DE1238923B

DE1238923B - Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo [4, 5]-cyclohepta [1, 2-b]-thiophenen

Info

Publication number: DE1238923B
Application number: DES94650A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Jucker; Dr Anton Ebnoether; Dr Jean-Michel Bastian; Dr Erwin Rissi; Dr Andre Stoll
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1963-12-20
Filing date: 1964-12-16
Publication date: 1967-04-20
Also published as: ES311201A1; NL6414607A; AT246130B; SE332178B; SE323969B; ES311200A1; NO115584B; BE657367A; NL6414603A; FR1430945A; GB1084450A; GB1084448A; BE657366A; IL22640A; FR1417838A; OA01345A; LU47609A1; AT247315B; DK107488C; MC510A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 q - 26

Nummer: 1238 923

Aktenzeichen: S 94650IV b /12 q

Anmeldetag: 16. Dezember 1964

Auslegetag: 20. April 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4H'Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophenen der allgemeinen Formel

,R3

CH- CH-CH- N(

R¹ R²

R⁴

und ihren Säureadditionssalzen, in der entweder R¹ und R² Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen, R³ und R⁴ je eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bzw. der Rest

\_R3

die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- oder eine niedrigmolekulare 4-Hydroxyalkyl-piperazinogruppe oder R⁴ eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R³ mit R¹ zusammen die Di- oder Trimethylengruppe bzw. R^a mit R² zusammen die Tri- oder Tetramethylengruppe bedeuten, wobei die Substituenten R² und R¹ jeweils für Wasserstoffatome stehen, R⁶ ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe und Z die Gruppierung — CH = CH — oder — CH₂ — CH₂ — bedeutet.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verfahrensprodukten und ihren Säureadditionssalzen dadurch, daß man ein 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on der allgemeinen Formel

in der R⁵ und Z die angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einer magnesiumorganischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo[4,5]-cyclohepta [ 1,2-b] -t h i ophenen

Anmelder:

SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Ernst Jucker, Ettingen;

Dr. Anton Ebnöther, Reinach;

Dr. Jean-Michel Bastian, Birsfelden;

Dr. Erwin Rissi, Basel;

Dr Andre Stoll, Birsfelden (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 20. Dezember 1963 (15 712),
vom 12. Oktober 1964 (13 202)

je eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bzw. der Rest

/R⁴'
-_N/

\_R3'

die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder die 4-Methyl-piperazinogruppe oder R⁴' eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R³' mit R¹ zusammen die Di- oder Trimethylen- bzw. R³' mit R² zusammen die Tri- oder Tetramethylengruppe bedeuten, wobei

4" die Substituenten R² und R¹ jeweils für Wasserstoffatome stehen, umsetzt, das Reaktionsprodukt zu einem 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol der allgemeinen Formel

Hai — Mg — CH₂ — CH — CH — R¹ R²

R⁴'

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, R³' und R⁴' HO CH₂-CH-CH-N(^

Ri R2
in der R¹ bis R⁵ und Z die angegebene Bedeutung

709 550/342

haben, hydrolysiert, aus diesem anschließend Wasser abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihTe Säureadditionssalze überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise so durchgeführt werden, daß man die Lösung eines4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ons in einem absoluten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogenverbindung zutropfen läßt und das Gemisch zweckmäßig noch 15 bis 30 Minuten rührt bzw. erwärmt.

Als Ausgangsketone kommen beispielsweise in Betracht: 6-Chlor- oder 7-Chlor-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]tliiophen-4-on, 6-Chlor- oder 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on, 6-Methoxy- oder 7-Methoxy-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on, 6-Methoxy- oder 7 - Methoxy - 9,10 - dihydro - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on bzw. die entsprechenden Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyderivate.

Als magnesiumorganische Halogenverbindungen können beispielsweise verwendet werden: 3-Dialkylaminopropyl-magnesiurn-halogenide, z. B. 3-Dimethyl- oder 3 - Diäthylaminopropylmagnesiurn - halogenide, 3-Dimethylamino-2-methyl-propyl-halogenide, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazino - propyl - magnesium - halogenide, 1 - Alkylpyrrolidyl-(3)- oder l-Alkyl-piperidyI-(3)-methyl-magnesium-halogenide, l-Alkyl-pyrrolidyl-(2)- oder 1-A1-kyl-piperidyl-(2)-äthyl-magnesium-halogenide, wobei als Halogenide Chloride, Bromide oder Jodide und als Alkylreste Methyl, Äthyl oder Isopropyl in Frage kommen.

Das Reaktionsprodukt wird anschließend in der Kälte mit wäßriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Diäthyläther oder Benzol, extrahiert. Das als Zwischenprodukt erhaltene 4H-Benzo[4,5]cyclohepta-P,2-b]thiophen-4-ol wird durch Kristallisation gereinigt und gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze übergeführt oder direkt weiterverarbeitet.

Aus den Carbinolen können dann durch Einwirkung wasserabspaltender Mittel die Verfahrensprodukte gewonnen werden. Als wasserabspaltende Mittel sind z. B. Mineral säuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid geeignet. Die Säureadditionssalze werden durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in an sich bekannter Weise erhalten. Bevorzugt sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromidc, Phosphate, Sulfate, Aceiate, Malonate, Fumarate Maleinate, Tartrate, Malaie, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsulfonate.

Gemäß einer Verfahrensvariante gelangt man zu Verfahrensendprodukten, in denen

4-Methyl-l-piperazino bedeutet, mit einem Chlorameisensäurealkylester behandelt und aus dem entstandenen 4-Alkoxycarbonyl-piperazinoderivat die Alkoxycarbonylgruppe hydrolytisch abspaltet.
Die praktische Durchführung des Verfahrens gestaltet sich dabei wie folgt: Ein in 6- oder 7-Stellung durch Halogen oder durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest substituiertes 4-[3-(4-Methyl-piperazino)-propylidenMH-benzo^.Slcyclohepta-tl^-bl-thiophen

ίο bzw. sein 9,10-Dihydroderivat wird in einem indifferenten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B. absolutem Benzol oder absolutem Toluol, mit einem Chlorameisensäurealkylester umgesetzt, und aus dem isolierten, gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigten 4-[3-(4-Alkoxycarbonyl-piperazino)-propylidenderivat die Alkoxycarbonylgruppe durch Erhitzen mit einer alkalisch-alkoholischen Lösung, vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol, oder durch Erhitzen mit Mineralsäure abgespalten. Die erhaltene

*o Verbindung wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.

Aus den so erhaltenen Piperazino-propylidenderivaten können in einer weiteren Verfahrensstufe durch Umsetzung mit einem Hydroxyalkylierungsmittel Endprodukte, in denen

-n;

— NC

,R⁴

s_R3

für den 1-Piperazinorest steht, dadurch ,daß man eine gemäß obigem Verfahren hergestellte Verbindung, worin

/^R4' ■

_R3'

eine niedrigmolekulare 4-Hydroxyalkyl-l-piperazinogruppe bedeutet, erhalten werden. Dazu behandelt man beispielsweise ein in 6- oder 7-Stellung durch Halogen oder durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest substituiertes4-[3-(Piperazino)-propyliden]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen oder sein 9,10-Dihydroderivat mit einem Alkylenoxyd, z. B. mit Äthylenoxyd oder Propylenoxyd in absolutem Äthanol, oder erhitzt die Verbindung mit einem Chlor-, Brom- oder Jodalkanol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise mit Chlorpropanol in Gegenwart eines Alkalicarbonate.

Die Verfahrensendprodukte zeichnen sich bei geringer Toxizität durch eine starke neuroleptische und sedative Wirkung aus. So hemmen sie die spontane und durch Amphetaminverabreichung gesteigerte motorische Aktivität sowie auch bedingte Fluchtreaktionen und verschiedene emotionelle Reaktionen bei Versuchstieren. In höheren Dosen rufen sie einen kataleptischen Zustand hervor. Infolge dieser neuroleptischen Effekte können die Verbindungen zur Therapie verschiedenster psychischer Erkrankungen, z. B. Psychosen und Neurosen, verwendet werden. Sie besitzen auch anticholinergische und noradrenalinpotenzierende Eigenschaften, die ihre Verwendung in der Therapie der Depressionszustände ermöglicht. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen wasserlöslichen Salze verabreicht.

4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-one sowie auch die entsprechenden 9,10-Dihydro-Verbindungen sind neu und können nach folgendem Verfahren, das nicht Gegenstand der Erfindung ist, wie folgt hergestellt werden:

Man erhitzt ein in 5- oder 6-Stellung durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe substituiertes o-Phthalid mehrere Stunden in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, vor-

zugsweise Tetrachlorkohlenstoff, mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd und erhitzt das entstandene 3-Brom-phthalidderivat mit Wasser, wobei das entsprechende Phthalaldehydsäurederivat entsteht. Anschließend kondensiert man das Phthalaldehydsäurederivat in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat, reduziert das so erhaltene 2»[2-(2-Thienyl)-vinyl]-benzoesäurederivat zum 2-[2-(2-Thienyl)-äthyl]-benzoesäurederivat und unterwirft dieses einem intramolekularen Ringschluß, wobei ein entsprechendes 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on erhalten wird. Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in wäßrigem Alkohol, als Kondensationsmittel für den Ringschluß Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.

Sind als Ausgangsketone in 9,10-Stellung nicht hydrierte Verbindungen erwünscht, so kann die Einführung der Doppelbindung z. B. auf folgende Weise geschehen: Ein 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on wird mit N-Bromsuccinimid in absolutem Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt und das entstandene Reaktionsprodukt anschließend mit einem Trialkylamin erhitzt. Das so erhaltene Ausgangsprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt. Auch diese Herstellungsmethode ist nicht Gegenstand der Erfindung.

Die Beispiele erläutern das Verfahren.

Beispiel 1

a) 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyl) - 9,10 - dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol

1,1 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 ecm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 5,4 g 3-Dimethylaniino-propylchlorid in 10 ecm absolutem Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschließend noch 1 Stunde. Sodann läßt man bei 20⁰C innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 4,8 g 6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 10 ecm absolutem Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Gemisch noch weitere 15 Minuten zum Sieden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 50 ecm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegossen, 150 ecm Äther zugesetzt und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wäßrige Antejil noch zweimal mit Äther ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Äthanol unter Behandeln mit Tierkohle kristallisiert. F. 140,5 bis 141,5°C.

b) 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden)-9,10-di-

hydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
5 g o-ChloM-^-dimethylamino-propyl^.lO-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol werden in einem Gemisch aus 75 ecm Eisessig und 30 ecm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch darauf bei 15 mm Hg zur Hälfte eingedampft, mit 600 ecm Wasser verdünnt und mit Natronlauge stark alkalisch gestellt.

35 Die wäßrig-alkalische Lösung wird anschließend dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Ligroin (Kp. 70 bis 8O⁰C) kristallisiert. Das 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen schmilzt bei 106 bis 107⁰C.

Hydrochlorid: Die Lösung der reinen Base in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischer Salzsäure versetzt und das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingedampft. Nach einigen Stunden filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Isopropanol um. F. 261 bis 263⁰C (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyc]ohepta[l,2-b]thiophen-4-on war wie folgt hergestellt worden:

5-Chlor-phthalaldehydsäure

Ein Gemisch aus 60 g 6-Chlorphthalid, 61,5 g N-Bromsuccinimid und 0,15 g Benzoylperoxyd in 4000 ecm wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heiße Lösung ab und dampft das Filtrat bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3-Brom-6-chlorphthalid wird anschließend mit 400 ecm Wasser 8 Stunden auf 100⁰C erhitzt und die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde nitriert. Nach dem Abkühlen filtriert man die ausgefallene Säure ab, erhitzt die Diatomeenerde nochmals einige Stunden mit der Mutterlauge zum Sieden, filtriert heiß und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein wenig ein, wobei noch eine weitere Portion Säure erhalten wird. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 90⁰C schmilzt die Säure bei 136 bis 138°C.

5-Chlor-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-bcnzoesäure

Zu einer Suspension von 45,6 g Natriummethylat in 135 ecm Dimethylformamid läßt man 1 bis 2 ecm einer Lösung von 70 g 5-Chlor-phthalaldehydsäure und 89 g 2-Thenyl-diäthylphosphonat in 135 ecm Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35 bis 4O⁰C erwärmt. Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und läßt die ganze Lösung von 5-Chlorphthalaldehydsäure und 2-Thenyl-diäthylphosphonat so rasch wie möglich so zutropfen, daß die innere Temperatur bei 35 bis 4O⁰C bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten. Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10 bis 15°C langsam mit 4300 ecm Wasser und schüttelt diese wäßrige Lösung mit 300 ecm Benzol aus. Die wäßrige Lösung wird dann vorsichtig bei 10 bis 15°C mit 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene Säure abfiltriert und getrocknet. F. 152 bis 353°C aus Benzol.

5-Chlor-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure

18,8 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, daß das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 14O⁰C und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 60^cC ab. Das homogene Amalgam übergießt man mit einer Lösung von 50 g 5-Chlor-2-[2-(2-lhienyl)-vinyl]-benzoesäure in 350 ecm 95%igeni

net und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Das rohe 6-Chlor-4-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-9,10-dihydro-4H-benzo(4,5]cyclonepta[l,2-b]thiophen-4-ol wird in 18°/_oiger Salzsäure gelöst, die Lösung zweimal mit Äther gewaschen, unter Kühlung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg eingedampft. Der ölige Ruckstand wird in Isopropanol gelöst, mit der berechneten Menge Salicylsäure in Isopropanol versetzt und die Lösung 24 Stunden bei O⁰C stehengelassen. Man filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Isopropanol um. F. des o-ChloM-P-il-methyl^-piperidyD-äthylidenl^.lO-dihydro - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - salicylats: 171 bis 172,5⁰C.

Beispiel 8

a) 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-

9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-

4-ol

0,82 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach dem Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 4,4 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid in 10 ecm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet und erhitzt anschließend noch 2 Stunden zum Sieden. Man läßt nun bei 2O⁰C innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 4,5 g 6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 15 ecm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ecm 20%ige Amraoniumchloridlösung gegossen und die wäßrige Lösung dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Hexan, kristallisiert. F. 149 bis 151⁰C.

b) 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-2-methyl-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen

5,0 g 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol werden in 50 ecm Eisessig gelöst, mit 20 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel nun wird bei 15 mm Hg abgedampft, der ölige Rückstand getrocknet und in 3 ecm Aceton gelöst. Nach einigen Minuten fällt das Hydrochlorid aus. Es wird abfiltricrt und aus Äthanol—Äther umkristallisiert. F. 225 bis 226⁰C.

Bei spiel 9

a) 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol

Gemäß Beispiel 8, a) aus 0,82 g Magnesium, 4,4 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid in Tetrahydrofuran und 4,5 g 6-Chlor-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on. F. 188 bis 190⁰C aus Hexan.

b) 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-2-methyl-propyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen

Eine Lösung von 5,0 g 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-4 H-benzol/t^cycloheptan.^-blthiophen-4-ol in 50 ecm Isopropanol, 50 ecm Äthanol und 10 ecm 6 normaler isopropanolischer Salzsäure wird 30 Minuten bei 8O⁰C gerührt. Man dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ab und löst den ίο Rückstand in 3 ecm Aceton. Nach Stehen fällt das Hydrochlorid aus; es wird abfiltriert und aus Äthanol-Äther um kristallisiert. F. 241 bis 243⁰C. Das als Ausgangsmatenal verwendete 6-Chlor-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on war nach demselben Verfahren aus 6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (Beispiel 1) wie das entsprechende 7-C hlorderivat (s. Beispiel 6), F. 152 bis 153 ⁰C, aus Benzol hergestellt worden.

«ο Beispiel 10

a) 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol

Gemäß Beispiel 8, a) aus 1,0 g Magnesium, 4,5 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in Tetrahydrofuran und 3,8 g 6-Chlor-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on. F. 164 bis 165⁰C aus Äthanol.

b) 6-Chlor-4- (3-dimethylamino-propyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen

Gemäß Beispiel 9, b) aus 8,0 g 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyl) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol, 10 ecm Isopropanol und 10 ecm 6 normaler isopropanolischer Salzsäure. Das Hydrochlorid schmilzt bei 183 bis 186°C (Zersetzung) aus Isopropanol. Das Hydrogen-maleinat schmilzt bei 115 bis 118⁰C aus Äthanol—Äther.

4» B e i s ρ i e 1 11

a) o-Chlor-4- [3-(4-methyl-piperazino)-propyl]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol

Gemäß Beispiel 8, a) aus 1,1 g Magnesium, 7,9 g 3-(l-Methyl-piperazino)-propylchlorid in Tetrahydrofuran und 4,8 g o-ChloMH-benzo^jcyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on. F. 136,5 bis 137,5⁰C aus 95°/_oigem Äthanol.

b) 6-Chlor-4-[3-(4-methyl-pipera2ino)-propyIiden]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen

4,0 g 6-Chlor-4-[3-(4-methyl-piperazino)-propyl]-4 H-benzo [4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-ol werden

in 10 ecm heißem absolutem Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 5 ecm 6normaler isopropanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei das Hydrochlorid sofort ausfällt. Es wird abfiltriert und aus Methanol—Äthanol kristallisiert. F. 215 bis 22O⁰C (Zersetzung).

Beispiel 12

a) 6-Chlor-4-[3-(4-äthoxycarbonyl-piperazino)-

^/lO-dihydro^H-benz

hepta[l,2-b]thiophen

Eine Lösung von 11,2 g Chlorameisensäureäthylester in 67 ecm absolutem Benzol wird bei Raumtem-

peratur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 13,0 g 6-Chlor-4-[3-(4-methyl-piperazino)-propyliden] - 9,10- dihydro - 4 H - benzo[4,5)cyclohepta[l,2-b]-thiophen (hergestellt gemäß Beispiel 2) in 67 ecm absolutem Benzol versetzt. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 100⁰C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 120 ecm Benzol und extrahiert darauf dreimal mit je 100 ecm Wasser. Die Benzollösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und bei 5O⁰C unter einem Druck von 15 mm Hg zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, das 6-Chlor-4-[3-(4-äthoxycarbonyl-piperazino)-propyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen, wird ohne Reinigung direkt weiterverarbeitet.

b) 6-Chlor-4-[3-(piperazino)-propyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen

Eine Lösung von 6,6 g Kaliumhydroxyd und 10,0 g 6-Chlor-4-[3-(4-äthoxycarbonyl-piperazino)-propyliden]-9,lO-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]-thiophen in 80 ecm absolutem n-Butanol wird 7 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man dampft darauf das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 120 ecm Wasser auf. Die wäßrige Lösung wird dann unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige saure Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und die freigesetzte Base dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat, filtriert über Aktivkohle und dampft das Filtrat bei 5O⁰C unter 15 mm Hg zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Heißluftbad im Hochvakuum destilliert, wobei das 6-Chlor-4-[3-(piperazino)-propyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen bei einerLuftbadtemperatur von 220 bis 235°C/0,l mm Hg übergeht.

Dihydrochlorid: Man versetzt die Lösung der destillierten Base in Aceton mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol—Äther um. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 254 "C (Zersetzung).

Beispiel 13

6-Chlor-4-{3-[4-(/J-hydroxyäthyl)-piperazino]-

propylidcn^lO-dihydrcMH-Denzol^Slcydo-

hepta[l,2-b]thiophen

Eine Lösung von 6,5 g6-Chlor-4-[3-(pipera2ino)-proh

Beispiel 14

thiophen (hergestellt nach Beispiel 12) und 1,7 g Äthylenoxyd in 40 ecm absolutem Äthanol wird im Bombenrohr 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt. Anschließend dampft man den Rohrinhalt bei 15 mm Hg zur Trockne ein und löst den Rückstand in Aceton. Man versetzt diese Lösung mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure, kocht nach Zugabe von etwas Äthanol auf, filtriert die Lösung durch Aktivkohle und dampft das Filtrat ein. Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das 6-Chlor-4-{3-[4-(y9-hydroxyäthyl)-piperazino]-propyliden}-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cycloheptafl^-bjthiophen-dihydrochlorid schmilzt bei 195 bis 198⁰C (Zersetzung).

a) 6-Brom-4-(3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-4 H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol

1,1 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach dem Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 5,4 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 10 ecm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschließend noch 1 Stunde zum Sieden. Dann läßt man unter Kühlen bei 20⁰C innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 5,4 g 6-Brom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-on in 15 ecm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Gemisch unter Rühren noch weitere 10 Minuten. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 200 ecm 20°/₀ige Ammoniumcliloridlösung gegossen, mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt und die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Äthanol kristallisiert.. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das

»5 6 - Brom - 4 - (3 - dimethylamine - propyl) - 9,10 - dihydro 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol bei 128 bis 129⁰C

b) 6-Brom-4-(3-dimethylamino-propylidcn)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen

Eine Lösung von 4,2 g 6-Brom-4-(3-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-4 H-beii2o[4,5]cyclohepta[l ,2-b]-thiophen-4-ol in 10 ecm absolutem Äthanol wird mit 5 ecm 5normaler isopropanolischer Salzsäure versetzt und die Lösung 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 2 ecm Äther zugegeben und die Lösung stehengelassen. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol— Äther unter Behandeln mit Tierkohle umkristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 246 bis 248⁰C (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Brom-9,10 - dihydro - 4 H - benzo[4,5] - cyclohepta[l,2 - b]thio phen-4-on war wie folgt hergestellt worden:

5-Brom-phthalaldehydsäure

Ein Gemisch aus 1000,0 g 6-Bromphthalid, 81,0 g N-Bromsuccinimid und 0,2 g Dibenzoylperoxyd in 6000 ecm wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heiße Lösung und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3,6-Dibrorophthalid wird anschließend mit 2500 ecm Wasser 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die erhaltene heiße Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, das Filtrat abgekühlt und die ausgefallene Säure abfiltriert. Nach dem Einengen der Mutterlauge auf 500 ecm wird eine weitere Portion der Säure abgetrennt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 6OX schmilzt die 5-Bronvphthalaldehydsäurc bei 136 bis 138" C.

5-Brom-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-benzoesäure

Zu einer Suspension von 27,4 g Natriummethylat m 100 ecm Dimethylformamid läßt man 1 bis 2 ecm einer Lösung von 52,0 g 5-Brom-phthalaldehydsäure und 53,4 g 2-Thenyldiäthylphosphonat in 80 ecm Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35"C

erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und läßt die ganze Lösung von 5-Brom-phthalaldehydsäure und 2-Thenyldiäthylphosphonat so rasch wie möglich zutropfen, so daß die Innentemperatur bei 35 bis 40⁰C bleibt. Anschließend rührt man das Gemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten weiter. Unter gutem Kühlen versetzt man. die Reaktionslösung bei 10 bis 15⁰C mit 2500 ecm Wasser und schüttelt die wäßrige alkalische Lösung einmal mit 150 ecm Benzol aus. Die wäßrige Lösung wird dann vorsichtig bei 5 bis 10°C mit 2 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Benzol— Äthanol um. F. 174 bis 175°C.

5-Brom-2-[2-(2-thienyl)-äthyl)-benzoesäure

Eine Lösung von 40,0 g 5-Brom-2-[ß-(2-thienyl)-vinyl !-benzoesäure in 800 ecm Eisessig wird auf 75⁰C erwärmt. Bei dieser Temperatur gibt man nun 40,0 g roten Phosphor und 220 ecm 56°/_oige Jodwasserstoff- ^ao säure zu und erhitzt anschließend unter Rühren 10 Minuten zum Sieden. Das noch heiße Reaktionsgemisch wird dann durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und das Filtrat langsam auf 4000 ecm Wasser lind Eis gegossen. Der wäßrige Teil wird abdekantiert, und der dickflüssige Rückstand mit frischem Wasser verrieben. Das feste Produkt wird dann abgetrennt und in 600 ecm Benzol gelöst, die Benzollösung über Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat eingeengt und abgekühlt. Nach dem Trocknen bei 15 mm Hg und einer Temperatur von 80⁰C schmilzt die ausgefallene Säure bei 122 bis 124° C.

6-Brom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-

[l,2-b]thiophen-4-on

Ein Gemisch aus 100 ecm 84°/_oiger Phosphorsäure und 140 g Phosphorpentoxyd wird zuerst bei 125 bis 13O⁰C 30 Minuten gerührt. Bei dieser Temperatur werden dann portionsweise 30 g 5-Brom-2-[^-(2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure in 30 Minuten eingetragen. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei dieser Temperatur weiter gerührt, auf 70⁰C abgekühlt und unter Rühren auf 1500 ecm Eiswasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird sodann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte dreimal mit 2n-Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 6-Brom-9,10-dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-onbei 200 bis 22O⁰C/ 2 bis 3 mm Hg übergeht.

Das braune Destillat wird dann in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit 30 ecm Äthanol verdünnt, durch Aktivkohle nitriert und der Äther abgedampft. Die äthanolische Lösung läßt man dann langsam abkühlen und filtriert das grünliche Keton vom F. 88 bis 90° C ab. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Keton bei 93 bis 94,5° C.

6o

Beispiel 15

a) 6-Methoxy-4-(3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta(l,2-b]-

thiophen-4-ol

1,9 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 ecm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach dem Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 8,7 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 10 ecm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet und erhitzt das Gemisch anschließend noch 1 Stunde zum Sieden. Dann läßt man unter Kühlen bei 20⁰C innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 7,5 g 6-Methoxy-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 15 ecm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Gemisch noch weitere 30 Minuten. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 200 ecm 20%iger Ammoniumchloridlösiing gegossen, mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt und die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Äther unter Behandeln mit Tierkohle kristallisiert. F. 125 bis 126⁰C.

b) 6-Methoxy-4-(3-dimethylamino-propyliden)-

9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-

[l,2-b]thiophen

5,0 g 6 - Methoxy - 4 - (3 - dimethylamine - propyl)-9,10 - dihydro - 4 H - benzo[4,5] - cycloheptatl^- b]thiophen-4-ol werden in 75 ecm Eisessig gelöst und die erhaltene Lösung mit 30 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Lösung wird dann unter öfterem Schütteln 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf 250 ecm Eiswasser und stellt unter Kühlung die Lösung mit Natronlauge stark alkalisch. Die wäßrige Lösung wird dann dreimal mit Äther ausgeschüttelt, der ätherische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 50°C eingedampft.

Hydrochlorid: Eine Lösung der rohen Base in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischem Chlorwasserstoff versetzt, mit wenig Äther verdünnt und stehengelassen. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und zweimal aus lsopropanol umkristallisiert. F. 213 bis 215⁰C (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy-9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5] - cyclohepta[l,2 - b']-thiophen-4-on war wie folgt hergestellt worden:

5-Methoxy-phthalaldehydsäure

Ein Gemisch aus 20,5 g 6-Methoxyphthalid, 20,5 g N-Bromsuccinimid und 0,06 g Dibenzoylperoxyd in 1000 ecm wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heiße Lösung ab und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3-Brom-6-methoxyphthalid wird anschließend mit 500 ecm Wasser 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die erhaltene heiße Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und das Filtrat abgekühlt. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert und die Mutterlauge auf die Hälfte eingeengt, worauf eine weitere Portion der Säure abfiltriert wird. Nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 6O⁰C schmilzt die Säure bei 142 bis 143⁰C.

5-Methoxy-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-benzoesäure

Zu einer Suspension von 26,6 g Natriummethylat in 80 ecm Dimethylformamid läßt man 1 bis 2 ecm einer Lösung von 40,0 g 5-Methoxy-phthalaldehydsäure und 52,0 g 2-Thenyl-diäthylphosphonat in

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophenen der allgemeinen

80 ecm Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Formel

Gemisch auf 3O⁰C erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und läßt die ganze Lösung von 5-Methoxy-phthalaldehydsäure und 2-Thenyl-diäthylphosphonat in 80 ecm Dimethylformamid so rasch S wie möglich zutropfen, so daß die Innen temperatur bei 30 bis 35⁰C bleibt. Anschließend rührt man das Gemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten weiter. Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10 bis 15°C mit 2500 ecm Wasser und schüttelt die wäßrige Lösung mit 150 ecm Benzol aus. Die wäßrige Lösung wird dann vorsichtig bei 5 bis 10⁰C mit 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 gestellt. Nach 2 bis 3 Stunden nitriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Benzol um. F. 170 bis 171⁰C.

5-Methoxy-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure

19,0 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, daß das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140° C und kühlt, sobald alles Toluol abgedampft ist, auf 6O⁰C ab. Das homogene a$ Amalgam übergießt man mit einer Lösung von 49,0 g 5 - Methoxy - 2 - [2 - (2 - thienyl) - vinyl] - benzoesäure in 400 ecm 95°/_oigem Äthanol und schüttelt das Gemisch energisch 90 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es dreimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 3000 ecm Wasser. Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde nitriert und unter Rühren mit 2n-Salzsäure langsam auf pH 1 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Chloroform—Hexan. F. 120 bis 122°C.

6-Methoxy-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo-

hepta[l,2-b]thiophen-4-on

Ein Gemisch aus 80 ecm 84°/oiger Phosphorsäure und 112 g Phosphorpentoxyd wird zuerst bei 125 bis 1.30°C 30 Minuten gerührt. Dann wird die erhaltene Polyphosphorsäure auf 9O⁰C abgekühlt und mit 250 ecm wasserfreiem Toluol überschichtet. Unter Einleiten von Stickstoff läßt man dann bei der gleichen Temperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22,0 g 5-Methoxy-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure in 100 ecm Toluol zutropfen und rührt das Gemisch noch 8 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 1000 ecm Wasser gegossen, die Toluolschicht abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit Toluol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen werden dann noch dreimal mit 2-nNatriumcarbonatlösunt! und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei das 6 - Methoxy - 9,10 - dihydro - 4H - benzol[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on bei 165 bis 180°C/0,l bis 0,5 mm Hg destilliert. Es wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet.

CH — CH — CH — N<^
R¹ R²

und ihren Säureadditionssalzen, in der entweder R¹ und R² Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen, R³ und R⁴ je eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bzw. der Rest

-Ni

/R⁴

s_R3

die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino- oder eine niedrigmolekulare 4-Hydroxyalkyl-piperazinogruppe oder R⁴ eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R³ mit R¹ zusammen die Di- oder Trimethylengruppe bzw. R³ mit R² zusammen die Tri- oder Tetramethylengruppe bedeuten, wobei die Substituenten R² und R¹ jeweils für Wasserstoffatome stehen, R⁵ ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe und Z die Gruppierung

— CH = CH — oder — CH₂ — CH₈ —

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4H-Benzo-[4,5]cyclohepta[l,2 - bjthiophen - 4 - on der allgemeinen Formel

in der R⁶ und Z die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer magnesiumorganischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel

/R³'
HaI-Mg-CH₂-CH-CH-N^

R¹ R²

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, R³' und R⁴' je eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bzw. der Rest

— N<

'R4'

R3'

die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder die 4-Methyl-piperazinogruppe oder R⁴' eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R³' mit R¹ zusammen die Di- oder Trimethylengruppe bzw.

709 SSO/342

R³' mit R² zusammen die Tri- oder Tetramethylengruppe bedeuten, umsetzt, das Reaktionsprodukt zu einem 4H- Benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen-4-ol der allgemeinen Formel

HO CH₂ — CH — CH —:
R¹ R²

IO

^R4'

in der R¹ bis R⁶ und Z die angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert, aus diesem anschließend Wasser abspaltet und die so erhaltenen Verbin-

düngen gegebenenfalls, sofern

/R⁴'

\R3'

die. 4-Methyl- piperazinogruppe bedeutet, mit einem Chlorameisensäurealkylester behandelt und in den entstandenen 3 - (4 - Alkoxycarbonyl - piperazino)-propylidenderivaten die Alkoxycarbonylgruppe hydrolytisch abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Piperazinoverbindungen mit einem Hydroxyalkylierungsmittel umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Tn Betracht gezogene Druckschriften:
Österreichische Patentschrift Nr. 202 152.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (fünf Seiten) ausgelegt worden.

709 550/342 4.67 O Bundesdruckerei Berlin