DE1238040B - Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo [4, 5]-cyclohepta [1, 2-b] thiophenen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int.Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12q-26

U C

Nummer: 1238040

Aktenzeichen:. S 95277IV b/12 q

Anmeldetag: 1. Februar 1965

Auslegetag: 6. April 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophenen der allgemeinen Formel

CH — CH₂ — CH₂ — N<

/CH₃

CH — CH₂ — CH₂ — N<

in der R¹ und Z die genannte Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel

Cl — CO — O — R²

in der R² eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel

/CH₃

CO-O-R2

CH-CH₂-CH₂-N<

in der R¹, R² und Z die angegebene Bedeutung haben, einer Hydrolyse unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Als Ausgangsstoffe sind erfindungsgemäß zu verwenden : 4- (3 - Dimethylamine - propyliden) -9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen oder 4 - (3 - Dimethylamine - propyliden) - 4H - benzo[4,5]-Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo [4,5]-cyclohepta [1,2-b] thiophenen

und ihren Säureadditonssalzen, in der R¹ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z die Gruppierung -CH = CH- oder -CH₂-CH₂- bedeutet. Die Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß man ein 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen der allgemeinen Formel

.CH₃ CH₃

Anmelder:

Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte.

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:
Dr. Ernst Jucker, Ettingen;
Dr. Anton Ebnöther, Reinach, Baselland;
Dr. Jean-Michel Bastian, Birsfelden;
Dr. Erwin Rissi, Basel;

Dr. Andre Stoll, Birsfelden (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 4. Februar 1964 (1275),

vom 13. Oktober 1964 (13 246)

cyclohepta[l,2-b]thiophen sowie ihre in 6-Stellung durch Chlor oder Brom substituierten Derivate.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise so durchgeführt, daß man die Lösung eines Chlorameisensäureesters, wie z. B. Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäurebenzylester, in einem indifferenten organischen wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Heptan, TetrachlorkoholenstorT oder Tetrahydrofuran, mit der im gleichen Lösungsmittel gelösten Ausgangsverbindung bei Raumtemperatur versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man das Gemisch noch 1 bis 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Die als Zwischenprodukt erhaltenen Urethane werden nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt.

In der nächsten Verfahrensstufe wird die Gruppierung _co — ο — R2

hydrolytisch durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Man verfährt dabei z. B. in der Weise, daß man die Verbindung in einem niedrigmolekularen Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, mit einem Alkalihydroxid, ζ. Β.

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Kaliumhydroxid, mehrere Stunden erhitzt. Die Abspaltung des CO — O — R²-Restes gelingt indessen auch in saurem Medium, z. B. durch Erhitzen mit starken anorganischen Säuren. Zur Erzielung einer besseren Ausbeute ist es vorteilhaft, in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, zu arbeiten.

Die Verfahrensendprodukte werden in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Kristallisation oder durch überführung in ein Salz gereinigt.

Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Malaie, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsiilfonate.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen aus, die sich am Tier unter anderem in einer Hemmung der durch Reserpin oder 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-hexahydro-benzo[a]chinolizin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung der Noradrenalinwirkung und gewissen sedativen und anücholinergischen Effekten äußert. Die antidepressive Wirkung ist spezifisch ausgeprägt, indem neuroleptische Eigenschaften eher zurücktreten. Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist verhältnismäßig schwach. Sie können daher zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen, vor allem des depressiven Formenkreises, Verwendung finden; ebenso finden sie Verwendung zur Therapie psychosomatischer Störungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4H-Benzo-[^SJcycloheptafl^-bJthiophenc sind neu und sind nach folgendem Verfahren hergestellt worden: Man kondensiert 2-Thenyl-diäthylpIiosphonat in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondcnsalionsmittels mit einer gegebenenfalls in 5-Stellung durch ein Chloroder Bromatom substituierten o-Phthalaldehydsäure, reduziert die so erhaltene 2-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-bcnzoesäure bzw. ihr Halogenderivat zur 2-[2-(2-Thicnyl)-äthyl !-benzoesäure bzw. ihren Derivaten und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluß, wobei 9,10 - Dihydro - 4H - benzo(4,5]cycloheptafj ,2 - b]-thiophen-4-on bzw. seine in 6-Stellung durch Chlor oder Brom substituierten Derivate erhalten werden.

Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in wässerigem Alkohol, als Kondensationsmittel für den Ringschluß Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.

Die Dehydrierung in 9,10-Stellung kann zweckmäßig, falls erwünscht, wie folgt ausgeführt werden: Das oben erhaltene 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on oder seine in 6-Slcllung durch Chlor oder Brom substituierten Derivate werden mit N-Bromsuccinimid in absolutem Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt und das entstandene Reaktionsprodukt anschließend mit einem Trialkylamin erhitzt.

Die so erhaltenen 4H-Benzo[4,5]cyclohcpta[l,2-b]-thiophen-4-onc der allgemeinen Formel

werden sodann mit einem Dimethylaminopropyltnagnesiumhalogenid umgesetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und das entstandene 4H-Benzo-[4,5]cyclohepta[J,2-b]thiophen-4-ol anschließend mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt, wobei die verfahrensgemäß benötigten Ausgangsprodukte erhalten werden.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist nicht Gegenstand der Erfindung.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

4-(3-Methylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen

a) Zu einer Lösung von 6,5 g Chloramcisensäureäthylester in 25 ecm absolutem Benzol läßt man innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 5.7 g 4-(3-Dimethylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen in 25 ecm absolutem Benzol zutropfen. Anschließend erhitzt man das Gemisch unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit 2 η-Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die Benzollösung über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels man das reine 4-(3-Methyl-3-äthoxycarbonylamino - propyliden) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]-cycloheptafl^-bjthiophen. ni^s = 1,5857.

b) Man erhitzt eine Lösung von 6,2 g 4-(3-Methyl-3 - äthoxycarbonylamino - propyliden) - 9,10 - dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen und 5 g Kaliumhydroxyd in 55 ecm n-Butanol unter Rühren 6 Stunden in einer StickstolTalmosphäre zum Sieden. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ein, löst den Rückstand bei 60°C in einem Gemisch aus 65 ecm 2 η-Schwefelsäure und 55 ecm Wasser und kühlt die Lösung ab. Die saure Lösung wird mit 55 ecm Hexan ausgeschüttelt, wobei drei Schichten erhalten werden. Man trennt die zwei unteren Schichten ab und wäscht die obere Hexanschicht nochmals mit 20 ecm η-Schwefelsäure. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten, mil Wasser gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten ätherischen Extrakte werden anschließend eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird darauf in Isopropanol gelöst und die entstandene Lösung mit einer isopropanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Nach einigen Stunden filtriert man das 4-(3-Methylaminopropyhdcn) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Äthanol—Isopropanol um. F. 236,5 bis 238,5⁰C (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Dimethylamjno - propyliden) - 9,10 - dihydro - 4 H - benzo-[4,5]cyclohcpta[l,2-b]thiophen war wie folgt hergestellt worden:

2- [2-(2-Thienyl)-vinyl]-benzoesä ure

Zu einer Lösung von 117 g Thenyl-diäthyl-phosphonat (Kp. 120 bis 124^cC/0,06 mm Hg) in 200 ecm frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummcthylat, wobei sich die Lösung auf 45 bis 50"C erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und läßt

eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in 200 ecm Dimethylformamid so zutropfen, daß die Temperatur zwischen 35 und 40¹C bleibt, und rührt dann noch 30 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur weiter. Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 ecm Wasser (Temperatur 10 bis 15⁰C) versetzt, wobei sich ein rotes öl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das öl wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässerige Lösung vorsichtig bei 10 bis 15 X mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene 2 - [2 - (2 - Thienyl) - vinyl] - benzoesäure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. F. 133 bis 135°C. Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion Säure vom F. 135 bis 135⁰C erhalten wird.

2-[2-(2-Thienyl)-äthy)]-benzoesäure

7,5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öftcrem Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropft, daß das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140" C und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 50 C ab. Das homogene Amalgam übergießt man nun mit einer Lösung von 20 g 2 - [2 - (2 - Thienyl) - vinyl] - benzoesäure in 150 ecm 95%igem Äthanol und schüttelt die Mischung 30 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab. wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 ecm Wasser. Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 5^:C abgekühlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Chloroform—Hexan. F. .110 bis 111 "C.

9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyelohepta-[l,2-b]thiophen-4-on

59 ecm 84%ige Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125 bis 13O⁰C 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte 2-[2-(2-Thienyl)-äthyl]-benzoesäure innerhalb von 30 Minuten eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 125 bis 13O⁰C, gießt es in 1000 ecm Wasser, filtriert die Lösung durch hochgcreinigle Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit 2 n-Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 9,10-Dihydro-4H - bcnzo^SJcycloheptafl^-bJthiophen - 4 - on bei 125 bis 140'C/0,05mmHg als grünes öl übergeht. n%< = 1,6559.

4-(3-Dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-,4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol

2,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach dem Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 10,8 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 20 ecm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschließend noch 2 Stunden zum Sieden. Man läßt nun innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 8,2 g 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on in 30 ecm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 10 Minuten zum Sieden.

Nach dem Abkühlen wird das Reaküonsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 200 ecm Wasser gegossen, 200 ecm Methylenchlorid zugesetzt und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Methylcnchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungcn mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Äther— Petroläther kristallisiert. Das 4-(3-Dimethylaminopropyl) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol schmilzt bei K)IC.

4-(3-Dimethylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen

8 g 4 - (3 - Dimetbylaminopropyl) - 9,10 - dihydro-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - 4 - öl, 80 ecm Eisessig und 32 ecm konzentrierte Salzsäure werden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft und der Rückstand mit Äthanol—Äther (1:1) verrieben. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol--Äther umkristalhsiert. Das 4-(3-Dimcthylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo- !^,SJcycloheptatl^-bJthiophen-hydrochlorid schmilzt bei 222 bis 224⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

6-Chlor-4-(3-methylamino-propy]iden)-9,lWihydro-4H-benzo[4,5Jcyclohepta[i.2-b)thiophen

a) In der gleichen Weise, wie im Beispiel l,a) beschrieben, erhält man aus 2 g 6-Ci>lor-4-(3-dimethylamino - propyliden) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo» [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophcn und 2,1 g Chlorameisensäurcäthylester in 25 ecm absolutem Benzol das 6 - Chlor - 4- (3 - methyl - 3 - äthoxycarbonylamino - propyliden) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen. n? ^ 1,5881.

b) Die Verbindung wird durch Erhitzen einer Lösung von 2 g o-ChloM-P-mclhykl-ätboxycarbo nylaniino - propyliden) - 9,10 - dihydro - 4 H - benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen und 1,45 g Kaliumhydroxyd in 16 ecm n-Butanol analog Beispiel 1, b) erhalten.

Zur Herstellung des Hydrochlorids versetzt man die ätherische Lösung der Base mit einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofllösung. Das ausgefallene 6-Chlor-4-(3-methylamino-propyliden)-9,10-dihy-

dro-4H-benzo[4,5[cyclohepta[l,2-b]thiophen-hydiO-chlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 215 bis 217⁰C (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-4 - (3 - dimethylamine - propyliden) - 9,10 - dihydro-4 H-benzo[4,5]cyclohepla[l ,2-b]thiophcn war wie folgt hergestellt worden:

5-Chlor-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-ben7.oesäure

Zu einer Suspension von 45,6 g Natriummethylat in 135 ecm Dimethylformamid läßt man 1 bis 2 ecm einer Lösung von 70 g 5-Chlor-phthalaldehydsäure (F. 136 bis 138⁰C) und 89 g Thenyl-diäthyl-phos-

phonat in 135 ecm Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35 bis 4O⁰C erwärmt. Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und läßt die ganze Lösung von 6-Chlor-phthalaldehydsäure und Thenyl-diäthyl-phosphonat so rasch wie möglich so zutropfen, daß die innere Temperatur bei 35 bis 40⁰C bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten. Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10 bis 15⁰C langsam mit 4300 ecm Wasser und schüttelt diese wässerige Lösung mit 300 ecm Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei 10 bis 15° C mit 2 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene Säure abfiltriert und getrocknet. F. 152 bis 153°C aus Benzol.

5-Chlor-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure

F. 134 bis 135°C aus Äthanol. Die Säure wird analog hergestellt wie die 2-[2-(2-Thienyl)-äthyl]-benzoesäure (Beispiel 1).

6-Chlor-9, lO-dihydro-4 H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on

F. 107 bis 108⁰C aus Äther. Die Verbindung wird analog hergestellt wie das 9,10-Dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (Beispiel I).

6-Chlor-4-(3-dimethylamJno-propyl)-9,10-dihydro-4 H-benzo [4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-ol

F. 140,5 bis 141,5⁰C aus Äthanol, analog hergestellt wie die entsprechende chlorfreie Verbindung von Beispiel 1.

6-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden)-9,lCklihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]tbiophen

5 g der oben beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 75 ecm Eisessig und 30 ecm konzentrierte Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch darauf bei 15 mm Hg zur Hälfte eingedampft, mit 600 ecm Wasser verdünnt und mit Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die wässerig-alkalische Lösung wird anschließend dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Ligroin (Kp. 70 bis 8O⁰C) kristallisiert. Das 6-Chlor-A-(3-dimethylamine-propyliden) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen schmilzt bei 106 bis 107°C.

Beispiel 3

4-(3-Methylamino-propyliden)-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen

a) In der gleichen Weise "wie im Beispiel 1, a) beschrieben, erhält man aus 4,46 g 4-(3-Dimethylamino-propyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]- thiophen und 5,1 g Chlorameisensäureäthylester in 40 ecm absolutem Benzol das 4-(3-Methyl-3-äthoxycarbonylamino - propyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen. «I⁵ = 1,6075.

b) Das 4-(3-Methylamino-propyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen wird durch Erhitzen von 4,2 g 4 - (3 - Methyl - 3 - äthoxycarbonylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen und 3,40 g Kaliumhydroxyd in 40 ecm n-Butanol erhalten.

Hydrochlorid: Die Lösung der Base in Isopropanol wird mit einer isopropanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Das nach einigen Stunden ausgefallene Hydrochlorid wird aus Äthanol—Isopropanol umkristallisiert. F. 219 bis 220⁵C (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Dimethylamino - propyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen war wie folgt hergestellt worden: 9,10 - Dihydro - 4H - benzo(4,5]cyclohepta[l,2 - b]-thiophen-4-on (Kp. 125 bis 140°C/0,05 mm Hg; η²έ = 1,6559), dessen Herstellung im Beispiel 1 beschrieben ist, wird in 9,10-Stellung dehydriert. Man verfährt dabei in folgender Weise:

4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on

Ein Gemisch aus 32,1 g der Dihydroverbindung, 26,7 g N-Bromsuccinimid und 0,3 g Benzoylperoxid in 250 ecm absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen

jo auf 50 "C filtriert man das Reaktionsgemisch durch hochgereinigte Diatomeenerde und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird darauf 2 Stunden mit 200 ecm Triäthylamin unter Rühren erhitzt. Nach dem Verdampfen von unverändertem Triäthylamin wird der Rückstand mit 250 ecm Methylenchlorid versetzt und die erhaltene Lösung dreimal mit 2 n-Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird darauf im Hochvakuum destilliert, wobei das 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on bei 173 bis 180°C/ 0,1 mm Hg als öl übergeht und beim Erkalten kristallisiert. F. 109 bis HO⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol.

4-(3-Dimethylamino-propyl-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol

F. 121 bis 122"C aus Äthanol oder Äthanol-Hexan. Die Verbindung wird analog hergestellt wie die entsprechende 9,10-Dihydroverbindung im Beispiel 1.

4-(3-Dimethylamino-propyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen

Man erhitzt die Lösung von 4 g der oben erhaltenen Verbindung in 250 ecm Essigsäureanhydrid 6 Stunden zum Sieden. Nach dem Abdestillieren von etwa 200 ecm Lösungsmittel gießt man den Rückstand unter Rühren in 1200 ecm Wasser, filtriert die wässerige Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde, stellt sie mit 20°/oiger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert die alkalische Lösung dreimal mit Äther. Die vereinigten, mit Wasser gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Ätherextrakte werden sodann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 4 - (3 - Dimethylamin ο - propyliden) - 4H - benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen bei 160 bis 165°C/ 0,1 mm Hg übergeht.

Beispiel 4

6-Chlor-4-(3-methylamino-propyliden)-4 H-benzo[4,5]cydohepta[l ,2-b]thiophen

a) Zu einer Lösung von 5,25 g Chlorameisensäureäthylester in 30 ecm absolutem Benzol läßt man

innerhalb von 30 Minuten bei 15 bis 2O'^JC eine Lösung von 5,0 g 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen in 40 ecm absolutem Benzol zutropfen. Anschließend erhitzt man das Gemisch unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit 2 n-Salzsäurc, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die Benzollösung mit Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das reine 6-Chlor-4-(3-mcthyl-

3 - äthoxycarbonylamino - propyliden) - 4H - benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen. ni⁵ =- 1,6095.

b) Man erhitzt eine Lösung von 5,4 g 6-Chlor-4-(3 - methyl - 3 - äthoxycarbonylamino) - propyliden-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen und 3,7 g Kaliumhydroxyd in 40 ecm n-Butanol unter Rühren 5 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre zum Sieden. Anschließend dampft man das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein, löst den Rückstand bei 60^: C in einem Gemisch aus 65 ecm 2 η-Schwefelsäure und 55 ecm Wasser und kühlt die Lösung ab. Die saure Lösung wird dann mit 55 ecm Hexan ausgeschüttelt, wobei drei Schichten erhalten werden. Man trenn ι die zwei unteren Schichten ab und wäscht die obere Hexanschicht nochmals mit 20 ecm 2 n-Schwefclsäure. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten, mit Wasser gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten ätherischen Extrakte werden anschließend eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wird darauf in Tsopropanol gelöst und die entstandene Lösung mit einer isopropanolischen Chlorwasserslofflösung versetzt. Nach einigen Stunden bei Raumtemperatur filtriert man das 6-Chlor-4-(3-methylamino-propyliden)-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Isopropanol um. F. 253 bis 255'C (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-

4 - (3 - dimethylamine - propyliden) - 4 H - benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]lhiophen war wie folgt hergestellt worden:

1,0 g mit Jod aktiviertes λ-fagnesium wird mit Tetrahydrofuran iiberschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach dem Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 4,5 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 10 ecm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschließend noch 2 Stunden zum Sieden. Man läßt nun bei 20' C innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 3,8 g 6-Chlor-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 15 ecm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 Minuten zum Sieden.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ecm 20%iger Ammoniumchloridlösung gegossen und die wässerige Lösung dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Das 6 - Chlor - 4 - (3 - dimethylaminopropyl)-4 H-ben zo [4,5 ]cyclohepta [ 1,2-b] thiophen -4-ol schmilzt bei 164 bis 165 ⁰C.

Eine Lösung von 8,0 g6-Chlor-4-(3-dimethylaminopropyl) - 4H - benzol^.Slcyclohcptati^-bJthiophen-4-ol in 10 ecm Isopropanol, 50 ecm Äthanol und ecm 6normaler isopropanolischer Salzsäure wird 30 Minuten bei S0^:'C gerührt. Man dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ab und löst den Rückstand in 3 ecm Aceton. Nach dem Stehen fällt das 6-Chlor-4-(3-dimcthylamino-propyliden)-4H-benzo- ^,SlcycloheptatU-blthiophen-hydrochlorid aus: es

ίο wird abfiltriert und aus Tsopropanol umkristallisicrl. F. 183 bis 186¹C (Zersetzung).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo-[4,5)cycloheptafl,2-b]thiophenen der allgemeinen Formel

   CH- CH₂- CH₂-

   in der R¹ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z die Gruppierung — CH = Cl·] — oder — CH-2 — CH^ — bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(3-Dimethylaminopropyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[1.2 - b]-thiophene der allgemeinen Formel

   /CH,

   CH-CH₂-CH₂-Ni

   in der R¹ und Z die angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel

   Cl-CO-O —R²

   in der R² eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel

   /CH₃

   CH-CH₂-CH₂-N<

   in der R¹, R'² und Z die angegebene Bedeutung haben, einer Hydrolyse unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säurcadditionssalze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Houbcn — Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XI/1, S. 985, Abs. 1.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (fünf Seiten) ausgelegt worden.

   70» 548/393 3. 67

   Bundesilruckerci Berlin