Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
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und ihren Säureadditionssaizen, worin Z die Gruppie rung -CH2-CH2-, R1 ein Wasserstoffatom und Ra und Rg niedere Alkylgruppen bedeuten oder R2 zusammen mit Ri oder R3 f r einen h¯chstens f nf Kohlenstoff atome in gerader Kette enthaltenden Alkytienrest steht, und R und Rg Wasserstoffatome oder eines davon ein Halogenatom bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säure- additionssalzen, indem man ein 4H-Benzo [4, 5] cycl'o- hepta [1, 2-b] thiophen-4-on der aNgemeinen Formel II,
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worin Z, Rt und Rg obige Bedeutung besitzen, mit Säure- amiden respektive Lactamen der a) Ngemeinen Formel III,
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worin R, bis Rg obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
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zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
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reduziert, aus diesen anschliessend Wasser abspaltet,
die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfall's in ihre stereoisomeren Formen trennt und/oder in ihre
Salze berf hrt.
Als Ausgangsmaterialien der Formel II sind erfin dungsgemäss zu verwenden :
9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on sowie seine in 6-oder 7-Stellung durch Chlor, Brom oder Jod substituierten Derivate.
Als Ausgangsprodukte der Formel III kommen beispielsweise Dialkylamide, Piperi, dide und Pyrrodidide niederer aliphatischer Carbonsäuren in Betrach ! t. Solche Verbindungen sind z. B. das Dimethylamid, das Diäthyl- amid, das Piperidid oder das Pyrrolidid der Essigsäure.
Ferner können als Ausgangssubstanzen der Formel III auch am Stickstoff al'kylierte Lactame, wie beispielsweise
1-Methyl-pyrrolidon-(2), 1 -¯thyl-pyrrolidon-(2),
1-Isopropyl-pyrrolidon-(2) oder
1-Methyl-?-caprolactam verwendet werden.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgef hrt:
Man versetzt die Suspension eines Alkaliamids, z. B.
Lithium-, Natrium-oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak, mit einer Verbindung der Formel III, beispielsweise mit N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-pyrrolidon (2) oder Acetylpyrrolidin, und anschlie¯end mit dem in einem geeigneten L¯sungsmittel, z. B. DiÏthylÏther, gel¯sten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on der Formel II. Nach halb-bis einst ndigem R hren bei -35¯ versetzt man das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid und einem geeigneten organischen L¯sungsmittel, z. B. DiÏthylÏther, lϯt anschlie¯end das Ammoniak verdampfen und verr hrt darauf das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und einem zur Extraktion geeigneten L¯sungsmittel, z. B. Dichlormethan, DiÏthylÏther oder Benzol. Die Verbindung der Formel IV wird sodann nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt orteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten orga- nischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran.
Anschliessend zersetzt man den Reaktiongkomplex mit gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert die anorgani- schen Verbindungen ab und isoliert das Reduktionspro- dukt der Formel V aus dem Filtrat nach bekannten Methoden. Es kainn durch Kristallisation gereinigt und ge gebenenfalls in geeignete Salze bergef hrt werden.
Aus den Verbindun'gen der Formel V können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der Formel I gewonnen werden. Als wasserabspaltende Mittet können z. B. Mineralsäuren, starke organische SÏuren, EssigsÏureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die erhaltenen Verbindungen werden aus dem Reaktions- gemisch. isoliert, gegebenenfalls in die stereoisomeren Formen aufgetrennt und durch Kristallisation und/oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochlo- ride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsulfonate.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzenwertvolleundaufGrund ihrer Konstitution nicht voraussehbare pharmakodynamische Eigenschaften. So zeidhnen sie sich durch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen aus, die sich am Tier u. a. in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetra benazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung der Noradrenalmwirkung und gewissen sedativen und anticholinergischen Effekten äussert. Die antidepressive Wirkung ist spezifisch, indem neuroleptische Eigenschaften zurücktreten. Die Toxizität der Verfalhrensprodukte ist verhältnismässig schwach.
Die neuen Verbindungen sollen zur Behandlung neu- rotischer und psychotischer Störungen, vor allem des depressiven Formenkreises Verwendung finden ; ebenso können sie zur Therapie psychosomatischer Störungen vervendet werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer psychologisch vertrÏglichen wasserl¯slichen Salze verabreicht.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten
9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophen-4-on-Derivate der allgemeinen Formel II sind neu und können nach fol gendem Verfahren hergestellt werden :
Man kondensiert 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmit- tel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensations- mittels mit einer gegebenenfalls in 4- oder- 5-Stellung durch Halogenatome substituierten o-PhthalaldehydsÏure, reduziert die so erhaltene o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]benzoesÏure resp. ihre Halogen-Derivate zur o-[2-Thie nyl- (2')-äthyl] benzoesäure resp.
ihren Derivaten und un- terwirft diese einem intramolekularen Ringschluss, wobei 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thio- phen-4-on resp. seine in 6-oder 7-Stelllung durch Hal'o- gen substituierten Derivate erhalten werden.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natrium amailgam in wässrigem Alkohol, als Kondensationsmittel f r den Ringschluss Polyphosphorsäure verwendet wer- den.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 a) 4-Hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen
100 cm3 flüssiges Ammoniak versetzt man mit etwa 0, 03 g Ferrinitrat, anschliessend portionenweise mit 0, 49 g Lithium und rü'hrt das entstandene dunkelblaue Gemisch bei-35 während 30 Minuten. Die entstan- dene grawe Lithiumamid-Suspension wird darauf mit 4, 0 g N, N-DimethylessigsÏureamid versetzt. Nach 30 Min.
Rühren des Gemisches bei-35 lässt man eine Lösung von 5, 0 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b]thiophen-4-on in 15 cm3 abs. ¯ther zutropfen und riihrt anschliessend noch 2 Std. Das Reaktionsgemisch versetzt man darauf portionenweise mit 4, 2 g Ammo- niumchlorid und 50 cm3 Äther. Nach Verdampfen des Ammoniaks, wobei die Temperatur auf +10 angestie- gen ist, verrührt man das Reaktionsgemisch mit 300 cm3 Eiswasser und 100 cm3 Dichlormethan. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natmmsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Smp. 105-107 . b) 4-Hydroxy-4-[2'-dimethylamino-Ïthyl-(l')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2=b]- thiophen
Zu einer Suspension von 2, 15 g Lithiumalluminium- hydriid in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren bei 5-10 eineLösungvon 5, 0 g
4-Hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b]thiophen in 15 cm3 abs. Tctrahydrofuran zutropfen.
Man erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Std. am Rückfluss zum Sieden, kühlt ab und l'ässt unter Kühlung 11 cm3 gesät- tigte Natriumsulfatlösung zutropfen. Der so entstandene Niedersc'hlag wird filtriert und mehrmals mit Terra hydrofurah ausgekocit. Die vereinigten Tetrahydro- furan-Filtrate werden eingedampft, der Rückstand in 40 cm3 Ather aufgenommen und die Lösung mit 2n Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird darauf mit 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt und die ¯lige Base in Ather aufgenommen.
Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Katmmcarbonat und Ver- dampfen des Lösungsmittels wird die Base als zähes, fast farbloses Harz erhalten.
Tartrat : Die Lösung von 3, 8 g der erhaltenen Base in 5 cm3 ¯thanol versetzt man mit einer warmen Lösung von 1, 12 g Weinsäure in 7 cm3 ¯thanol. Beirn Erkal- ten kristallisiert das neutrale Tartrat aus. Smp. 181 bis 182 nach mehrmaligem Umkristallisieren aus ¯thanol. c) 4-[2'-Dimethylamino-Ïthyliden-(1')]-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta[l,2-b]thiophen
Die Lösung von 3, 8 g
4-Hydroxy-4-[2'-dimethylamino-Ïthyl-(1')]
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b]thiophen in 50 cm3 Eisessig wird mit 17 cm3 konz.
Salzsäure versetzt und bei 12 mm Hg zur Trockne einge'dampft. Der Rückstand wird darauf in 20 cm3 Athanol aufgenom- men, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Aus der acetonischen Lösung kristall'isiert nach Zusatz von 1-2 cm3 Äther das Hydrocblorid als cis-trans-Isomerengemisch aus. Durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton/Ather und DicMormethan/ Äther erhält man das reine Isomere A vom Smp. 218 bis 221¯ (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on wird wie fod'gt hergestellt : o- [2-Thienyl- (2')-vin, yl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 117 g Thenyl-diÏthyl-phosphonat (Sdp. 120-124¯/0,06 mm Hg) in 200 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulveri siertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45-50 erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und Iässt eine Lösung von 80 g o-PhthalaldehydsÏure in 200 cm3 Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35 und 40¯ bleibt, und r hrt dann noch 30-60 Min. bei Raumtem- peratur weiter.
Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 cm3 Wasser (Temperatur 10 bis 15 ) versetzt, wobei sich ein rotes Íl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Íl wieder lost, schüttalt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige L¯sung vorsichtig bei 10-15 mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene SÏure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristalisiert. Smp. der o- ienyl-(2')-vinyl']-benzoesäure 133-135 . Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlbrid ausgesch ttelt, die organische Phase ber Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.
Der R ck stand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion SÏure vom Smp. 133-135¯ erhalten wird. o-[2-Thienyl-(2')-Ïthyl]-benzoesÏure
7, 5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol ge schmolzen, worauf man unter öfterem Schüttet 375 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet.
Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140 und k hlt, sobaltd alles Toluol abdestilliert ist, auf 50 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g o-[2-Thienyl-(20-vinyl]-ben- zoesäure in 150 cm3 95 % igem ¯thanol und ! schüttelt die Mischung wÏhrend 30 Min. Darauf trennt man das
Quecksilber ab, wÏscht es zweimal mit ¯thanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 cm3 Wasser.
Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit SalzsÏure angesäuert und auf 5 abgekühlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene SÏure ab und kristal'lisiert sie aus Chloro fofm/Hexan. Smp. 110-111¯.
9, 10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophen-4-on
59 cm3 84 % ige Phasphdrsäure und 86 g Phosphor- pentoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Min. ger hrt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pul- verisierte o-[2-Thienyl (2')-äthyl]-benzoesäure während 30 Min. eingetragen. Man r hrt das Reaktibnsgemisch noch 2 Std. bei 125-130 , giesst es in 1000 cm3 Wasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeen- erde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lö- sungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hoch- vakuum destilliert, wobei das 9, 10-Dihydro-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on bei 125-140 / 0, 05 mm Hg als grünes 01 übergeht.
Beispiel 2 a) 7-Chl'dr-4-hydroxy-4- (N, N-dimethylcarbamoyl- methyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cycloheptaW [1, 2-b] thiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a beschrieben, erhält man aus 5, 8 g 7-Chlor-9,10-dihydro-4H benzo [4, 5] cycldhepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 60 cm3 abs. Ather und 4, 0 g N, N-DimethylessigsÏureamid die gewünschte Verbindung.
Smp. 128-130 nach Umkri stallisieren aus Isopropanol und Athanol. b) 7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-dimethylamino-äthyl- (l')]-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen
Zu einer Suspension von 2, 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran l'ässt man unter Rühren bei 5-10 eine Lösung von 5, 57 g
7-Chlor-4-hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl methyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclo hepta [1, 2-b]thiophen in 30 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 20 Min. ger hrt und darauf langsam unter gutem Kühlen mit
11 cm3 gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, der R ckstand in 40 cm3 ¯ther aufgenommen und die L¯sung mit 2n WeinsÏure extrahiert. Der WeinsÏureextrakt wird darauf mit 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt und die ¯lig ausgefallene Base in ¯ther aufgenommen. Nach Trocknen der Ïtherischen L¯sung ber Kaliumcarbonat und Verdampfen des L¯sungsmittels wird der R ckstand aus Isopropanol oder Äthanol kristallisiert.
Smp. 119, 5-121 . c) 7-Chlor-4-[2'-dimethylamino-Ïthyliden-(1')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cycldhepta- [1, 2-b] thiopben
Die Lösung von 2, 4 g
7-Chlor-4-hydroxy-4-[2'-dimethylamino-Ïthyl (1')]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen in 30 cm3 abs. Toluol wird mit 30 cm3 konz. Salzsäure (38%, d 1, 19) geschüttelt.
Das ausgefallene Hydrochlorid des 7-CMor-4-[2'-dimethyl'ammo-äthyliden-(l'M-
9, 10-dihydro-4H-benzo[4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophens wird filtriert, im Vakuum getrocknet und mehrmals aus Isopropajiol umkristallisiert. Das isomerenfreiie Hydro- chlorid schmilzt bei 231, 5-233, 5 (Zers.).
Das als AusgangsmaterialL'verwendete
7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo[4, 5] cydohepta- [1, 2-b]thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt : 3-Brom-5-cMor-phthaIid
Das Gemisch von 72, 5 g 5-CMor-phthaEd, 76, 6 g N-Bromsuccinimid und 0, 25 Dibenzoyipero.xydwirdih 4300 cm3 abs. TetracMarkohlenstoff unterRühfpenwäh- rend 22 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches filtriert man ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50¯ zur Trockne ein.
Aus dem kristallinen R ckstand erhÏlt man nach Umkri stallisation aus Aceton das reine 3-Brom-5-chlor-phthalid vom Smp. 108-110¯.
4-Chl'or-phthalaldehydlsäüre
59, 1 g 3-Brom-5-chlor-phthallid werden In 600 cm3 Wasser suspendiert und die Suspension unter gutem Rühren während 8 Std. auf 100¯ erhitzt. Darauf k hlt man auf 0 ab, filtriert die 4-Chlor-phthalaldehydsäure ab und wäscht sie mit eiskaltem Wasser neural. Ohne weitere Reinigung erhält man die reine 4-Chlor-phthal- aldehydsÏure vom Smp. 184-186 .
4-Chlor-2-[2'-thieny-(2")-vinyl]-benzoesÏure
Die Suspension von trockenem Natriummethylat, hergestellt aus 10, 4 g Natrium in 110 cm3 Dimethyl- formamid, wird unter gutem Rühren tropfenweise mit der L¯sung des Gemisches von 36, 9 g 4-Chlor-phthal aldehydsäure und 47, 0 g 2-Thenyl-diÏthylphosphonat in 130 cm3 Dimethylformamid versetzt. Die Zutropf- geschwihdigkeit wird so geregelt, dass die Innentempera- tu, stets 35-45 betrÏgt. Anschliessend ru'hart man noch während 15 Min. bei Raumtemperatur und giesst dann auf 6000 cm3 Wasser.
Die alkalische wässrigeLösung wird mit verdünnterSalzsäurevorsichtigbisa!uf pH 3 angesäuert. Man filtriert die ausgefallene Substanz ab und erhältnachUmkristalltisation;desRohproduktesaus Äthanoldie reine 4-Chlor-2- [2'-thionyl- (2")-vinyl]-ben- zoesäure vom Smp. 198-200¯.
4-CMor-2-[2'-thienyI-(2")-äthyl]-benzoesäure Natriumamalgam, hergestellt aus 7, 0 g Natrium und 520 g Quecksilber, wird bei 50 mit der Suspension von 18, 5 g 4-Chlor-2-[2'-thienyl-(2")-vinyl]-benzoesÏure in 350 cm3 95SSigem Athanoal auf einmal versetzt. Man rührt darauf wÏhrend 3 Stunden bei Raumtemperatur und trennt danndieäthan'olischeLösungdesReaktions- produktes vom Quecksilber ab. Man dampft unter ver mindertem Druck bei 60 zur Trockne ein und l¯st dann den Rückstand in 1000 cm3 Wasser. Die L¯sung wird filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure ange- säuert.
Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit ¯ther, trocknet die Extrakte übar Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30¯ ab. Der kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkri- stallisiert und liefert die reine 4-chlor-2-[2'-thienyl-(2") äthyl]-benzoesäué vom Smp. 127-128¯.
7-Chlür-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thsop'hen-4-on
104 g Phosphorpentoxyd und 74 cm3 80% ige Phos phors'ämre werden gemischt und das Gemisch unter Riihren wÏhrend 30 Min. auf 140 erhitzt.
Bei derselben Temperatur gibt man darauf 25, 7 g 4-Chlor-2-[2'-thie nyl-(2-äthyl]-benzoesäurezuundrührtnochwährend weiteren 3 Stunden bei 140 . Anschliessend wird das noch heisse Reaktitonsgemisch in 1400cmWasser ge gossen. Man extrahiert mehrmals mit Ather, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittelunter vermindertem Druck bei 30 ab. Der dickflüssige Riiokstand wird im Hei¯luftbad unter stark vermindertem Druck destilliert. Sdp. 170 bis 180 /0, 1 mm Hg.
Das Destillat wird in einem Gemisch von ¯ther und Petrolätber zum Kristallisieren gebracht.
Das reine 7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclo hepta[l,2-b]thiophen-4-onschmilztbei63-64 .
Beispiel 3 a) 4-Hydroxy-4-[1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] fhiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a beschrie- ben erhält man aus 5, 0 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 15 cm3 abs. Ather und 4, 56 g 1-Methyl-pyrrolidon-(2) die gewünschte Verbindung (Diastereoisomerengemisch).
Smp. 73-86 aus Isopropanol. b) 4-Hydroxy-4-[1'-methyl-pyrrolidyl-(3')]
9, 10 -dihydro-4H-benzo [4, 5] cycIohepta- [1,2-b]thiophen
AnalogwieinBeispM'lbbeschriebenerhältman die Verbindung, indem man eine Lösung von 5, 2 g 4-Hydroxy-4- [l'-met:hyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]- 9,10-di'hydro-4H-benzo [4, 51cyclohepta- [1, 2-b]thiophen in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminium- hydrid reduziert.
Das Reduktionsprodukt schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Benzol bei 155 bis 159 . c) 4-[r-Methyl-pyrrolidylen-(30]-9,10-dihydro-
4H-benzo [4, 5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Man verfährt in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 c beschrieben, indem man 3, 8 g 4-Hydroxy-4- [1'-methyl-pyrrolidyl- (3')]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen in 50 cm3 Eisessig mit 17 cm3 s konz. Salzsäure versetzt und das Reaktionsgemisch bei 12 mm Hg zur Trockne verdampft.
Das erhaltene cis-trans-Isomerengemisch des
4-[1'-Methyl-pyrrolidyliden-(3')]-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophens wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 258 bis 260 (Zers.).
Beispiel 4 a) 7-Chlor-4-hydroxy-4-[l-mefhyl-2-oxopyrrolidyl- (3)]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-blthiophen
100 cm3 flüssiges Ammomiak versetzt mam mit etwa 0, 03 g Ferrinitrat, anschlie¯end portionenweise mit 0, 49 g Lithium,rührtdasentstandenedunkelblaue Gemisch bei-35 während 30 Minute. Die entstandene graue Lithiumamid-Suspension wird darauf mit 4,17 g 1-Methyl-pyrrolidon-(2) versetzt. Nach 30 Min.
R hren des Gemisches bei -35¯ lϯt man eine L¯sung von 5,8 g 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-on in 60 cm3 abs. ¯ther zutropfen und rührt anschliessend noch 2 Stunden. Das Reaktions- gemisch versetzt man darauf portionenweise mit 4,2 g Ammoniumchlorid und 50 cm3 ¯ther. Nach Verdampfen des Ammoniaks, wobei die Temperatur auf +10¯ angestiegen ist, verrührt man das Reaktionsgemisch mit 300 cm3 Eiswasser und 100 cm3 Dichlormethan. Die organische Schicht wird abgetrennt,überNatriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol und Methanol umkristalisiert.
Smp. 165 bis 167 . b) 7-Chlor-4-hydroxy-4- [l-methyl-pyrrol'idyl- (3)]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Zu einer Lösung von 11, 5 g der sub a erhaltenen Verbindung in 60 cm3 abs. Tetrahydrofuran lϯt man bei 5¯ 80 cm3 einer 0,661molaren Ïtherishen Lithium ahmiiniümhydridlösung zutropfen. Man r hrt das Re aktionsgemischanschliessend30 Min. bei Raumtempera- tur, kühlt dann auf5 abundlässtunterKühlung10cm3 gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen. Der so ent standeneNiedcrschl'agwirdfiltriert und mehrmals mit Tetrahydrofuran ausgekocht.
Die vereinigten Tetra- hydrofuran-Filtrate werden eingedampft, der Rückstand in 120 cm3 Ather aufgenommen und die Lösung mit 2n Schwefelsäure extrahiert. Der SchwefelsÏureextrakt wird darauf mit 30%tgerNatronlaugeauf pH 11 gestellt und die ausgefallene Base in MethylencMorid aufgenommen. Nach Trocknen der Methylenchloridlösung ber Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird die Base aus Benzol umkristallisiert.
Smp. 90-94 . c) 7-Chlor-4-[1-methyl-pyrrolidyliden-(3)]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen
Die Lösung von 4, 0 g der sub b erhaltenen Verbin- dung in 50 cm. s Eisessig wird mit 16 cm3 konz. SalzsÏure versetzt, 5 Min. auf 100 erhitzt und bei 12 mm Hg zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dar- auf in 20 cm3 Äthanol aufgenommen, d'as Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 10 cm3 Aceton ver rieben. Das so erhaltene kristallisierte Hydrochlorid wird aus ¯thanol umkristallisiert.
Smp. 235-237 (Zers.) (cis-trans-Isomerengemisch).
Beispiel 5 a) 6-Chlor-4-hydroxy-4- [1-methyl-2-oxopyrrolidyl (3)]-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b]thiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4 a beschrieben, erhält man aus 5, 8 g 6-CMor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 35 cmS abs.
Tetrahydrofuran die gewünschte Verbindung. Smp. 114 bis 115 aus Tetrachlorkohlenstoff. b) 6-CMor-44iydroxy-4-[l-methyl-pyrroMyt-(3)]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen Anailog Beispiel 4b erhält man die gewünschte Verbindung vom Smp. 169-171 ausAceton(Di'astereo- Isomerengemisch). c) 6-Chlor-4- [l-methyl-pyrrolidyliden- (3)]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-bjfhiophen
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4c beschrieben spaltet man aus der sub b erhaltenen Verbindung 1 Mol Wasser ab.
Der erhaltene Rückstand wird darauf in ¯thanol gel¯st, das L¯sungsmittel verdampft und der R ckstand zuerst aus Isopropanol, dann aus ¯thanol umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids : 300-305 (Zers.) (cis-trans-Isomerengemisch).
Das als Ausgangsmaterialverwendete
6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b]thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt :
5-Chlor-phthalaldehydsÏure
Das Gemisch von 60 g 6-(ShlorphthaTid, 61, 5 g N-Bromsuccinimid und 0, 15 g Benzoylperoxyd in 4000 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird un- ter Rü'hren 22 Std. zum Sieden erhitzt. Man filtriert die nochheisseLösung ab und dampft das FUtrat bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3-Brom-6-cMorphthalid wird anschliessend mit 400 cm3 Wasser während 8 Std. auf 100 erhitzt und die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach Abkühlen filtriert man die ausgefalleneSäure ab, erhitzt die Diatomeenerde nochmals heiss und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein wenig ein, wobei noch eine weitere Portion SÏure erhalten wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 90 schmilzt die SÏure bei 136-138 .
5-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-vinyl]-benzoesÏure
Zu einer Suspension von 45, 6 g Natriummethylat in 135 cm3 Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 cm3 einer Lösung von 70 g 5-Chilor-phthalald'ehydsäure und 89 g 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat in 135 cm3 Dimethylform- amid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35-40¯ erwärmt. Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von 5-ChlorphthalaldehydsÏure und 2-Thenyl-diäthyIphosphonat so rasch wie möglich so zutropfen, da¯ die innere Temperatur bei 35-40 bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raum temperaturnoch 30 Minuten.
Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei10-15 langsam mit 4300 cm3 Wasser und schüttelt diese wässrige Lösung g mit 300 cm3 Benzol aus. Die wässrige Lösung wird d'ann vorsichtig bei 10-15 mit 2n Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene SÏure abfiltriert und getrocknet. Smp. 152 bis 153 ausBenzol.
5-Chlor-2-[2thienyl-(2)-äfhyI]-benzoesäure
18, 8 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, dalss das Tol'uol' siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120-140¯ und k hlt, sobald alles Toluol abdestil- liert ist, auf 60 ab. Das homogene Amalgam übergiesst ! man mit einer Lösung van 50 g 5-Chlor-2-[2-thienyl (2)-vLnyl]-benzoesäure in 350 cm3 95 % igem Athanol und schüttelt die Mischung energisch während 11/2 bis 2 Std.
Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht dreimali mit ¯thanol und verdünnt die vereinigten ätha- nolischen Lösungen mit 5000 cm3 Wasser. Die Lösung wirddurchhochgereinigteDiatomeenerdefiltriert und mit 2n Salzsäure unter Rühren und Kühlen langsam auf pH 1 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die aus gefallene SÏure ab und kristallisiert sie aus Athanol um.
Smp. 134-135 .
6-Chl'or-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclo'hepta- [1, 2-b]thiophen-4-on
90 cm3 84 % ige Phosphorsäure und 126 g Phosphor- p & ntoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Min. gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 30 g fein pulverisierte 5-Ohlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure während 30 Min. eingetragen. Man rührt das Reaktions- gemisch noch 1 Std. bei 125-130 , giesst es in 1500 cm3 Eiswasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal'mit Methyl'en- chlorid.
Die organische Phase wird mit 2n Natriumcar bonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Magne- siumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 6 - Chlor - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen-4-on bei 185-195 /0, 1 mm Hg als 01 übergeht und kristallisiert. Smp. 107-108 aus Ather.
Beispiel 6 a) 4-Hydroxy-4-[(l-pyrrolidi!nyl)-carbonyl-mefhyl]-
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 a be schriebenen Verfahren hergestellt, indem man an Stelle des N, N-Dimethyl-essigsÏureamids 5, 2 g 1-Acetyl-pyrro- lidin einsetzt. Durch mehrmaligesUmkristallisieren aus Isopropanol und Aceton erhÏlt man die analysenreine Verbindung ;
Smp. 170, 5-171, 5 . b) 4-Hydroxy-4-[2-(l-pyrrolidinyl)-Ïthyl]
9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Verbindung wird nach dem im Beispiel l b beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man eine Suspension von 5, 42 g 4-Hydroxy-4-[(l-pyrrolidinyl)-carbony]!-methyl]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen in 30 ml abs. Tetrahydrofuran verwendet. Anstatt die freie Base in Äther aufzunehmen, verwendet man dazu Methylenchlorid und trocknet die organische Phase ber Natriumsulfat.
Durch Umkristallisieren aus Aceton er- hält man die analysenreine Verbindung ; Smp. 139, 5 bis 141, 5 . c) 4-[2-(l-Py]-rolidinyl)-äthyliden]-9,10-dihydiro-
4H-benzo [4, 5]cyclohepta[1, 2-b] thiophen
Die Verbindung wi ! rd nach dem in Beispiel l c be schriebenen Verfahren hergestellt, indem man 3, 8 g 4-Hydroxy-4-[2-(l-pyrroIidinyl)-äthyl]-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b]thiophen einsetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus reinem Aceton kristallisiert. Aus der acetonischen Lösung kristallisiertdasHydrodblorM als cis-trans-Isomerengemisch, aus.
Durch KristaBisation aus ¯thanol/PetrolÏther erhÏlt man das analysenreine cis-trans-Isomerengemisch; Smp. 208,5-209,5¯.
Beispiel 7 a) 4-Hydroxy-4-(piperidino-carbonyl-met!hyl)-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b]thiophen
Die Verbindung wird nach.dem in Beispiel 1 a beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man an Stelle des N,N-Dimethyl-essigsÏureamids 5, 82 g 1-Acetyl- piperidin einsetzt.
Durch. mehrmaliges Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man die analysenreme Verbin- dung ; Smp. 136-137 . b) 4-Hydroxy-4-(2-piperidino-Ïthyl)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 b beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man eine Lösung von 5, 66 g
4-Hydroxy-4-(piperidino-carbonyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen in 30 ml abs. Tetrahydrofuran verwendet.
Anstatt mit 2n Weinsäure extrahiert man mit 2n SalzsÏure und nilmmt die freie Base nidht in Äther, sondern m Metihy- lenchlorid auf ; man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat.DurchUmkristaIHsieren aus Benzol er- halt man d'ie analysenreine Verbindung ; Smp. 185 bis 186, 5 . c) 4-(2-piperidmo-äthyliden)-9,10-dihydro-4H- ben, zo [4, 5] cyclohepta[l,2-b]thiophen
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel l c be schriebenen Verfahren hergestellt, indem man 3, 8 g
4-Hydroxy-4-(2-piperidinoÏthyl)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5]cyclohepta[l,2-b]thiophen einsetzt.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der R ckstand aus reinem Aceton kristallisiert. Aus der Aceton-Lösung kristallisiert das Hydrochlorid als cistrans-Isomerengemisch aus. Durch UmkristaNiisieren aus ÄthanolerhältmandasIsomere A ; Smp. 220, 5-221, 5 (Zers.).
Process for the preparation of new thiophene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene derivatives of the general formula I
EMI1.1
and their acid addition salts, in which Z is the group -CH2-CH2-, R1 is a hydrogen atom and Ra and Rg are lower alkyl groups or R2 together with Ri or R3 is an alkyl group containing at most five carbon atoms in a straight chain, and and Rg represents hydrogen atoms or one thereof represents a halogen atom.
According to the invention, the new compounds of general formula I and their acid addition salts are obtained by adding a 4H-benzo [4, 5] cycl'o-hepta [1,2-b] thiophen-4-one of general formula II,
EMI1.2
in which Z, Rt and Rg have the above meaning, with acid amides or lactams of the a) N general formula III,
EMI1.3
wherein R, to Rg have the above meaning, converts the compounds of general formula IV obtained
EMI1.4
to compounds of the general formula V
EMI1.5
reduced, from which water is then split off,
the compounds of the formula I obtained are optionally separated into their stereoisomeric forms and / or into their
Salts transferred.
According to the invention, the following are to be used as starting materials of the formula II:
9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one and its derivatives which are substituted in the 6 or 7 position by chlorine, bromine or iodine.
Dialkylamides, piperi, dide and pyrrodidides of lower aliphatic carboxylic acids come into consideration as starting products of the formula III! t. Such compounds are e.g. B. the dimethylamide, the diethyl amide, the piperidide or the pyrrolidide of acetic acid.
Furthermore, lactams alkylated on the nitrogen, such as, for example, can also be used as starting substances of the formula III
1-methyl-pyrrolidone- (2), 1-¯thyl-pyrrolidone- (2),
1-isopropyl-pyrrolidone- (2) or
1-methyl -? - caprolactam can be used.
The procedure is carried out as follows, for example:
The suspension of an alkali amide is added, e.g. B.
Lithium, sodium or potassium amide in liquid ammonia, with a compound of the formula III, for example with N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-pyrrolidone (2) or acetylpyrrolidine, and then with the in a suitable solvent, z. B. diethyl ether, dissolved 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one of the formula II. After half to one hour stirring at -35¯ the reaction mixture is mixed with ammonium chloride and a suitable organic solvent, e.g. B. diethyl ether, then allows the ammonia to evaporate and then stirs the reaction mixture with ice water and a solvent suitable for extraction, e.g. B. dichloromethane, diethyl ether or benzene. The compound of the formula IV is then isolated and purified by known methods.
The reduction of the carbonyl group takes place advantageously with lithium aluminum hydride in an inert organic solvent, for example tetrahydrofuran.
The reaction complex is then decomposed with saturated sodium sulfate solution, the inorganic compounds are filtered off and the reduction product of the formula V is isolated from the filtrate by known methods. It can be purified by crystallization and, if necessary, converted into suitable salts.
The compounds of the formula I can then be obtained from the compounds of the formula V by the action of suitable dehydrating agents. As a dehydrating Mittet z. B. mineral acids, strong organic acids, acetic anhydride, thionyl chloride or phosphorus oxychloride can be used. The compounds obtained are made from the reaction mixture. isolated, optionally separated into the stereoisomeric forms and purified by crystallization and / or by conversion into a suitable salt.
Preferred salts are, for example, the hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, acetates, malonates, fumarates, maleinates, tartrates, hexahydrobenzoates or p-toluenesulfonates.
The new compounds of general formula I and their salts have valuable pharmacodynamic properties which, due to their constitution, cannot be foreseen. They are characterized by strong effects that are typical of antidepressants and that affect animals and the like. a. Expressed in an inhibition of the vegetative and motor symptoms caused by reserpine or tetra benazine, a potentiation of the noradrenal effect and certain sedative and anticholinergic effects. The antidepressant effect is specific in that neuroleptic properties recede. The toxicity of the procedural products is relatively weak.
The new compounds are to be used for the treatment of neurotic and psychotic disorders, especially of the depressive type; they can also be used to treat psychosomatic disorders. They are preferably administered in the form of their psychologically compatible water-soluble salts.
Those used as starting materials
9,10-Dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one derivatives of the general formula II are new and can be prepared by the following process:
2-Thenyl diethyl phosphonate is condensed in a suitable anhydrous organic solvent and in the presence of an alkaline condensing agent with an o-phthalaldehyde acid optionally substituted in the 4- or 5-position by halogen atoms, and the o- [ 2-thienyl (2 ') - vinyl] benzoic acid, respectively. their halogen derivatives to o- [2-Thie nyl- (2 ') - ethyl] benzoic acid, respectively.
their derivatives and subjects them to an intramolecular ring closure, whereby 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene-4-one resp. its derivatives substituted in the 6- or 7-position by halogen.
Sodium amailgam in aqueous alcohol can be used as a reducing agent, for example, polyphosphoric acid can be used as a condensation agent for ring closure.
In the following examples, which explain the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 a) 4-Hydroxy-4- (N, N-dimethylcarbamoyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
100 cm3 of liquid ammonia are mixed with about 0.03 g of ferric nitrate, then in portions with 0.49 g of lithium and the resulting dark blue mixture is stirred at -35 for 30 minutes. The resulting light lithium amide suspension is then mixed with 4.0 g of N, N-dimethylacetic acid amide. After 30 min.
Stirring the mixture at −35, a solution of 5.0 g of 9, 10-dihydro-4H-benzo [4.5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen-4-one in 15 cm3 of abs. Add ether dropwise and then stir for a further 2 hours. The reaction mixture is then mixed in portions with 4.2 g of ammonium chloride and 50 cm3 of ether. After the ammonia has evaporated, with the temperature rising to +10, the reaction mixture is stirred with 300 cm3 of ice water and 100 cm3 of dichloromethane. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from isopropanol.
M.p. 105-107. b) 4-hydroxy-4- [2'-dimethylamino-ethyl- (l ')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2 = b] thiophene
To a suspension of 2.15 g lithium aluminum hydride in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran is left with a solution of 5.0 g with stirring at 5-10
4-hydroxy-4- (N, N-dimethylcarbamoyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene in 15 cm3 abs. Add dropwise tetrahydrofuran.
The mixture is then refluxed for a further 1 hour, cooled and 11 cm3 of saturated sodium sulfate solution are added dropwise with cooling. The resulting lower layer is filtered and boiled out several times with Terra hydrofurah. The combined tetrahydrofuran filtrates are evaporated, the residue is taken up in 40 cm3 of ether and the solution is extracted with 2N tartaric acid. The tartaric acid extract is then made alkaline with 30% sodium hydroxide solution and the oily base is taken up in ether.
After the ethereal solution has been dried over sodium carbonate and the solvent has evaporated, the base is obtained as a tough, almost colorless resin.
Tartrate: The solution of 3.8 g of the base obtained in 5 cm3 of ethanol is mixed with a warm solution of 1. 12 g of tartaric acid in 7 cm3 of ethanol. When it cools, the neutral tartrate crystallizes out. Mp. 181 to 182 after repeated recrystallization from ethanol. c) 4- [2'-Dimethylamino-ethylidene- (1 ')] - 9,10-dihydro
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
The solution of 3, 8 g
4-hydroxy-4- [2'-dimethylamino-ethyl- (1 ')]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene in 50 cm3 of glacial acetic acid is mixed with 17 cm3 of conc.
Hydrochloric acid was added and the mixture was evaporated to dryness at 12 mm Hg. The residue is then taken up in 20 cm3 of ethanol, the solvent is evaporated and the residue is dissolved in acetone. After adding 1-2 cm3 of ether, the hydrochloride crystallizes out of the acetone solution as a mixture of cis-trans isomers. Fractional crystallization from acetone / ether and dicomethane / ether gives the pure isomer A with a melting point of 218 to 221¯ (decomp.).
The 9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one used as starting material is prepared as follows: o- [2-thienyl- (2 ') - vin, yl-benzoic acid
To a solution of 117 g of thenyl diethyl phosphonate (bp. 120-124¯ / 0.06 mm Hg) in 200 cm3 of freshly distilled dimethylformamide is added 30 g of powdered, well-dried sodium methylate, the solution increasing to 45-50 warmed up. The flask is then placed in an ice bath and a solution of 80 g of o-phthalaldehyde acid in 200 cm3 of dimethylformamide is added dropwise so that the temperature remains between 35 and 40¯, and stirring is continued for 30-60 minutes at room temperature .
The reaction solution is then admixed with 1600 cm3 of water (temperature 10 to 15) with good cooling, a red oil separating out. It is then made alkaline with potassium carbonate, the oil dissolves again, the red-brown solution is extracted three times with benzene and the aqueous solution is carefully adjusted to pH 4 at 10-15 with hydrochloric acid. After a few hours in the refrigerator, the acid which has precipitated is filtered off , dried and recrystallized from benzene. M.p. of oienyl- (2 ') - vinyl'] - benzoic acid 133-135. The mother liquor is extracted three times with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated at 15 mm Hg.
The residue is crystallized from benzene, a further portion of acid with a melting point of 133-135¯ being obtained. o- [2-Thienyl- (2 ') -ethyl] -benzoic acid
7.5 g of sodium are melted ge under anhydrous toluene, whereupon 375 g of pure mercury are added dropwise with frequent pouring so that the toluene boils.
The mixture is then heated to 120 to 140, with stirring, and cooled to 50 as soon as all of the toluene has distilled off. The homogeneous amalgam is then poured over with a solution of 20 g of o- [2-thienyl- (20-vinyl] -benzoic acid in 150 cm3 of 95% ethanol and the mixture is shaken for 30 minutes. Then the two are separated
Mercury, washes it twice with ethanol and dilutes the combined ethanolic solutions with 1200 cm3 of water.
The solution is filtered through highly purified diatomaceous earth, acidified with hydrochloric acid and cooled to 5. After a few hours, the acid which has precipitated is filtered off and crystallized from chloroform / hexane. M.p. 110-111¯.
9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one
59 cm3 of 84% phasic acid and 86 g of phosphorus pentoxide are first stirred at 125-130 for 30 minutes. Then 20 g of pulverized o- [2-thienyl (2 ') -ethyl] -benzoic acid are introduced over 30 minutes at this temperature. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 125-130, poured into 1000 cm3 of water, the solution filtered through highly purified diatomaceous earth and extracted three times with methylene chloride.
The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled under high vacuum, the 9, 10-dihydro-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta [1, 2- b] thiophen-4-one turns into green 01 at 125-140 / 0.05 mm Hg.
Example 2 a) 7-Chl'dr-4-hydroxy-4- (N, N-dimethylcarbamoyl-methyl) -9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cycloheptaW [1,2-b] thiophene
In the same way as described in Example 1a, from 5.8 g of 7-chloro-9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cycldhepta [1,2-b] thiophen-4-one in 60 is obtained cm3 abs. Ether and 4.0 g of N, N-DimethylessigsÏureamid the desired compound.
M.p. 128-130 after recrystallization from isopropanol and ethanol. b) 7-chloro-4-hydroxy-4- [2-dimethylamino-ethyl- (1 ')] - 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene
To a suspension of 2.15 g of lithium aluminum hydride in 15 cm3 of abs. Tetrahydrofuran is left with stirring at 5-10 a solution of 5.57 g
7-Chloro-4-hydroxy-4- (N, N-dimethylcarbamoyl methyl) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclo hepta [1,2-b] thiophene in 30 cm3 abs. Add tetrahydrofuran dropwise.
The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then slowly with good cooling
11 cm3 of saturated sodium sulfate solution are added. The resulting precipitate is filtered and washed several times with tetrahydrofuran. The combined filtrates are evaporated, the residue is taken up in 40 cm3 ¯ther and the solution is extracted with 2N tartaric acid. The tartaric acid extract is then made alkaline with 30% sodium hydroxide solution and the oily base that has precipitated out is taken up in ether. After the ethereal solution has been dried over potassium carbonate and the solvent has evaporated, the residue is crystallized from isopropanol or ethanol.
119, 5-121. c) 7-chloro-4- [2'-dimethylamino-ethylidene- (1 ')]
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cycldhepta- [1,2-b] thiophene
The solution of 2, 4 g
7-chloro-4-hydroxy-4- [2'-dimethylamino-ethyl (1 ')] - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene in 30 cm3 abs . Toluene is concentrated with 30 cm3. Hydrochloric acid (38%, d 1, 19) shaken.
The precipitated hydrochloride of 7-CMor-4- [2'-dimethyl'ammo-ethylidene- (l'M-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene is filtered, dried in vacuo and recrystallized several times from isopropajiol. The isomer-free hydrochloride melts at 231.5-233.5 (decomp.).
The one used as the starting material
7-chloro-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cydohepta- [1, 2-b] thiophen-4-one is prepared as follows: 3-bromo-5-cMorophthalide
The mixture of 72.5 g of 5-CMor-phthaEd, 76.6 g of N-bromosuccinimide and 0.25 of dibenzoyipero.xyd is 4300 cm3 abs. Tetrac carbon dioxide heated to boiling for 22 hours while stirring. After the reaction mixture has cooled, it is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure at 50 °.
Pure 3-bromo-5-chlorophthalide with a melting point of 108-110¯ is obtained from the crystalline residue after recrystallization from acetone.
4-chlorophthalaldehydic acid
59.1 g of 3-bromo-5-chlorophthalide are suspended in 600 cm3 of water and the suspension is heated to 100 ° for 8 hours while stirring well. It is then cooled to 0, the 4-chlorophthalaldehyde acid is filtered off and washed neural with ice-cold water. The pure 4-chloro-phthalaldehyde acid with a melting point of 184-186 is obtained without further purification.
4-chloro-2- [2'-thieny- (2 ") -vinyl] -benzoic acid
The suspension of dry sodium methylate, prepared from 10.4 g of sodium in 110 cm3 of dimethylformamide, is mixed dropwise with the solution of the mixture of 36.9 g of 4-chlorophthalaldehyde acid and 47.0 g of 2- Thenyl-diethylphosphonate in 130 cm3 dimethylformamide was added. The dripping speed is regulated so that the internal temperature is always 35-45. It is then left to rest for 15 minutes at room temperature and then poured into 6000 cm3 of water.
The alkaline aqueous solution is carefully acidified to pH 3 with dilute hydrochloric acid. The precipitated substance is filtered off and, after recrystallization, the pure 4-chloro-2- [2'-thionyl- (2 ") -vinyl] benzoic acid with a melting point of 198-200¯ is obtained of the crude product from ethanol.
4-CMor-2- [2'-thienyI- (2 ") - ethyl] benzoic acid sodium amalgam, prepared from 7.0 g of sodium and 520 g of mercury, is mixed at 50 with the suspension of 18.5 g of 4-chloro 2- [2'-thienyl- (2 ") - vinyl] -benzoic acid in 350 cm3 95% atanoal was added at once. The mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and then the ethanolic solution of the reaction product is separated off from the mercury. It is evaporated to dryness under reduced pressure at 60 and then the residue is dissolved in 1000 cm3 of water. The solution is filtered and the filtrate with conc. Acidified with hydrochloric acid.
The reaction product is extracted with ether, the extracts are dried using sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure at 30 °. The crystalline residue is recrystallized from ethanol and gives the pure 4-chloro-2- [2'-thienyl- (2 ") ethyl] benzoic acid with a melting point of 127-128¯.
7-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thsop'hen-4-one
104 g of phosphorus pentoxide and 74 cm3 of 80% phosphorus are mixed and the mixture is heated to 140 for 30 minutes while stirring.
At the same temperature, 25.7 g of 4-chloro-2- [2'-thienyl- (2-ethyl] -benzoic acid are then added and the mixture is stirred for a further 3 hours at 140 ° C. The reaction mixture, which is still hot, is then poured into 1400 cm of water and extracted several times with ether, dry the combined extracts over sodium sulphate and evaporate the solvent under reduced pressure at 30. The viscous Riiokstand is distilled in a hot air bath under strongly reduced pressure, boiling point 170 to 180 / 0.1 mm Hg.
The distillate is made to crystallize in a mixture of ¯ther and petroleum ether.
The pure 7-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclo hepta [1,2-b] thiophen-4-one melts at 63-64.
Example 3 a) 4-Hydroxy-4- [1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl- (3 ')]
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] phiophene
In the same way as described in Example 1a, from 5.0 g of 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 15 cm3 Section. Ether and 4.56 g of 1-methyl-pyrrolidone- (2) the desired compound (mixture of diastereoisomers).
M.p. 73-86 from isopropanol. b) 4-Hydroxy-4- [1'-methyl-pyrrolidyl- (3 ')]
9, 10 -dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene
The compound is obtained analogously to that described in Example 1 by adding a solution of 5.2 g of 4-hydroxy-4- [l'-met: hyl-2'-oxo-pyrrolidyl- (3 ')] - 9,10-di'hydro- 4H-benzo [4,51cyclohepta- [1,2-b] thiophene in 15 cm3 abs. Tetrahydrofuran reduced with lithium aluminum hydride.
After repeated recrystallization from benzene, the reduction product melts at 155 to 159. c) 4- [r-methyl-pyrrolidylene- (30] -9,10-dihydro-
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
The procedure is the same as that described in Example 1c, adding 3, 8 g of 4-hydroxy-4- [1'-methyl-pyrrolidyl- (3 ')] -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophene in 50 cm3 glacial acetic acid with 17 cm3 s conc. Hydrochloric acid is added and the reaction mixture is evaporated to dryness at 12 mm Hg.
The obtained cis-trans isomer mixture des
4- [1'-methyl-pyrrolidylidene- (3 ')] - 9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophens is recrystallized several times from ethanol. M.p. 258 to 260 (dec.).
Example 4 a) 7-Chloro-4-hydroxy-4- [1-methyl-2-oxopyrrolidyl- (3)] - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-thiophene
100 cm3 of liquid ammonia is mixed with about 0.03 g of ferric nitrate, then in portions with 0.49 g of lithium, and the resulting dark blue mixture is stirred at -35 for 30 minutes. The resulting gray lithium amide suspension is then mixed with 4.17 g of 1-methyl-pyrrolidone- (2). After 30 min.
Stirring the mixture at -35¯ gives a solution of 5.8 g of 7-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-4 -on in 60 cm3 abs. Add ¯ther dropwise and then stir for another 2 hours. The reaction mixture is then mixed in portions with 4.2 g of ammonium chloride and 50 cm3 of ether. After the ammonia has evaporated, the temperature having risen to + 10¯, the reaction mixture is stirred with 300 cm3 of ice water and 100 cm3 of dichloromethane. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from isopropanol and methanol.
M.p. 165 to 167. b) 7-chloro-4-hydroxy-4- [l-methyl-pyrrol'idyl- (3)] -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
To a solution of 11.5 g of the compound obtained under a in 60 cm3 of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise at 5 61 80 cm3 of a 0.661 molar ethereal lithium ammonium hydride solution. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature, then cooled to 5 and, while cooling, 10 cm3 of saturated sodium sulfate solution is added dropwise. The resulting precipitate is filtered and boiled several times with tetrahydrofuran.
The combined tetrahydrofuran filtrates are evaporated, the residue is taken up in 120 cm3 of ether and the solution is extracted with 2N sulfuric acid. The sulfuric acid extract is then adjusted to pH 11 with 30% sodium hydroxide solution and the base which has precipitated is taken up in methylene chloride. After the methylene chloride solution has been dried over sodium sulfate and the solvent has been evaporated, the base is recrystallized from benzene.
M.p. 90-94. c) 7-chloro-4- [1-methyl-pyrrolidylidene- (3)]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophene
The solution of 4.0 g of the compound obtained sub b in 50 cm. s glacial acetic acid is concentrated at 16 cm3. Hydrochloric acid was added, the mixture was heated to 100 for 5 minutes and evaporated to dryness at 12 mm Hg. The residue is then taken up in 20 cm3 of ethanol, the solvent is evaporated and the residue is triturated with 10 cm3 of acetone. The crystallized hydrochloride obtained in this way is recrystallized from ethanol.
M.p. 235-237 (decomp.) (Mixture of cis-trans isomers).
Example 5 a) 6-Chloro-4-hydroxy-4- [1-methyl-2-oxopyrrolidyl (3)] - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
In the same manner as described in Example 4 a, 5.8 g of 6-CMor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4.5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one in 35 cmS abs.
Tetrahydrofuran the desired compound. 114-115 of carbon tetrachloride. b) 6-CMor-44iydroxy-4- [l-methyl-pyrroMyt- (3)] -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophene analogue Example 4b gives the desired compound of melting point 169-171 from acetone (mixture of di'astereo isomers). c) 6-chloro-4- [l-methyl-pyrrolidylidene- (3)] -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-bjfhiophen
In the same manner as described in Example 4c, 1 mol of water is split off from the compound obtained under b.
The residue obtained is then dissolved in ethanol, the solvent evaporated and the residue first recrystallized from isopropanol and then from ethanol. M.p. of the hydrochloride: 300-305 (decomp.) (Mixture of cis-trans isomers).
The one used as the starting material
6-chloro-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen-4-one is prepared as follows:
5-chloro-phthalaldehyde acid
The mixture of 60 g of 6- (chlorophthalide, 61.5 g of N-bromosuccinimide and 0.15 g of benzoyl peroxide in 4000 cm3 of anhydrous carbon tetrachloride is heated to boiling with stirring for 22 hours. The still hot solution is filtered off and evaporated FUtrate at 15 mm Hg. The crude 3-bromo-6-c-morphthalide is then heated to 100 for 8 hours with 400 cm3 of water and the solution is filtered through highly purified diatomaceous earth.
After cooling, the precipitated acid is filtered off, the diatomaceous earth is heated again hot and the solution is evaporated a little under reduced pressure, a further portion of acid being obtained. After drying in vacuo at 90, the acid melts at 136-138.
5-Chloro-2- [2-thienyl- (2) -vinyl] -benzoic acid
1 to 2 cm3 of a solution of 70 g of 5-chlorophthalaldehyde acid and 89 g of 2-thenyl diethyl phosphonate in 135 cm3 of dimethylformamide are added dropwise to a suspension of 45.6 g of sodium methylate in 135 cm3 of dimethylformamide, with the mixture warmed to 35-40¯. The flask is then placed in an ice bath and the entire solution of 5-chlorophthalaldehyde and 2-thenyl diethylphosphonate is added dropwise as quickly as possible so that the internal temperature remains at 35-40. The reaction mixture is then stirred at room temperature for a further 30 minutes.
With good cooling, the reaction solution is slowly mixed with 4300 cm3 of water at 10-15 cm and this aqueous solution is extracted with 300 cm3 of benzene. The aqueous solution is then carefully adjusted to a pH of 3 to 4 at 10-15 with 2N hydrochloric acid. After a few hours, the acid which has precipitated out is filtered off and dried. M.p. 152 to 153 from benzene.
5-chloro-2- [2thienyl- (2) -afhyI] -benzoic acid
18.8 g of sodium are melted under anhydrous toluene, whereupon 1250 g of pure mercury are added dropwise with repeated shaking so that the toluene boils. The mixture is then heated to 120-140¯ while stirring and cooled to 60 as soon as all of the toluene has distilled off. Pour over the homogeneous amalgam! one with a solution of 50 g of 5-chloro-2- [2-thienyl (2) -vLnyl] -benzoic acid in 350 cm3 of 95% ethanol and the mixture is shaken vigorously for 11/2 to 2 hours.
The mercury is then separated off, washed three times with ethanol and the combined ethanolic solutions are diluted with 5000 cm3 of water. The solution is filtered through highly purified diatomaceous earth and slowly adjusted to pH 1 with 2N hydrochloric acid while stirring and cooling. After a few hours, the acid which has precipitated out is filtered off and recrystallized from ethanol.
M.p. 134-135.
6-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclo'hepta- [1,2-b] thiophen-4-one
90 cm3 of 84% phosphoric acid and 126 g of phosphorus oxide are first stirred at 125-130 for 30 minutes. Then 30 g of finely powdered 5-chloro-2- [2-thienyl- (2) -ethyl] -benzoic acid are introduced over 30 minutes at this temperature. The reaction mixture is stirred for a further 1 hour at 125-130, poured into 1500 cm3 of ice water, the solution filtered through highly purified diatomaceous earth and extracted three times with methylene chloride.
The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution and then with water, dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum, the 6 - chloro - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] Cyclohepta- [1,2-b] thiophen-4-one passes over as 01 at 185-195 / 0.1 mm Hg and crystallizes. 107-108 from ether.
Example 6 a) 4-Hydroxy-4 - [(l-pyrrolidinyl) -carbonyl-methyl] -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
The compound is prepared according to the process described in Example 1 a by using 5, 2 g of 1-acetyl-pyrrolidine in place of the N, N-dimethyl-acetic acid amide. The analytically pure compound is obtained by repeated recrystallization from isopropanol and acetone;
M.p. 170, 5-171, 5. b) 4-Hydroxy-4- [2- (l-pyrrolidinyl) -Ïthyl]
9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
The compound is prepared according to the method described in Example lb by adding a suspension of 5.42 g of 4-hydroxy-4 - [(l-pyrrolidinyl) -carbony]! - methyl] -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene in 30 ml of abs. Tetrahydrofuran is used. Instead of taking up the free base in ether, methylene chloride is used and the organic phase is dried over sodium sulfate.
The analytically pure compound is obtained by recrystallization from acetone; M.p. 139.5 to 141.5. c) 4- [2- (l-Py] -rolidinyl) -ethylidene] -9,10-dihydiro-
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
The connection wi! rd prepared by the method described in Example l c by adding 3, 8 g of 4-hydroxy-4- [2- (l-pyrrolidinyl) ethyl] -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophene is used. After evaporation of the solvent, the residue is crystallized from pure acetone. The HydrodblorM crystallizes out of the acetone solution as a mixture of cis-trans isomers.
The analytically pure cis-trans isomer mixture is obtained by crystallization from ethanol / petroleum ether; 208.5-209.5¯.
Example 7 a) 4-Hydroxy-4- (piperidino-carbonyl-met! Hyl) -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophene
The compound is prepared according to the method described in Example 1a by using 5.82 g of 1-acetylpiperidine in place of the N, N-dimethyl-acetic acid amide.
By. repeated recrystallization from isopropanol gives the analytical compound; 136-137. b) 4-Hydroxy-4- (2-piperidino-ethyl) -9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
The compound is prepared according to the method described in Example 1b by adding a solution of 5.66 g
4-hydroxy-4- (piperidino-carbonyl-methyl)
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophene in 30 ml of abs. Tetrahydrofuran is used.
Instead of using 2N tartaric acid, extraction is carried out with 2N hydrochloric acid and the free base is not absorbed in ether, but in methylene chloride; The organic phase is dried over sodium sulphate. By recirculation from benzene, the analytically pure compound is obtained; M.p. 185 to 186.5. c) 4- (2-piperidmo-ethylidene) -9,10-dihydro-4H-ben, zo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
The compound is prepared according to the method described in Example l c by adding 3, 8 g
4-hydroxy-4- (2-piperidinoÏthyl) -9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophene is used.
After evaporation of the solvent, the residue is crystallized from pure acetone. The hydrochloride crystallizes out of the acetone solution as a mixture of cistrans isomers. By recrystallization from ethanol, the isomers A are obtained; M.p. 220, 5-221, 5 (dec.).