H-benzot4,
5] cyclohepta [1, 2-bt thiophen-4-on-Derivat wird mit N-Bromsuccinimid in abs. Tetrachlorkohlenstoff
und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt, und anschliessend
das entstandene Reaktionsprodukt mit einem Trialkylamin erhitzt. Das gewünschte
Ausgangsprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
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In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens
erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen
alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1: 6-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyliden-(4')]-9,10-dihydro-4H-benzo
[4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen 4 6-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,
5] cyclohepta [1, thiophen-4-ol werden in einem Gemisch von 70 ccm Eisessig und
28 cam konz. Salzsäure während 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird
das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft, der getrocknete feste Rückstand in
Aethanol gelöst, die äthanolische Lösung nach Behandeln mit Tierkohle mit Isopropanol
versetzt, und der Aethanol verdampft. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus abs.
Aethanol kristallisiert. Smp. 285-287° (Zers.).
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-4- [l'-methylpiperidyl-(4's-9,
10-dShydro-4H-benzot4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-ol wird wie folgt hergestellt
: a) 5-Chlor-phthalaldehydsäure Das Gemisch von 60 g 6-Chlorphthalid, 61, 5 g N-Bromsuccinimid
und 0, 15 g Benzo-lperoxyd in 4000 cam wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff. wird
unter Rähren 22 Std. zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heisse Lösung ab
und dampft das Filtrat bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3-Brom-6-chlorphthalid wird anschliessend
mit 400 ccm Wasser während 8 Std. auf 100° erhitzt, und die Lösung durch hochgereinigte
Diatomeenerde filtriert. Nach Abkuhlen filtriert man die ausgefallene Säure ab,
erhitzt die Diatomeenerde nochmals einige Stunden mit der Mutterlauge zum Sieden,
filtriert heiss und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein wenig ein, wobei
noch eine weitere Portion Säure erhalten wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 90° schmilzt
die Säure bei 136-138°.
b) 5-Chlor-2-[ß-(2'-thienyl)-äthyliden]-benzoesEure
Zu einer Suspension von 45, 6 g Natriummethylat in 135 ccm Dimethylformamid lässt
man 1 bis 2 ccm einer Lösung von 70 g 5-Chlor-phthalaldehydsäure und 89 g Thenyl-diäthylphosphonat
in 135 ccm Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35-40° erwärmt.
Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze-Losung von 6-Chlorphthalaldehydsäure
und Thenyl-diäthylphosphonat so rasch wie möglich so zutropfen, dass die innere
Temperatur bei 35-40° bleibt. Dann ruhrt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
noch 30 Minuten. Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10-15°
langsam mit 4300 cem Wasser und schüttelt diese wässerige Lösung mit 300 ccm Benzol
aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei 10-15° mit 2-n Salzsäure auf
ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene Säure abfiltriert
und getrocknet. Smp. 152-153° aus Benzol. c) 5-Chlor-2-[ß-(2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure
18, 8 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem
Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet. Dann erhitzt
man das Gemisch unter Rühren auf 120-140° und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert
ist, auf 60° ab. Das homogene Amalgam übergiesst man mit einer Lösung von 50 g 5-Chlor-2-tb'-thienyl)-athylioen]-benzoesäure
in 350 ccm 95-proz. Aethanol und schüttelt die Mischung energisch während 1 1/2
bis 2 Stunden. Parauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht dreimal m t Aethanol
und verdünnt die vereinigten äthanolischen L sungen mit 5000 ccm Wasser.
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Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und
mit 2-n Salzsäure unter Rühren und Kühlen langsam auf pH 1 gestellt. Nach einigen
Stunden filtriert man
die ausgefallene Säure ab und kristallisiert
sie aus Aethanol um. Smp. 134-1350. d) 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta
[1, 2-b) thiophen-4-on 90 ccm 84-proz.Phosphorsäure und 126 g Phosphorpentoxyd werden
zuerst bei 125-130° während 30 Min. gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 30
g fein pulverisierte 5-Chlor-2- [ß- (2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure während 30 Min.
eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Std. bei 125-130°, giesst es
in 1500 ccm Eiswasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und
extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit 2-n Natriumcarbonatlösung,
dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft,
und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo
[4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-on bei 185-195°/0, 1 mm Hg als Oel übergeht
und kristallisiert. Smp. 107-108° aus Aether. e) 6-Chlor-4-L1'-methyl-piperidyl-
(')J-9, 10-dihydro-4H-benzo-[4, 5] cycloheptat1, 2-b] thiophen-4-ol 1, 1 g mit Jod
aktiviertes Magnesium wird mit 10 cem abs.
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Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Aethylenbromid
versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lksst man eine Lösung von 5, 9 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin
in 10 ccm abs. Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und
erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Std. zum Sieden. Darauf lässt man unter
Kühlen bei einer Temperatur von 20° während 15 Min. eine Lösung von 4, 8 g 6-Chlor-9,
10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 10 ccm abs. Tetrahydrofuran
zutropfen und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur noch 90 Minuten. Das Reaktionsgemisch
wird sodann in 300 cem einer wässerigen Ammoniumchloridlösung
gegossen,
150 ccm Methylenchlorid zugesetzt, und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde
filtriert.
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Nach Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Anteil noch
zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridextrakte
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.
kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Aethanol das reine 6-Chlor-4-
[l'-methyl-piperidyl- (4')]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-ol
vom Smp. 255-2560.
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Beispiel 2 : 7-Chlor-4- [l'-methyl-piperidyliden- (4') 1-9, 10-dihydro-4H-benzo
[4, 5] cyclohepta l, 2-b] thiophen 4, 6 g 7-Chlor-4- [1'-methyl-piperidyl- (4')]-9,
10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol werden in einem Gemisch
von 46 cem Eisessig und 18, 5 ccm konz. Salzsäure gelost und während 1 Std. unter
Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch bei
15 mm Hg zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 2-n Natronlauge aur und extrahiert
Gie Lösung mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten, mit Wasser neutral gewaschenen
und tuber Natriumsulfat getrockneten Extrakte werden zur Trockne verdampft, und
der kristalline Rückstand aus Aethanol kristallisiert. Das reine 7-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyliden-(4')]-9,10-dihydro-4H-benzo
[4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen schmilzt bei 148-150°.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-4-tl'-methylpiperid (4')]-9,
10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-ol wird wie folgt hergestellt
: a) 3-Brom-5-chlor-phthalid Das Gemisch von 72, 5 g 5-Chlor-phthalid, 76, 6 g N-Bromsuccinimid
und 0, 25 g Dibenzoylperoxyd wird in 4300 cem
abs. Tetrachlorkohlenstoff
unter Ruhren wHhrend 22 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches
filtriert man ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockne
ein. Aus dem kristallinen Rückstand erhält man nach Umkristallisation aus Aceton
das reine 3-Brom-5-chlor-phthalid vom Smp. 108-110°. b) 4-Chlor-phthalaldehydsäure
59, 1 3-Brom-5-chlor-phthalid werden in 600 cem Wasser suspendiert, und die Suspension
unter gutem Rühren während 8 Std. auf 100° erhitzt. Darauf kühlt man auf 0° ab,
filtriert die 4-Chlor-phthalaldehydsäure ab und wäscht sie mit eiskaltem Wasser
neutral. Ohne weitere Reinigung erhält man die reine 4-Chlor-phthalaldehydsäure
vom Smp.
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184-186°. c) 4-Chlor-4-[-(2-thienyl)-äthyliden]-benzoesäure Die Suspension
von trockenem Natriummethylat, hergestellt aus 10, 4 g Natrium in 110 ccm Dimethylformamid,
wird unter gutem Rühren tropfenweise mit der Lösung des Gemisches von 36, 9 g 4-Chlor-phthalaldehyusäure
und 47, 0 g 2-Thenyl-di-Rthylphosphonat in 130 ccm Dimethylformamid versetzt. Die
Zutropfgeschwindigkeit wird so geregelt, dass die Innentemperatur stets 35-45° beträgt.
Anschliessend rührt man noch während 15 Min. bei Raumtempertur und giesst dann auf
6000 ccm Wasser. Die alkalische wässerige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure vorsichtig
bis auf pH 3 angesäuert.
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Man filtriert die ausgefallene Substanz ab und erhält nach UmKristallisation
des Rohproduktes aus Aethanol die reine 4-Chlor-2-Lp- thienyl)-äthylioen]-benzoesäure
vom Smp.
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198-200°. d) 4-Chlor-2-[b-(2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure Natriumamalgam,
hergestellt aus 7, 0 g Natrium und 5PO g
Quecksilber, wird bei
50° mit der Suspension von 18,5 g 4-Chlor-2- [ß- (2'-thienyl)-äthyliden]-benzoesäure
in 350, ocm 95-proz. Aethanol auf einmal versetzt. Man rührt darauf während 3 Std.
bei Raumtemperatur und trennt dann die äthanolische Lösung des Reaktionsproduktes
vom Quecksilber ab. Man dampft unter vermindertem Druck bei 60° zur Trockne ein
und löst dann den Rückstand in 1000 cem Wasser. Die LUsung wird filtriert, und das
Filtrat mit konz. Salzsgure angesäuert. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit
Aether, trocknet die Extrakte iber Natriumsulfat und dampft das Losungsmittel unter
vermindertem Druck bei 30° ab. Der kristalline Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert
und liefert die reine 4-Chlor-2-[ß-(2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure vom Smp. 127-128°.
e) 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiopheh-4-on 104 g Phosphorpentoxyd
und 74 ccm 80-proz. Phosphorsäure werden gemischt, und das Gemisch unter Rühren
während 30 Min. auf 140° erhitzt. Bei derselben Temperatur gibt man darauf 25, 7
g 4-Chlor-2-[ß-(2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure su und rührt noch wkhrend weiteren
3 Std. bei 140°. An-8ehliessend wird das noch heisse Reaktionsgemisch in 1400 com
Wasser gegossen. Man extrahiert mehrmals mit Aether, trocknet die vereinigten Extrakte
über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30°
ab. Der dickflüssige Rückstand wird im Heissluftbad unter stark vermindertem Druck
destilliert. Sdp. 170-180°/0, 1 mm Hg. Das Destillat wird in einem Gemisch von Aether
und Petroläther zum Kristallisieren gebracht. Das reine 7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on
schmilzt bei 63-64o.
f) 7-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol
Die Grignard-Verbindung, hergestellt aus 6, 14 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin und
1, 1 g mit Jod aktiviertem Magnesium in 20 cem abs. Tetrahydrofuran, wird unter
Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit der Lbsung von 4, 97 g 7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on
in 15 cem abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach anschliessendem Rühren während 20
Min. bei 90° giesst man das Reaktionsgemisch in eine Lbsung von 15 g Ammoniumchlorid
in 100 acm Wasser und extrahiert das Reaktionsgemisch mehrmals mit Chloroform. Die
über Natriumsulfat getrockneten Extrakte dampft man sodann zur Trockne ein und kristallisiert
den Rückstand aus Methylenchlorid/Methanol. Smp.
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228-230° (Zers.).
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Beispiel 3 : 7-Chlor-4-[1'-methylpiperidyliden-(4')]-4H-benzo [4,
5cyclohepta [l, 2-bjthiophen-Aus 11, 52 g 7-Chlor-4-tl'-methyl-piperidyl-(4')]-9,
10-dthydro-4H-benzot4, 5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol erhält man durch Erhitzen
in 115 ccm Eisessig und 46 ccm konz. Salzsäure die gewunschte Verbindung. Smp :
160-162° aus Aethanol.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-4-tl'-methylpiperidyl-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol
wird folgendermassen erhaltent Das Gemisch von 24, 8 g 7-Chlor-910-dihydro-4H-benzo
[4, 5] cyclohepta
[1, thiophen-4-on (Herstellung in Beispiel 2
unter e) beschrieben), 17, 8 g N-Bromsuccinimid und 50 mg Dibenzoylperoxyd in 2500
ccm abs. Tetrachlorkohlenstoff wird wKhrend 22 Std. unter Ruhren auf 100° erhitzt.
Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, filtriert und dampft das Filtrat unter
vermindertem Druck bei 50° zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 250 cem Triäthylamin
gelöst, und die Lösung während 2 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird darauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der RUckstand
in 200 cem 2-n Salzsäure aufgenommen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid,
wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser neutral und dampft nach Trocknen über
Natriumsulfat zur Trockne ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton
und einmal aus Aethanol umkristallisiert. Das reine 7-Chlor-4H-benzo [4, cyclohepta
[1, 2-b] thiophen-4-on schmilzt bei 141-142°. Analog wie in Beispiel 2 unter f)
beschrieben werden-----10, 5 g 1-Methyl-4-chlorpiperidin, 1, 9 g Magnesium und 8,
8 g 7-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-on in 210 ccm abs. Tetrahydrofuran
umgesetzt. Das 7-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-4H-benzo [4, 5] cycloheptatl,
2-bthiophen-4-ol besitzt einen Smp.
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153-155° aus Aceton.