Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
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und ihren Säureadditionssaizen, worin Z die Gruppie rung -CH2-CH2-, R1 ein Wasserstoffatom und Ra und Rg niedere Alkylgruppen bedeuten oder R2 zusammen mit Ri oder R3 f r einen h¯chstens f nf Kohlenstoff atome in gerader Kette enthaltenden Alkytienrest steht, und R und Rg Wasserstoffatome oder eines davon ein Halogenatom bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säure- additionssalzen, indem man ein 4H-Benzo [4, 5] cycl'o- hepta [1, 2-b] thiophen-4-on der aNgemeinen Formel II,
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worin Z, Rt und Rg obige Bedeutung besitzen, mit Säure- amiden respektive Lactamen der a) Ngemeinen Formel III,
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worin R, bis Rg obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
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zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
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reduziert, aus diesen anschliessend Wasser abspaltet,
die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfall's in ihre stereoisomeren Formen trennt und/oder in ihre
Salze berf hrt.
Als Ausgangsmaterialien der Formel II sind erfin dungsgemäss zu verwenden :
9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on sowie seine in 6-oder 7-Stellung durch Chlor, Brom oder Jod substituierten Derivate.
Als Ausgangsprodukte der Formel III kommen beispielsweise Dialkylamide, Piperi, dide und Pyrrodidide niederer aliphatischer Carbonsäuren in Betrach ! t. Solche Verbindungen sind z. B. das Dimethylamid, das Diäthyl- amid, das Piperidid oder das Pyrrolidid der Essigsäure.
Ferner können als Ausgangssubstanzen der Formel III auch am Stickstoff al'kylierte Lactame, wie beispielsweise
1-Methyl-pyrrolidon-(2), 1 -¯thyl-pyrrolidon-(2),
1-Isopropyl-pyrrolidon-(2) oder
1-Methyl-?-caprolactam verwendet werden.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgef hrt:
Man versetzt die Suspension eines Alkaliamids, z. B.
Lithium-, Natrium-oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak, mit einer Verbindung der Formel III, beispielsweise mit N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-pyrrolidon (2) oder Acetylpyrrolidin, und anschlie¯end mit dem in einem geeigneten L¯sungsmittel, z. B. DiÏthylÏther, gel¯sten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on der Formel II. Nach halb-bis einst ndigem R hren bei -35¯ versetzt man das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid und einem geeigneten organischen L¯sungsmittel, z. B. DiÏthylÏther, lϯt anschlie¯end das Ammoniak verdampfen und verr hrt darauf das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und einem zur Extraktion geeigneten L¯sungsmittel, z. B. Dichlormethan, DiÏthylÏther oder Benzol. Die Verbindung der Formel IV wird sodann nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt orteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten orga- nischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran.
Anschliessend zersetzt man den Reaktiongkomplex mit gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert die anorgani- schen Verbindungen ab und isoliert das Reduktionspro- dukt der Formel V aus dem Filtrat nach bekannten Methoden. Es kainn durch Kristallisation gereinigt und ge gebenenfalls in geeignete Salze bergef hrt werden.
Aus den Verbindun'gen der Formel V können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der Formel I gewonnen werden. Als wasserabspaltende Mittet können z. B. Mineralsäuren, starke organische SÏuren, EssigsÏureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die erhaltenen Verbindungen werden aus dem Reaktions- gemisch. isoliert, gegebenenfalls in die stereoisomeren Formen aufgetrennt und durch Kristallisation und/oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochlo- ride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsulfonate.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzenwertvolleundaufGrund ihrer Konstitution nicht voraussehbare pharmakodynamische Eigenschaften. So zeidhnen sie sich durch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen aus, die sich am Tier u. a. in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetra benazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung der Noradrenalmwirkung und gewissen sedativen und anticholinergischen Effekten äussert. Die antidepressive Wirkung ist spezifisch, indem neuroleptische Eigenschaften zurücktreten. Die Toxizität der Verfalhrensprodukte ist verhältnismässig schwach.
Die neuen Verbindungen sollen zur Behandlung neu- rotischer und psychotischer Störungen, vor allem des depressiven Formenkreises Verwendung finden ; ebenso können sie zur Therapie psychosomatischer Störungen vervendet werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer psychologisch vertrÏglichen wasserl¯slichen Salze verabreicht.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten
9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophen-4-on-Derivate der allgemeinen Formel II sind neu und können nach fol gendem Verfahren hergestellt werden :
Man kondensiert 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmit- tel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensations- mittels mit einer gegebenenfalls in 4- oder- 5-Stellung durch Halogenatome substituierten o-PhthalaldehydsÏure, reduziert die so erhaltene o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]benzoesÏure resp. ihre Halogen-Derivate zur o-[2-Thie nyl- (2')-äthyl] benzoesäure resp.
ihren Derivaten und un- terwirft diese einem intramolekularen Ringschluss, wobei 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thio- phen-4-on resp. seine in 6-oder 7-Stelllung durch Hal'o- gen substituierten Derivate erhalten werden.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natrium amailgam in wässrigem Alkohol, als Kondensationsmittel f r den Ringschluss Polyphosphorsäure verwendet wer- den.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 a) 4-Hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen
100 cm3 flüssiges Ammoniak versetzt man mit etwa 0, 03 g Ferrinitrat, anschliessend portionenweise mit 0, 49 g Lithium und rü'hrt das entstandene dunkelblaue Gemisch bei-35 während 30 Minuten. Die entstan- dene grawe Lithiumamid-Suspension wird darauf mit 4, 0 g N, N-DimethylessigsÏureamid versetzt. Nach 30 Min.
Rühren des Gemisches bei-35 lässt man eine Lösung von 5, 0 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b]thiophen-4-on in 15 cm3 abs. ¯ther zutropfen und riihrt anschliessend noch 2 Std. Das Reaktionsgemisch versetzt man darauf portionenweise mit 4, 2 g Ammo- niumchlorid und 50 cm3 Äther. Nach Verdampfen des Ammoniaks, wobei die Temperatur auf +10 angestie- gen ist, verrührt man das Reaktionsgemisch mit 300 cm3 Eiswasser und 100 cm3 Dichlormethan. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natmmsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Smp. 105-107 . b) 4-Hydroxy-4-[2'-dimethylamino-Ïthyl-(l')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2=b]- thiophen
Zu einer Suspension von 2, 15 g Lithiumalluminium- hydriid in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren bei 5-10 eineLösungvon 5, 0 g
4-Hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b]thiophen in 15 cm3 abs. Tctrahydrofuran zutropfen.
Man erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Std. am Rückfluss zum Sieden, kühlt ab und l'ässt unter Kühlung 11 cm3 gesät- tigte Natriumsulfatlösung zutropfen. Der so entstandene Niedersc'hlag wird filtriert und mehrmals mit Terra hydrofurah ausgekocit. Die vereinigten Tetrahydro- furan-Filtrate werden eingedampft, der Rückstand in 40 cm3 Ather aufgenommen und die Lösung mit 2n Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird darauf mit 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt und die ¯lige Base in Ather aufgenommen.
Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Katmmcarbonat und Ver- dampfen des Lösungsmittels wird die Base als zähes, fast farbloses Harz erhalten.
Tartrat : Die Lösung von 3, 8 g der erhaltenen Base in 5 cm3 ¯thanol versetzt man mit einer warmen Lösung von 1, 12 g Weinsäure in 7 cm3 ¯thanol. Beirn Erkal- ten kristallisiert das neutrale Tartrat aus. Smp. 181 bis 182 nach mehrmaligem Umkristallisieren aus ¯thanol. c) 4-[2'-Dimethylamino-Ïthyliden-(1')]-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta[l,2-b]thiophen
Die Lösung von 3, 8 g
4-Hydroxy-4-[2'-dimethylamino-Ïthyl-(1')]
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b]thiophen in 50 cm3 Eisessig wird mit 17 cm3 konz.
Salzsäure versetzt und bei 12 mm Hg zur Trockne einge'dampft. Der Rückstand wird darauf in 20 cm3 Athanol aufgenom- men, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Aus der acetonischen Lösung kristall'isiert nach Zusatz von 1-2 cm3 Äther das Hydrocblorid als cis-trans-Isomerengemisch aus. Durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton/Ather und DicMormethan/ Äther erhält man das reine Isomere A vom Smp. 218 bis 221¯ (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on wird wie fod'gt hergestellt : o- [2-Thienyl- (2')-vin, yl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 117 g Thenyl-diÏthyl-phosphonat (Sdp. 120-124¯/0,06 mm Hg) in 200 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulveri siertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45-50 erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und Iässt eine Lösung von 80 g o-PhthalaldehydsÏure in 200 cm3 Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35 und 40¯ bleibt, und r hrt dann noch 30-60 Min. bei Raumtem- peratur weiter.
Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 cm3 Wasser (Temperatur 10 bis 15 ) versetzt, wobei sich ein rotes Íl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Íl wieder lost, schüttalt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige L¯sung vorsichtig bei 10-15 mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene SÏure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristalisiert. Smp. der o- ienyl-(2')-vinyl']-benzoesäure 133-135 . Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlbrid ausgesch ttelt, die organische Phase ber Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.
Der R ck stand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion SÏure vom Smp. 133-135¯ erhalten wird. o-[2-Thienyl-(2')-Ïthyl]-benzoesÏure
7, 5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol ge schmolzen, worauf man unter öfterem Schüttet 375 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet.
Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140 und k hlt, sobaltd alles Toluol abdestilliert ist, auf 50 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g o-[2-Thienyl-(20-vinyl]-ben- zoesäure in 150 cm3 95 % igem ¯thanol und ! schüttelt die Mischung wÏhrend 30 Min. Darauf trennt man das
Quecksilber ab, wÏscht es zweimal mit ¯thanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 cm3 Wasser.
Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit SalzsÏure angesäuert und auf 5 abgekühlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene SÏure ab und kristal'lisiert sie aus Chloro fofm/Hexan. Smp. 110-111¯.
9, 10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophen-4-on
59 cm3 84 % ige Phasphdrsäure und 86 g Phosphor- pentoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Min. ger hrt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pul- verisierte o-[2-Thienyl (2')-äthyl]-benzoesäure während 30 Min. eingetragen. Man r hrt das Reaktibnsgemisch noch 2 Std. bei 125-130 , giesst es in 1000 cm3 Wasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeen- erde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lö- sungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hoch- vakuum destilliert, wobei das 9, 10-Dihydro-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on bei 125-140 / 0, 05 mm Hg als grünes 01 übergeht.
Beispiel 2 a) 7-Chl'dr-4-hydroxy-4- (N, N-dimethylcarbamoyl- methyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cycloheptaW [1, 2-b] thiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a beschrieben, erhält man aus 5, 8 g 7-Chlor-9,10-dihydro-4H benzo [4, 5] cycldhepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 60 cm3 abs. Ather und 4, 0 g N, N-DimethylessigsÏureamid die gewünschte Verbindung.
Smp. 128-130 nach Umkri stallisieren aus Isopropanol und Athanol. b) 7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-dimethylamino-äthyl- (l')]-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen
Zu einer Suspension von 2, 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran l'ässt man unter Rühren bei 5-10 eine Lösung von 5, 57 g
7-Chlor-4-hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl methyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclo hepta [1, 2-b]thiophen in 30 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 20 Min. ger hrt und darauf langsam unter gutem Kühlen mit
11 cm3 gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, der R ckstand in 40 cm3 ¯ther aufgenommen und die L¯sung mit 2n WeinsÏure extrahiert. Der WeinsÏureextrakt wird darauf mit 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt und die ¯lig ausgefallene Base in ¯ther aufgenommen. Nach Trocknen der Ïtherischen L¯sung ber Kaliumcarbonat und Verdampfen des L¯sungsmittels wird der R ckstand aus Isopropanol oder Äthanol kristallisiert.
Smp. 119, 5-121 . c) 7-Chlor-4-[2'-dimethylamino-Ïthyliden-(1')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cycldhepta- [1, 2-b] thiopben
Die Lösung von 2, 4 g
7-Chlor-4-hydroxy-4-[2'-dimethylamino-Ïthyl (1')]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen in 30 cm3 abs. Toluol wird mit 30 cm3 konz. Salzsäure (38%, d 1, 19) geschüttelt.
Das ausgefallene Hydrochlorid des 7-CMor-4-[2'-dimethyl'ammo-äthyliden-(l'M-
9, 10-dihydro-4H-benzo[4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophens wird filtriert, im Vakuum getrocknet und mehrmals aus Isopropajiol umkristallisiert. Das isomerenfreiie Hydro- chlorid schmilzt bei 231, 5-233, 5 (Zers.).
Das als AusgangsmaterialL'verwendete
7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo[4, 5] cydohepta- [1, 2-b]thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt : 3-Brom-5-cMor-phthaIid
Das Gemisch von 72, 5 g 5-CMor-phthaEd, 76, 6 g N-Bromsuccinimid und 0, 25 Dibenzoyipero.xydwirdih 4300 cm3 abs. TetracMarkohlenstoff unterRühfpenwäh- rend 22 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches filtriert man ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50¯ zur Trockne ein.
Aus dem kristallinen R ckstand erhÏlt man nach Umkri stallisation aus Aceton das reine 3-Brom-5-chlor-phthalid vom Smp. 108-110¯.
4-Chl'or-phthalaldehydlsäüre
59, 1 g 3-Brom-5-chlor-phthallid werden In 600 cm3 Wasser suspendiert und die Suspension unter gutem Rühren während 8 Std. auf 100¯ erhitzt. Darauf k hlt man auf 0 ab, filtriert die 4-Chlor-phthalaldehydsäure ab und wäscht sie mit eiskaltem Wasser neural. Ohne weitere Reinigung erhält man die reine 4-Chlor-phthal- aldehydsÏure vom Smp. 184-186 .
4-Chlor-2-[2'-thieny-(2")-vinyl]-benzoesÏure
Die Suspension von trockenem Natriummethylat, hergestellt aus 10, 4 g Natrium in 110 cm3 Dimethyl- formamid, wird unter gutem Rühren tropfenweise mit der L¯sung des Gemisches von 36, 9 g 4-Chlor-phthal aldehydsäure und 47, 0 g 2-Thenyl-diÏthylphosphonat in 130 cm3 Dimethylformamid versetzt. Die Zutropf- geschwihdigkeit wird so geregelt, dass die Innentempera- tu, stets 35-45 betrÏgt. Anschliessend ru'hart man noch während 15 Min. bei Raumtemperatur und giesst dann auf 6000 cm3 Wasser.
Die alkalische wässrigeLösung wird mit verdünnterSalzsäurevorsichtigbisa!uf pH 3 angesäuert. Man filtriert die ausgefallene Substanz ab und erhältnachUmkristalltisation;desRohproduktesaus Äthanoldie reine 4-Chlor-2- [2'-thionyl- (2")-vinyl]-ben- zoesäure vom Smp. 198-200¯.
4-CMor-2-[2'-thienyI-(2")-äthyl]-benzoesäure Natriumamalgam, hergestellt aus 7, 0 g Natrium und 520 g Quecksilber, wird bei 50 mit der Suspension von 18, 5 g 4-Chlor-2-[2'-thienyl-(2")-vinyl]-benzoesÏure in 350 cm3 95SSigem Athanoal auf einmal versetzt. Man rührt darauf wÏhrend 3 Stunden bei Raumtemperatur und trennt danndieäthan'olischeLösungdesReaktions- produktes vom Quecksilber ab. Man dampft unter ver mindertem Druck bei 60 zur Trockne ein und l¯st dann den Rückstand in 1000 cm3 Wasser. Die L¯sung wird filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure ange- säuert.
Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit ¯ther, trocknet die Extrakte übar Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30¯ ab. Der kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkri- stallisiert und liefert die reine 4-chlor-2-[2'-thienyl-(2") äthyl]-benzoesäué vom Smp. 127-128¯.
7-Chlür-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thsop'hen-4-on
104 g Phosphorpentoxyd und 74 cm3 80% ige Phos phors'ämre werden gemischt und das Gemisch unter Riihren wÏhrend 30 Min. auf 140 erhitzt.
Bei derselben Temperatur gibt man darauf 25, 7 g 4-Chlor-2-[2'-thie nyl-(2-äthyl]-benzoesäurezuundrührtnochwährend weiteren 3 Stunden bei 140 . Anschliessend wird das noch heisse Reaktitonsgemisch in 1400cmWasser ge gossen. Man extrahiert mehrmals mit Ather, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittelunter vermindertem Druck bei 30 ab. Der dickflüssige Riiokstand wird im Hei¯luftbad unter stark vermindertem Druck destilliert. Sdp. 170 bis 180 /0, 1 mm Hg.
Das Destillat wird in einem Gemisch von ¯ther und Petrolätber zum Kristallisieren gebracht.
Das reine 7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclo hepta[l,2-b]thiophen-4-onschmilztbei63-64 .
Beispiel 3 a) 4-Hydroxy-4-[1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] fhiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a beschrie- ben erhält man aus 5, 0 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 15 cm3 abs. Ather und 4, 56 g 1-Methyl-pyrrolidon-(2) die gewünschte Verbindung (Diastereoisomerengemisch).
Smp. 73-86 aus Isopropanol. b) 4-Hydroxy-4-[1'-methyl-pyrrolidyl-(3')]
9, 10 -dihydro-4H-benzo [4, 5] cycIohepta- [1,2-b]thiophen
AnalogwieinBeispM'lbbeschriebenerhältman die Verbindung, indem man eine Lösung von 5, 2 g 4-Hydroxy-4- [l'-met:hyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]- 9,10-di'hydro-4H-benzo [4, 51cyclohepta- [1, 2-b]thiophen in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminium- hydrid reduziert.
Das Reduktionsprodukt schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Benzol bei 155 bis 159 . c) 4-[r-Methyl-pyrrolidylen-(30]-9,10-dihydro-
4H-benzo [4, 5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Man verfährt in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 c beschrieben, indem man 3, 8 g 4-Hydroxy-4- [1'-methyl-pyrrolidyl- (3')]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen in 50 cm3 Eisessig mit 17 cm3 s konz. Salzsäure versetzt und das Reaktionsgemisch bei 12 mm Hg zur Trockne verdampft.
Das erhaltene cis-trans-Isomerengemisch des
4-[1'-Methyl-pyrrolidyliden-(3')]-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophens wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 258 bis 260 (Zers.).
Beispiel 4 a) 7-Chlor-4-hydroxy-4-[l-mefhyl-2-oxopyrrolidyl- (3)]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-blthiophen
100 cm3 flüssiges Ammomiak versetzt mam mit etwa 0, 03 g Ferrinitrat, anschlie¯end portionenweise mit 0, 49 g Lithium,rührtdasentstandenedunkelblaue Gemisch bei-35 während 30 Minute. Die entstandene graue Lithiumamid-Suspension wird darauf mit 4,17 g 1-Methyl-pyrrolidon-(2) versetzt. Nach 30 Min.
R hren des Gemisches bei -35¯ lϯt man eine L¯sung von 5,8 g 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-on in 60 cm3 abs. ¯ther zutropfen und rührt anschliessend noch 2 Stunden. Das Reaktions- gemisch versetzt man darauf portionenweise mit 4,2 g Ammoniumchlorid und 50 cm3 ¯ther. Nach Verdampfen des Ammoniaks, wobei die Temperatur auf +10¯ angestiegen ist, verrührt man das Reaktionsgemisch mit 300 cm3 Eiswasser und 100 cm3 Dichlormethan. Die organische Schicht wird abgetrennt,überNatriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol und Methanol umkristalisiert.
Smp. 165 bis 167 . b) 7-Chlor-4-hydroxy-4- [l-methyl-pyrrol'idyl- (3)]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Zu einer Lösung von 11, 5 g der sub a erhaltenen Verbindung in 60 cm3 abs. Tetrahydrofuran lϯt man bei 5¯ 80 cm3 einer 0,661molaren Ïtherishen Lithium ahmiiniümhydridlösung zutropfen. Man r hrt das Re aktionsgemischanschliessend30 Min. bei Raumtempera- tur, kühlt dann auf5 abundlässtunterKühlung10cm3 gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen. Der so ent standeneNiedcrschl'agwirdfiltriert und mehrmals mit Tetrahydrofuran ausgekocht.
Die vereinigten Tetra- hydrofuran-Filtrate werden eingedampft, der Rückstand in 120 cm3 Ather aufgenommen und die Lösung mit 2n Schwefelsäure extrahiert. Der SchwefelsÏureextrakt wird darauf mit 30%tgerNatronlaugeauf pH 11 gestellt und die ausgefallene Base in MethylencMorid aufgenommen. Nach Trocknen der Methylenchloridlösung ber Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird die Base aus Benzol umkristallisiert.
Smp. 90-94 . c) 7-Chlor-4-[1-methyl-pyrrolidyliden-(3)]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen
Die Lösung von 4, 0 g der sub b erhaltenen Verbin- dung in 50 cm. s Eisessig wird mit 16 cm3 konz. SalzsÏure versetzt, 5 Min. auf 100 erhitzt und bei 12 mm Hg zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dar- auf in 20 cm3 Äthanol aufgenommen, d'as Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 10 cm3 Aceton ver rieben. Das so erhaltene kristallisierte Hydrochlorid wird aus ¯thanol umkristallisiert.
Smp. 235-237 (Zers.) (cis-trans-Isomerengemisch).
Beispiel 5 a) 6-Chlor-4-hydroxy-4- [1-methyl-2-oxopyrrolidyl (3)]-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b]thiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4 a beschrieben, erhält man aus 5, 8 g 6-CMor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 35 cmS abs.
Tetrahydrofuran die gewünschte Verbindung. Smp. 114 bis 115 aus Tetrachlorkohlenstoff. b) 6-CMor-44iydroxy-4-[l-methyl-pyrroMyt-(3)]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen Anailog Beispiel 4b erhält man die gewünschte Verbindung vom Smp. 169-171 ausAceton(Di'astereo- Isomerengemisch). c) 6-Chlor-4- [l-methyl-pyrrolidyliden- (3)]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-bjfhiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4c beschrieben spaltet man aus der sub b erhaltenen Verbindung 1 Mol Wasser ab.
Der erhaltene Rückstand wird darauf in ¯thanol gel¯st, das L¯sungsmittel verdampft und der R ckstand zuerst aus Isopropanol, dann aus ¯thanol umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids : 300-305 (Zers.) (cis-trans-Isomerengemisch).
Das als Ausgangsmaterialverwendete
6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b]thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt :
5-Chlor-phthalaldehydsÏure
Das Gemisch von 60 g 6-(ShlorphthaTid, 61, 5 g N-Bromsuccinimid und 0, 15 g Benzoylperoxyd in 4000 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird un- ter Rü'hren 22 Std. zum Sieden erhitzt. Man filtriert die nochheisseLösung ab und dampft das FUtrat bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3-Brom-6-cMorphthalid wird anschliessend mit 400 cm3 Wasser während 8 Std. auf 100 erhitzt und die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach Abkühlen filtriert man die ausgefalleneSäure ab, erhitzt die Diatomeenerde nochmals heiss und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein wenig ein, wobei noch eine weitere Portion SÏure erhalten wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 90 schmilzt die SÏure bei 136-138 .
5-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-vinyl]-benzoesÏure
Zu einer Suspension von 45, 6 g Natriummethylat in 135 cm3 Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 cm3 einer Lösung von 70 g 5-Chilor-phthalald'ehydsäure und 89 g 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat in 135 cm3 Dimethylform- amid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35-40¯ erwärmt. Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von 5-ChlorphthalaldehydsÏure und 2-Thenyl-diäthyIphosphonat so rasch wie möglich so zutropfen, da¯ die innere Temperatur bei 35-40 bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raum temperaturnoch 30 Minuten.
Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei10-15 langsam mit 4300 cm3 Wasser und schüttelt diese wässrige Lösung g mit 300 cm3 Benzol aus. Die wässrige Lösung wird d'ann vorsichtig bei 10-15 mit 2n Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene SÏure abfiltriert und getrocknet. Smp. 152 bis 153 ausBenzol.
5-Chlor-2-[2thienyl-(2)-äfhyI]-benzoesäure
18, 8 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, dalss das Tol'uol' siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120-140¯ und k hlt, sobald alles Toluol abdestil- liert ist, auf 60 ab. Das homogene Amalgam übergiesst ! man mit einer Lösung van 50 g 5-Chlor-2-[2-thienyl (2)-vLnyl]-benzoesäure in 350 cm3 95 % igem Athanol und schüttelt die Mischung energisch während 11/2 bis 2 Std.
Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht dreimali mit ¯thanol und verdünnt die vereinigten ätha- nolischen Lösungen mit 5000 cm3 Wasser. Die Lösung wirddurchhochgereinigteDiatomeenerdefiltriert und mit 2n Salzsäure unter Rühren und Kühlen langsam auf pH 1 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die aus gefallene SÏure ab und kristallisiert sie aus Athanol um.
Smp. 134-135 .
6-Chl'or-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclo'hepta- [1, 2-b]thiophen-4-on
90 cm3 84 % ige Phosphorsäure und 126 g Phosphor- p & ntoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Min. gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 30 g fein pulverisierte 5-Ohlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure während 30 Min. eingetragen. Man rührt das Reaktions- gemisch noch 1 Std. bei 125-130 , giesst es in 1500 cm3 Eiswasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal'mit Methyl'en- chlorid.
Die organische Phase wird mit 2n Natriumcar bonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Magne- siumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 6 - Chlor - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen-4-on bei 185-195 /0, 1 mm Hg als 01 übergeht und kristallisiert. Smp. 107-108 aus Ather.
Beispiel 6 a) 4-Hydroxy-4-[(l-pyrrolidi!nyl)-carbonyl-mefhyl]-
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 a be schriebenen Verfahren hergestellt, indem man an Stelle des N, N-Dimethyl-essigsÏureamids 5, 2 g 1-Acetyl-pyrro- lidin einsetzt. Durch mehrmaligesUmkristallisieren aus Isopropanol und Aceton erhÏlt man die analysenreine Verbindung ;
Smp. 170, 5-171, 5 . b) 4-Hydroxy-4-[2-(l-pyrrolidinyl)-Ïthyl]
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Verbindung wird nach dem im Beispiel l b beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man eine Suspension von 5, 42 g 4-Hydroxy-4-[(l-pyrrolidinyl)-carbony]!-methyl]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen in 30 ml abs. Tetrahydrofuran verwendet. Anstatt die freie Base in Äther aufzunehmen, verwendet man dazu Methylenchlorid und trocknet die organische Phase ber Natriumsulfat.
Durch Umkristallisieren aus Aceton er- hält man die analysenreine Verbindung ; Smp. 139, 5 bis 141, 5 . c) 4-[2-(l-Py]-rolidinyl)-äthyliden]-9,10-dihydiro-
4H-benzo [4, 5]cyclohepta[1, 2-b] thiophen
Die Verbindung wi ! rd nach dem in Beispiel l c be schriebenen Verfahren hergestellt, indem man 3, 8 g 4-Hydroxy-4-[2-(l-pyrroIidinyl)-äthyl]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b]thiophen einsetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus reinem Aceton kristallisiert. Aus der acetonischen Lösung kristallisiertdasHydrodblorM als cis-trans-Isomerengemisch, aus.
Durch KristaBisation aus ¯thanol/PetrolÏther erhÏlt man das analysenreine cis-trans-Isomerengemisch; Smp. 208,5-209,5¯.
Beispiel 7 a) 4-Hydroxy-4-(piperidino-carbonyl-met!hyl)-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b]thiophen
Die Verbindung wird nach.dem in Beispiel 1 a beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man an Stelle des N,N-Dimethyl-essigsÏureamids 5, 82 g 1-Acetyl- piperidin einsetzt.
Durch. mehrmaliges Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man die analysenreme Verbin- dung ; Smp. 136-137 . b) 4-Hydroxy-4-(2-piperidino-Ïthyl)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 b beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man eine Lösung von 5, 66 g
4-Hydroxy-4-(piperidino-carbonyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen in 30 ml abs. Tetrahydrofuran verwendet.
Anstatt mit 2n Weinsäure extrahiert man mit 2n SalzsÏure und nilmmt die freie Base nidht in Äther, sondern m Metihy- lenchlorid auf ; man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat.DurchUmkristaIHsieren aus Benzol er- halt man d'ie analysenreine Verbindung ; Smp. 185 bis 186, 5 . c) 4-(2-piperidmo-äthyliden)-9,10-dihydro-4H- ben, zo [4, 5] cyclohepta[l,2-b]thiophen
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel l c be schriebenen Verfahren hergestellt, indem man 3, 8 g
4-Hydroxy-4-(2-piperidinoÏthyl)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5]cyclohepta[l,2-b]thiophen einsetzt.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der R ckstand aus reinem Aceton kristallisiert. Aus der Aceton-Lösung kristallisiert das Hydrochlorid als cistrans-Isomerengemisch aus. Durch UmkristaNiisieren aus ÄthanolerhältmandasIsomere A ; Smp. 220, 5-221, 5 (Zers.).