CH537404A - Benzocyclo heptathiophene prodn - esp 4-(amino alkylidene) -4h- benzo (4,5) cyclohepta(1,2-b) thiophene-10 (9h) - ones from the - Google Patents

Benzocyclo heptathiophene prodn - esp 4-(amino alkylidene) -4h- benzo (4,5) cyclohepta(1,2-b) thiophene-10 (9h) - ones from the

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CH537404A
CH537404A CH1412070A CH1412070A CH537404A CH 537404 A CH537404 A CH 537404A CH 1412070 A CH1412070 A CH 1412070A CH 1412070 A CH1412070 A CH 1412070A CH 537404 A CH537404 A CH 537404A
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Sandoz Ag
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Abstract

Prepn. of cpds. of formula: and their acid addition salts with antihistamine activity (whose R1 = H, halogen, lower alkoxy; R2 = H, R3 and R4 each = H or CH3; R5 = lower alkyl or together with R2 = ethylene or with R3 = ethylene or trimethylene or further together with R4 = trimethylene or tetramethylene; R6 = lower alkyl), by treating cpds. of formula: (where X = Cl or Br), with strong non-oxidising acid.

Description

  

  
 



   Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate der Formel I, worin   Ri    für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 und R4 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und Rs entweder niederes Alkyl oder zusammen mit R2 eine Äthylenkette oder zusammen mit   Rl    eine Äthylen- oder Trimethylen- oder zusammen mit R4 eine Trimethylen- oder Tetramethylenkette darstellt und R6 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.



   Stellt   Rl    eine niedere Alkoxygruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Das Symbol   R1    steht, wenn es Halogen bedeutet, insbesondere für Chlor und Brom, vorzugsweise für Chlor.



   Stellt   Rs    eine niedere Alkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Das Symbol R6 steht insbesondere für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II oder III, worin   R1,    R2, R3, R4, R5 und   R6    obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom in 9- oder 10-Stellung des 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Gerüstes steht, mit starken, wässrigen, nicht oxydierenden Säuren behandelt und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Als starke Säuren sind sowohl anorganische Säuren wie z. B.



  Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure.



  Phosphorsäure usw., als auch organische Säuren wie z. B. aliphatische und aromatische Sulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure usw. geeignet.



   Beispielsweise geht man so vor, dass man eine Lösung einer Verbindung der Formel II oder III in einer 20- bis   70%eigen    wässrigen starken Säure auf ca. 80 bis   12( >     erwärmt.



   Die Reaktionszeit beträgt je nach Art und Konzentration der Säure und Reaktionstemperatur   lí2    bis ca. 15 Stunden.



   Verwendet man extrem verdünnte Säuren, so wird zweckmässig bei höherer Temperatur, z. B. bei ca. 200 bis   2300,    und im Autoklaven gearbeitet.



   Die Verbindungen der Formeln II und III sind in wässrigen Säuren durchaus löslich. Es erübrigt sich deshalb im allgemeinen die Zugabe eines Lösungsvermittlers. Wird ein Lösungsvermittler wie z. B. ein Alkanol verwendet, dann kann es sich empfehlen, den Prozentsatz dieses Lösungsvermittlers möglichst klein zu halten.



   Aufgrund von Literaturangaben über die Austauschfähig keit von Halogen in vinylogen Halogeniden war anzunehmen, dass X (in der Formel II) sich gegenüber sauren Agentien praktisch indifferent verhalten würde. Entgegen den Erwartungen verläuft die erfindungsgemässe Reaktion glatt und werden ausgezeichnete Ausbeuten erhalten.



   Die Verbindungen der Formel Ib, worin Ri und R6 obige Bedeutung besitzen,   R2    für Wasserstoff steht,   R3    und R4' je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und Rs niederes Alkyl bedeutet, oder Rs, wenn mindestens einer der Substituenten R3 und R4 für die Methylgruppe steht, zusammen mit    R2    eine Äthylengruppe, oder Rs zusammen mit R3' eine
Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, sind neu.



   Auch die Verbindungen der Formel II, die durch Behand lung mit starken, wässrigen, nicht oxydierenden Säuren, überraschenderweise in die Verbindungen der Formel I überführt werden können, sind neu.



   Sie können z. B. ausgehend von den Verbindungen der Formel III durch Wasserabspaltung hergestellt werden.



   Für die Wasserabspaltung können z. B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure, äthanolische Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder aber auch starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid oder anorganische Säurehalogenide als wasserabspaltende Mittel verwendet werden.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können z. B. hergestellt werden. indem man Verbindungen der Formel IV, worin   Rt    und X obige Bedeutung besitzen, mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel V, worin   R2,    R3, R4, Rs und R6 obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das Reaktionsgemisch zu einer Verbindung der Formel III hydrolysiert.



   Praktisch erfolgt die Herstellung einer Verbindung der Formel III z. B., indem man die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten absoluten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthyl äther, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der Formel V zutropfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch etwa 1 2 Stunden, vorzugsweise bei Raumtemperatur, rührt. Anschliessend wird in der Kälte mit wässriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. mit einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform usw., extrahiert.



   Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu und können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Cyclohexan, zu den entsprechenden 9.10-Dichlor- oder 9,10-Dibrom-Verbindungen chloriert bzw. bromiert und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen unter alkalischen Bedingungen, z. B. durch Einwirkung einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie   Methanoi.:,der    z. B. auch durch Einwirkung wässriger Laugen mit Zusatz von niederen Alkoholen als Lösungsmittel unter Erhitzen in die Verbindungen der Formel IV überführt.



   Die obigen, aus den Verbindungen der Formel VI gewonnenen 9,10-Dibrom-Verbindungen können z. B. auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit der berechneten Menge N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff. erhalten werden.



   Das durch das Symbol X dargestellte Brom- oder Chloratom ist in den Verbindungen der Formel IV, und daher auch in den Verbindungen der Formel III und II, laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig (sehr wahrscheinlich   10-ständig).   



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

 

   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   So zeichnen sich die Verbindungen der Formel   1 (siehe    Formelblatt) und insbesondere die Verbindungen der Formel Ia, worin   R    und R6 obige Bedeutung besitzen. durch   histamino.   



  lytische Eigenschaften aus. wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Diese histaminolytische Wirkung ist spezifisch, da mit Hilfe des
Serotonintoxizitätstests und des Acetylcholintoxizitätstests am Meerschweinchen keine bzw. nur geringfügige serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften festgestellt werden können.  



     Aufgrund    ihrer spezifischen histaminolytischen Eigenschaften können diese Verbindungen bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.



   Die histaminolytischen Eigenschaften treten besonders stark bei den Verbindungen der Formel Ic, worin   R,    obige Bedeu tung besitzt, wie z. B. beim   4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H      benzo[4,5]cycloheptat 1,2-b]thiophen-10(9H)-on,6-Chlor-4-      (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo    [4,5]cyclohepta   [1,2-b]      thiophen-10(9H)-on, 7-Chlor-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-      4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-l    usw.



  hervor.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



   Die Verbindungen der Formel Ib besitzen ausserdem lokalanästhesierende Eigenschaften, wie aus Versuchen an der   Cornea    bei Ratten hervorgeht, und eignen sich daher zur
Oberflächenan ästhesie.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle in Temperaturangaben in   Celsiusgra-    den und sind unkorrigiert.



   Beispiel   1       4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo-    hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 100 g   9(10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperi-      dyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-blt    und 900 ccm   50%iger    Schwefelsäure wird während   11/2    Stunden bei   lOOo    Innentemperatur   (Ölbadtemperatur      llOo)    gerührt. Die Reaktionslösung wird anschliessend auf   Raumtemperatur abge-    kühlt und auf 3000 ccm Wasser gegossen. Darauf wird unter Kühlen bei   200    mit 1300 ccm konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird nun mit 1350 ccm Chloroform portionenweise extrahiert.

  Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über   Natriums    fat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene, rohe 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base wird aus   320ccm    Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man die reine 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on Base,   welche    bei   152-1530    schmilzt.



   Die als Ausgangsprodukt verwendete 9(10)-Brom-4   (1-methyl-    4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-Base kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 129 g   9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo-    hepta-[1,2-b]thiophen-4-on, 214 g N-Bromsuccinimid, 1,2 g Benzoylperoxid und 2000 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren während drei Stunden am   Rückiluss    gekocht. Anschliessend wird heiss filtriert und das Filtrat auf   /    des ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus der 7fachen Menge Chloroform umkristallisiert.

  Auf diese Weise wird das reine   9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cy-      clohepta[1,2-b]thiophen-4-on    erhalten, welches bei 134 bis   1350    unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   Cl3HsBr2OS.    Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.



   Ein Gemisch von 70 g   9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H-      benzo[4,5]-cycloheptat1,2-b]thiophen-4-on,      31,6    g   Kalzium    hydroxid und 3200 ccm Methanol wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird während ca. 4 Stunden bei 0 bis   5O    gerührt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 100-fachen Menge Methanol wird   dÅas    reine   9(10)-Brom-4H-benzoE4,5]cyclo-      hepta[1,2-b]thiophen-4-on    erhalten, welches bei 134 bis   1350    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   Cl3H7BrOS.   



  Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9- oder   10-ständig    (vermutlich   10-ständig).   



   5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 15 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend werden 2 g   frisch    destilliertes   1-Methyl-4-chlorpiperidin    und einige Tropfen 1,2   Dibromäthan    zugegeben, wodurch die Grignardreaktion in Gang gebracht wird. Nun werden ohne zu heizen 22,8 g frisch destilliertes   1-Methyl-4-chlorpiperidin,    gelöst in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran, so schnell zugetropft, dass das Gemisch immer siedet. Nach beendigtem Zutropfen kocht man noch 2 Stunden am Rückfluss, wonach das Magnesium praktisch vollständig umgesetzt ist.

  Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis   25OC    eine warme Lösung von 30 g 9(10)-Brom   4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    in 150 ccm absolutem Tetrahydrofuran während einer Stunde zugetropft.



  Nach   1l/2-stündigem    Rühren bei 20 bis   250    wird das Reaktionsgut auf eine Mischung von 250 g Eiswasser und 35 g Ammoniumchlorid gegossen und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert.



  Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 50 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wird rohe 9(10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Eine Lösung von   51 g    rohem   9(10)-Brom-4-(1-methyl-4-    piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol und 420 ccm   14%iger    äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird eine Stunde bei   100o    Ölbadtemperatur am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ccm Wasser gelöst. Nach dem Alkalisieren mit konzentrierter Natronlauge wird die ausgeschiedene Base dreimal mit 100 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Der Rückstand wird in 70 ccm Chloroform, das 5% Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbier-t. Eluiert wird mit Chloroform, das   5%    Methanol enthält. Die ersten   8 l    Eluat werden verworfen, die folgenden   4 l zusammen    eingedampft. Es wird ein öliger Eindampfrückstand erhalten, welcher in 50 ccm Isopropanol kochen gelöst und über Nacht bei 0 bis   5O    kristallisiert wird.

  Nach dem Abfiltrieren des Kristallisats und Trocknen erhält man die reine 9(10)-Brom-4-(1methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo   [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base,    welche bei 149 bis   1500schmilzt.    Die Mikroanalyse stimmt   ad    die Formel   ClsHl8BrNS.    Das Bromatom ist laut NMR-SDek trum 9- oder   10-ständig    (vermutlich   10-ständig).   

 

      Beispiel 2   
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-    cyclohepta[1,2-b]thiophen- 10(9H)-on   
Man rührt eine Lösung von 10 g   9(10)Brom-4-(1-methyl-4-    piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 100 ml   50%iger    Schwefelsäure während   1'/2    Stunden bei   100o.    Die Reaktionslösung wird auf 400 ml Eiswasser gegossen und anschliessend mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert.



  Darauf wird die ausgeschiedene Base portionenweise mit 400 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Waschen mit 100 ml Wasser über Natriumsulfat  getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene rohe Base wird nun kochend in 25 ml Isopropanol gelöst, filtriert und über Nacht bei 0 bis   5    kristallisiert. Das Kristallisat wird darauf abfiltiert, mit 10 ml Isopropanol nachgewaschen und im Vakuum bei   70O    getrocknet. Man erhält die im Titel genannte Verbindung vom Smp.   152153o.   



   Beispiel 3   
6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-  [4,5]cyclohepta[1,2-bjthiophen-10(9H)-on   
Ein Gemisch von 10 g   9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methyl-4-      piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    und 110 ccm   60%iger    Schwefelsäure wird während 3 Stunden bei 85 bis   90O    gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung auf 300 g Eis gegossen und mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen bei 200 alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 200 ccm Chloroform extrahiert.



  Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus 50 ccm Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine    6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidylen)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-bjthiophen-10(9H)-on-Base    erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 168 bis   1690    hat.



   Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C19HlsCINOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   Die als Ausgangsmaterial benötigte   9(1 0)-Brom-6-chlor-4-        (1methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5jcydohepta[ 1 ,2-bj-    thiophen-Base wurde, ausgehend von   6-Chlor-9, 1 0-dibrom-      
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,    wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 26 g 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H- benzo[4,5    cyclohepta[l ,2-b]thiophen-4-on,    260 ccm absolutem Tetra chlorkohlenstoff, 39 g N-Bromsuccinimid sowie 0,5 g Dibenz oylperoxid wird während   41/2    Stunden am Rückfluss erhitzt.



   Anschliessend wird die Suspension abgekühlt und über Nacht bei   0-5O    kristallisieren gelassen. Das Kristallisat wird abfiltriert und in 65 ccm Äthanol abs. suspendiert. Anschliessend wird abfiltriert und das Kristallisat mit viel Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei   600    im Vacuum wird die Substanz aus der
20-fachen Menge   ChloroformlPetroläther    1:1 umkristallisiert.



  Auf diese Weise wird das reine    6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-     [1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches einen Zersetzungs punkt von 147 bis 1490 hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die
Formel   C,3H7Br2ClOS.   



   Ein Gemisch von 28,5 g 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihy    dro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,    320 ccm
Methanol und 11,8 g Kaliumhydroxid wird 1 Stunde am Rück fluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, mit 320 ccm
Wasser versetzt und das Kristallisat abfiltriert. Das Produkt wird mit viel Wasser gewaschen und bei 600 im Vacuum getrocknet. Anschliessend wird die Substanz aus der 20fachen
Menge Tetrahydrofuran um kristallisiert. Auf diese Weise wird das   reine9 (1 0)-Brom-6-chlor-4H-benzo[4,5]cyclo      hepta[ 1 ,2-bjthiophen-4-on    erhalten, welches bei 198 bis   2000    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   Cl3H6BrClOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   Ein Gemisch von 31g roher 9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methy   yi-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ ,2-b]thiophen-4-ol-   
Base und 120 ccm   14%iger    äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt.



  Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vacuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ccm Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit 250 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 ccm Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten   4 1 Eluat    werden verworfen, die folgenden   31    zusammen eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus der 10-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9(10)-Brom-6-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)   4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bjthiophen-Base    erhalten, welche bei 193 bis 1950 schmilzt.

  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   CZsHl7BrC    L. NS. Die Struktur wurde mi Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   3,33 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit ca. 3 ccm einer Lösung von 18,3 g frisch destilliertem 4-Chlor-1-methylpiperidin in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran versetzt.



  Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Nun wird die restliche   4-Chlor- 1 -methylpiperidin-Lösung    so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen wird   1l/2    Stunden am Rückfluss gekocht, wonach das Magnesium praktisch vollständig gelöst ist. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und auf   100    abgekühlt. Unter Kühlen werden nun bei 10 bis 150 innert 1 Stunde portionenweise 22,3 g 9(10)-Brom-6-chlor-4H-benzo[4,5]cyclo   hepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on    zugegeben. Es wird dann 2 Stunden bei 10 bis 15gerührt und das Ganze auf eine Mischung von 20 g Ammoniumchlorid und 150 g Eis gegossen.

  Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 160 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe, ölige 9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base    erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Beispiel 4    7-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-       benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen    10(9H)-on   
Ein Gemisch von 10 g 9(10)-Brom-7-chlor-4-(1-methyl-4- piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    und 100 ccm   60%iger    Schwefelsäure wird während   12i2    Stunden bei 100 bis   1050    gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf 300 g Eis gegossen und unter Kühlen bei 20 bis 250 mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 300 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 250 g Kieselgel adsorbiert. 

  Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält.   D0    ersten   0,6 1    Eluat werden verworfen, die folgenden   0,8 1    separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 4-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor 4-(1   -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo-      hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base    erhalten, welche bei 150 bis 1510 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C19HlsCINOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR-, und MS-Spektren ermittelt.



   Die als Ausgangsprodukt verwendete 9(10)-Brom-7-chlor   4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo-      hepta[ 1 ,2-b]thiophen-Base    wurde wie folgt erhalten:  
Ein Gemisch von 98,8 g 7-Chlor-9,10-dihydro-4H   benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on,    1000 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 148 g N-Bromsuccinimid und 1,9 g Dibenzoylperoxid wird während 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird auf 0 bis   5O    abgekühlt und das ausgefallene Kristallisat nach 4-stündigem Stehenlassen abfiltriert. Das Produkt wird in 240 ccm   95eisigem    Äthanol suspendiert und anschliessend abfiltriert. Darauf wird das Kristallisat noch in 2000 ccm Wasser suspendiert, wiederum abfiltriert und bei   60    im Vacuum getrocknet.

  Auf diese Weise wird das rohe 7-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]tliiophen-4-on    erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 117 g rohem 7-Chlor-9,10-dibrom-9,10   dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-bjthiöplien-4-on,    1400 ccm Methanol und 48,5 g Kaliumhydroxid wird während 1 Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Darauf werden 1400 ccm Wasser zugegeben, das ausgefallene Kristallisat bei Raumtemperatur abfiltriert und im Vacuum bei   70O    getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus der 35-fachen Menge Tetrahydrofuran wird das reine    9(10)-Brom-7-chlor-4H..benzo[4,5]cyclo- hepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on    erhalten, welches bei 218 bis 2200 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C,3H6BrClOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.



   Im Kolben werden 10,5 g Magnesium (mit Jod aktiviert) vorgelegt und mit 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran übergossen. Anschliessend werden ca. 20 ccm einer Lösung von 57,5 g 4-Chlor-1-methylpiperidin-Base (frisch destilliert) in 120 ccm absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktio in Gang gebracht. Die restliche 4-Chlor-1-methylpiperidin Lösung wird nun so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung siedet. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch mit 180 ccm absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird auf   100    abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden nun innert 40 Minuten 70 g    9(1 0)-Brom-7-chlor-4H-benzo[4,5]    cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on portionenweise zugegeben.

  Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch   11/2    Stunden bei 10 bis 150 gerührt und darauf auf eine Mischung von 500 g Eis und 80 g Ammoniumchlorid gegossen. Die freie Base wird mehrmals mit insgesamt 800 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Auf diese Weise wird die rohe, ölige   9(10)-Brom-7-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-ol-Base    erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 110 g roher 9(10)-Brom-7-chlor-4   (1 -methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-ol-Base,    440 ccm Isopropanol und 110 ccm   63 %iger,    wässriger Bromwasserstoffsäure wird während 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird unter Kühlen bei 200 mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und das Isopropanol im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird mit 400 ccm Wasser verdünnt und die freie Base portionenweise mit 1450 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 3,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden   7 1 separat    eingeengt.

  Der kristalline Rückstand wird aus der 4-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9(10) Brom-7-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    erhalten, welche bei 147 bis 1490 schmilzt. Die Mikro analyse stimmt auf die Formel   ClsHl7BrCINS.    Die Struktur wurde mit Hilfe des MS-Spektrums ermittelt.



   Beispiel 5
6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo    [4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Ein Gemisch von 15 g 6,9(10)-Dibrom-4-(1-methyl-4   piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-    Base und 160 ccm   60%iger    Schwefelsäure wird während   11/3    Stunden bei   1000    Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit 200 ccm Wasser verdünnt und unter Kühlen bei 20 bis 250 mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 400 ccm Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert.

  Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 2,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 2,7 1 separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 8-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine   6-Brom-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-    10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 172 bis 1730 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClsHlsBrNOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

  Die als Ausgangsprodukt benötigte 6,9(10)-Dibrom-4-(1   methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio-    phen-Base wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 131   g    6-Brom-9,   10-dihydro-4H-      benzol4,5      cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-on,    1300 ccm Tetrachlorkohlenstoff, 182 g N-Bromsuccinimid und   14    g Dibenzoylperoxid wird unter Rühren während   41/3    Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird über Nacht bei 0 bis   5    gerührt und darauf das ausgefallene Kristallisat abfiltriert. Nach dem Waschen mit 200 ccm kaltem Tetrachlorkohlenstoff wird das Produkt in 250 ccm 95 %igem Äthanol suspendiert. Anschliessend wird das Kristallisat abfiltriert und mit 2000 ccm Wasser nachgewaschen.

  Nach dem Trocknen bei   70O    im Vakuum wird das rohe 9,10-Dihydro-6,9,10-tribrom-4H   benzo[4,5lcyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on    erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 168 g rohem 9,10-Dihydro-6,9,10-tri    brom-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-4-on,   
62,8 g Kaliumhydroxid und 1400 ccm Methanol wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf 1400 ccm Wasser gegossen, das ausgeschiedene
Kristallisat bei Raumtemperatur abfiltriert, mit 1000 ccm
Wasser gewaschen und bei   70O    im Vakuum getrocknet.

 

  Anschliessend wird das Rohprodukt aus der 17-fachen Menge Tetrahydrofuran umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine    6,9(10)-Dibrom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on-    erhalten, welches bei 177 bis   1900    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   Cl3H6Br2OS.    Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.



   14,5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran übergossen und mit ca. 20 ccm einer Lösung von 79,4 g frisch destillierter 4-Chlor-1-methylpiperidin-Base und 180 ccm absolutem Tetrahydrofuran ver setzt. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Die restliche 4   Chlor-1-methylpiperidin-Lösung wird nun so schnell zum Magnesium zugetropft dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen werden 300 ccm absolutes Tetrahydrofuran zugegeben und darauf noch 11/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend werden unter Kühlen bei 10 bis 150 portionenweise innert   1/2   
Stunde 110 g   6,9(1 0)-Dibrom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-    b]thiophen-4-on- zugegeben.

  Nach 2-stündigem Rühren bei 15 bis 200 wird die Reaktionsmischung auf 650 g Eis, das 85 g Ammoniumchlorid enthält, gegossen. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 500 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe. ölige    6,9(10)-Dibrom-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-blthiophen-4-ol-Base    erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 167 g roher 6,9(10)-Dibrom-4-(1-methyl4- piperidyl)-4H-benzol4,5lcyclohepta[l2-]thiophen-4-ol-Ba und 640 ccm   30ctciger    isopropanolischer Bromwasserstoffsäure wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ccm Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mehrmals mit insgesamt 450 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das   3%    Methanol enthält. Die ersten 3,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden   31 separat    eingeengt.

  Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 25-fachen Menge absolutem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6,9(10)-Dibrom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bjthiophen-Base    erhalten, welche bei 185 bis   186    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClsHlBr2NS.   



   Beispiel 6   
4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[l ,2-b]thiophen-10(9H)-on   
72,2 g (9(10)-Brom-4-(3-dimethylaminopropyliden)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    werden bei   50O    in 720 ccm   50%iger    Schwefelsäure gelöst und die Lösung anschliessend während   1elf2    Stunden bei 1000 gerührt. Darauf wird die Reaktionsmischung auf 1500 ccm Wasser gegossen und unter Kühlen bei 20 bis   30O    mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 1500 ccm Chlorofrom extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

  Als Rückstand wird eine ölige Rohbase erhalten, 38 g dieser Rohbase werden in 200 ccm Isopropanol kochend gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure sauer gestellt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei 0 bis   5O    abfiltriert und anschliessend aus der 20-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.



  Auf diese Weise wird das reine a,   ss-Isomerengemisch    von   4-(3-Dimethyl-aminopropyliden)4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 10(9H)-on-hydrochlorid    erhalten, welches bei 214 bis 2160 unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClsH19NOSHCI.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt. Nach NMR-Spektrum ist das Isomerenverhältnis   a:    ca.



  80:20. Zur Herstellung des reinen a-Isomeren werden 35 g ölige Rohbase in 350 ccm Methanol kochend gelöst und mit einer heissen Lösung von 10,6 g Oxalsäure in 150 ccm Methanol versetzt. Das Oxalat wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur abfiltriert, in 1400 ccm Methanol   kochend losx, filtert und das Filtrat bei Raumtemperatur    mit 1500 ccm Petroläther versetzt. Das kristallisierte Produkt wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis   5    abfiltriert und nochmals analog aus 1000 ml und 1000 ml Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine a-Isomere von    4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l 0(9H)-on-oxalat    erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 198 bis   199o    hat.

  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C1sHt9NO-      S C2H204.    Aus diesem Oxalat wird das entsprechende Hydrochlorid wie folgt erhalten: 11 g Oxalat werden in 100 ccm Wasser suspendiert und mit 3N-Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit 150 ccm Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. 8,7 g dieser Base werden in 80 ccm Isopropanol kochend gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure sauer gestellt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis   5O    abfiltriert und bei 70 bis 800 im Vakuum getrocknet.

  Auf diese Weise wird das reine a- Isomere von    4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5j cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydrochlorid    erhalten, welches bei 220 bis   2210    unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   Ct8Hl9NOS-HCl.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt. Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-(3   dimethyl-aminopropyliden)-4H-benzo[4, 5]cyclohepta-      [1 ,2-b]thiophen-Base    wurde wie folgt hergestellt:
33 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 200 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit ca.



  30 ccm einer Lösung von 217 g frisch destilliertem 3-Dimethyl-aminopropylchlorid in 200 ccm absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibrom äthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Nun wird die restliche   3-Dimethylaminopropylchloridlösung    so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen wird noch   1t/2    Stunden am Rückfluss gekocht, wonach das Magnesium vollständig gelöst ist. Nun wird auf   100    abgekühlt und bei dieser Temperatur während /2Stunde eine warme Lösung von 200 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2b]thiophen-4-on in 1000 ccm absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschliessend wird   1Ç/2    Stunden bei 15 bis 200 gerührt.

  Darauf wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 1500 g Eis und 200 g Ammoniumchlorid gegossen und einmal mit 500 ccm und dreimal mit 200 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 100 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus 1500 ccm Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9(10)-Brom-4-(3-dimethylaminopropyl)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-ol-Base    erhalten, welche bei 127 bis 1280 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClsH20BrNOS.   

 

   Eine Suspension von 227 g   9(10)-Brom-4-(3-dimethyl-ami-      no-propyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiphen-4-ol    in 870 ccm Isopropanol wird unter Kühlen bei 200 mit 250 ccm   63 %iger    wässeriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Anschliessend wird die Mischung während   1/2Stunde    bei 600 gerührt und darauf unter Kühlen bei 200 mit 275 ccm konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Nun wird das Isopropanol im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende wässerige Suspension portionenweise mit insgesamt 850 ccm Chloroform extrahiert.



  Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten, welche im Hochvakuum destilliert wird. Auf diese Weise wird die reine  9(10)-Brom-4-(3 -dimethylaminopropyliden)-4Hbenzo[4,5]cycloheptap[1,2-b]thiophen-Base, welche bei 0,02 Torr einen Siedepunkt von 168 bis 1740 hat, erhalten. Die Mikroanalvse stimmt auf die Formel   C1sHtsBrNS.    Nach NMR-Spektrum handelt es sich um ein Isomerengemisch von a- und   B-Form    (cis/trans-Isomerie).



   Das Verhältnis   a:ss    beträgt ca. 60:40.



   Beispiel 7    7 -Methoxy-4-(l -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-     [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 8 g öliger 9(10)-Brom-7-methoxy-4 (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-Base und 250 ccm   60%iger    Schwefelsäure wird 11/2 Stunden bei   100o    Innentemperatur gerührt.



  Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf 600 g Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedene Base mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrück stand wird einmal aus der 5-fachen Menge Essigester und einmal aus der 10-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.



   Auf diese Weise wird die reine    7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5] cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l 0(9H) -on-Base    erhalten, welche bei 157 bis 1580 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C20H21NO2S.    Die Struktur wurde mit
Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   Die aus Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-7-methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)4H-benzo[4,5]cyclohepta-    [1 ,2-b]thiophen-Base    wurde ausgehend von 4-Methoxyphthal aldehydsäure erhalten. Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert:    4-Methoxy-2-[2-(2-thienyl)-vinyl[benzosäure    (Smp. 170 bis
1720) 4-Methoxy-2-[2-(2-thienyl)aethyl]benzoesäure  (roh weiterverarbeitet)
9,10-Dihydro-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-on (roh weiterverarbeitet)    9,10-Dibrom-9,10-dihydro-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclo-    hepta-[1,2-b]thiophen-4-on (roh weiterverarbeitet)
9(10)-Brom-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-4-on (Smp.

   182 bis 1840)    9(1 0)-Brom-7-methoxy-4-( 1 -methyl-4-piperidyl)-4H-benzo-       [4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol    (roh weiterverarbeitet)
Beispiel 8
6-Chlor-4-(3 -dimethylaminopropyliden) -4H    benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-bjthiophen-10(9H)-on   
Ein Gemisch von 57,8 g öliger 9(10)-Brom-6-chlor-4   (3 -dimethyl-aminopropyliden)-4H-benzo[4, S]cyclohepta-      [1,2-b]thiophen-Base    und 580 ccm   60 %iger    Schwefelsäure wird während 1 Stunde bei   1000    Innentemperatur gerührt.



  Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis gegossen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 700 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewa schen, über   Natriumsullat    getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das   2%    Methanol enthält. Die ersten 3,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden   81 werden    separat eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten Zur Herstellung des Hydrochlorides werden 30 g dieser Base kochend in 120 ccm Isopropanol gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure sauer gestellt und über
Nacht bei 0 bis   5    kristallisiert.

  Das   Salz    wird anschliessend abfiltriert und bei 800 im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine   a,ss-Isomerengemisch    von 6-Chlor-4-(3 -dimethylaminopropyliden) -4H   benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen- 1 0(9H)-on-hydrochlorid    erhalten, welches bei 212 bis 2140 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClsH18C1INOSHCI,    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt. Nach NMR Spektrum ist das Isomerenverhältnis   a:ss    ca. 87:13.



   Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-6-chlor-4 (3-dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-Base wurde ausgehend von 6-Chlor-9,10-dihydro4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten.



   Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert:   6-Chlor-9, 10-dibrom-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo       hepta[ 1 ,2-bjthiophen-4-on    (Zsp. 147 bis   1490).   



   9(10)-Brom-6-chlor-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-on (Smp. 198 bis 2000)    9(10)-Brom-6-chlor-4-(3-dimethylaminopropyl)-4H-benzo-       [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol    (Smp. 142 bis 144 )
Die reine 9(10)-Brom-6-chlor-4-(3-dimethylamino   propyliden)-4H-benzo{4,5]cydohepta[1 ,2-bthiophen-Base    hat bei 0,06 Torr einen Siedepunkt von 191 bis 1950.



   Beispiel 9    4-(1-Äthyl-4-piperydiliden)-4H-benzo[4,5]- cycloheptaf 1,2-b]thiophen- 10(9H)-on   
Ein Gemisch von 10 g   4-(1-Athyl-4-piperidyliden)-9(10)-    brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 100 ccm 50%iger Schwefelsäure wird während   11/2    Stunden bei   1000    Innentemperatur gerührt. Die Lösung wird anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 300 ccm Wasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird mit Chloroform extrahiert.



  Die Chloroformlösung wird nach dem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus der 3-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine   4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base    erhalten, welche bei 113 bis 1150 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C20H2lNOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Die als Ausgangsprodukt benötigte   4-(1-Äthyl-4-piperi-    dyliden)-9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- Base (Smp. 130 bis 1320) wurde ausgehend von 9(10)-Brom   4H- benzo[4,5]cycloheptaII ,2-b]thiophen-4-on    erhalten. Die im Laufe des Verfahrens isolierte   4- (1 -Äthyl-4-piperidyl) -    9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol- Base wurde roh weiterverarbeitet.



   Beispiel 10    4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 10(9H)-on   
Man verfährt wie im Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch   9( 10)-Brom-4-(1-isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-      [4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    als Ausgangsprodukt, anstatt 4-(1-Athyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo   [4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-Base.    Das Hydrogenfumarat der Titelverbindung wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 225 bis 2260 unter Zersetzung.

 

   Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-(1-isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio-   phen-Base wurde ausgehend von 9(10)-Brom-4H-benzo 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]-       cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    erhalten. Die im Laufe des Verfahrens isolierte   9(10)-Brom-4-(1-isopropyl-4-piperidyl)-    4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base wurde roh weiterverarbeitet.  



   Beispiel 11    4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benw[4, 5- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch 9(10)-Brom-4-(1-n-butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo   [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    als Ausgangsprodukt, anstatt 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo   [4,5]cyclohepta-11,2-b]thiophen-Base.    Die reine Titelverbindung schmilzt bei 104 bis   1050    (aus Isopropanol).



   Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-(1-nbutyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-Base wurde ausgehend von 9(10)-Brom-4H-benzo   [45]cyclohepta[12-b]-thiophen-4-on    erhalten. Die im Laufe des Verfahrens isolierte   9(10)-Brom-4-(1-n-butyl-4-piperi-    dyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base wurde roh weiterverarbeitet.



   Beispiel 12   
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch   9(10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]   cycloheptatl ,2-bjthiophen-Base,    anstatt 4-(1-Äthyl-4   piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b}    thiophen-Base als Ausgangsprodukt und   25%ige    statt   50%ige    Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 13    4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4'5j- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch   50obige    Methanolsulfonsäure statt 25 %ige Schwefelsäure und erhält nach 3-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 14    4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-    cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch   50%ige    Toluolsulfonsäure statt 50%ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 15   
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5j- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch   18 ige    Chlorwasserstoffsäure statt   25 %ige    Schwefelsäure und erhält nach 3-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 16   
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cydohepta1,2-b]thiophen- 10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 63 %ige Bromwasserstoffsäure statt 25 %ige Schwefelsäure und erhält nach 11/2-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 17   
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch   30 O/oige    Bromwasserstoffsäure statt 25 %ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 18    4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch   40%ige    Phosphorsäure statt   25 O/oige    Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis   1530.   



   Beispiel 19    4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[ 1 ,2-bjthiophen- 10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch   50%ige    Trifluoressigsäure statt   25 %ige    Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen auf 1200 die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 20    4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzol4, cycloheptatl,2-b]thiophen-10(9)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch   50 %ige    Trichloressigsäure statt   25 C/cige    Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen auf   1000    die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 21    4-(1 -Methyl-4-pipen.dyliden)-4H-benzo[4,5j- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 1 0(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch pro Mol 9(10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    ein Mol Schwefelsäure in 20-facher Menge Wasser, statt 25 %ige Schwefelsäure, und erhält nach 6-stündigem Erhitzen auf 2300 bei 20 Atü die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 22   
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben, verwendet jedoch pro Mol   9( 10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base      t/2Mol    Schwefelsäure in 20-facher Menge Wasser und erhält nach 6-stündigem Erhitzen auf 2300 bei 20 Atü die Titelverbindung vom Smp.



  152 bis 1530.



   Beispiel 23    4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Man verfährt wie in Beispiel 12 bis 22 beschrieben, verwendet jedoch 9(10)-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    statt 9(10)-Brom   4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]    thiophen-Base und erhält die Titelverbindung vom Smp. 152 bis   153o.   

 

   Die als Ausgangsmaterial benötigte 9(10)-Chlor-4 (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-Base (Smp. 150 bis 1520) wurde ausgehend von 4H   Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    hergestellt.



   Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert: 9,10-Dichlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]-thiophen-4-on   roh    weiterverarbeitet)   9(10)-Chlor-4H-benzo 4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-    4-on (Smp. 124 bis 1260)   9(10)-Chlor-4-(1-methylpiperidyl)-4H-benzo[4,5]-      cyclohepta [1 ,2-b]thiophen-4-ol    (roh weiterverarbeitet)  
Beispiel 24    4-(1-Methyl-4.piperidyliden)-4H.benzo[4,5j.   



   cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch eine Mischung von   50%iger    Schwefelsäure mit n Butanol (im Gewichtsverhältnis 1:2), statt   25 %ige    Schwefel säure, und erhält nach 16-stündigem Erwärmen auf   1000    die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.



   Beispiel 25    4-[(1-Methyl-3-piperidyl)-methylen]-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Ein Gemisch von 54 g roher 9(10)-Brom-4-[(1-methyl-3    piperidyl)-methylen]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]-    thiophen-Base und 540 ccm 50%iger Schwefelsäure wird während   61/2    Stunden bei   1000    Innentemperatur gerührt.



  Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis   30O    mit konzen triertem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedene Base m
Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Herstellung des Hydrogenmaleinates werden 37,7 g Eindampfrückstand in 280 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 14,2 g Maleinsäure in 100 ccm absolutem Äthanol versetzt. Das Salz wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis   5    abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine   a,ss-Isomerengemisch    von    4-[(1-Methyl-3-piperidyl)-methylen]-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydrogenmaleinat    erhalten, welches bei 186 bis 1880 unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C20H21NOS.C4H404'    Nach NMR-Spektrum ist das Isomerenverhältnis    = = 55:45.   



   Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4    [(1-methyl-3-piperidyl)-methylen]-4H-benzo[4,5]cyclohepta-       [1,2-b]thiophen-Base    wurde wie folgt erhalten:
Zu einem Gemisch von 16,7 g mit Jod aktiviertem   Magne.   



  sium und 70 ccm absolutem Tetrahydrofuran werden 15 g 3   Chlormethyl- 1 -methylpiperidin    zugetropft. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Anschliessend werden 115,3 g 3-Chlormeth   yl.1-methylpiperidin    gelöst in 250 ccm absolutem Tetrahydrofuran so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgut ohne äussere Heizung fortwährend am Rückfluss siedet. Anschliessend wird   11/2    Stunden am Rückfluss gekocht.



     Nach dem Abkühlen auf 100 wird während /2 Stunde eine    warme Lösung von 100 g   9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclo-      hepta[1 ,2.b]thlophen-4-on    in 500 ccm absolutem Tetrahydrofuran unter Kühlen bei 10 bis 150 zugetropft. Darauf wird 11/2 Stunden bei 10 bis 200 gerührt und die Reaktionsmischung auf 700 g Eis, das 80 g Ammoniumchlorid enthält, gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen der Chloroformlösung mit Wasser wird diese über Natriumsul fat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus der 90-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine   9(10)-Brom-4-[(1-methyl-3-piperidyl)methyl]-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base    erhalten, welche bei 196 bis 2080 schmilzt.

  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C20H22BrNOS.   



   Ein Gemisch von 90 g   9(10)-Brom-4-I(l-methyl-3-piperi-      dyl)-methyl]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-    Base, 400 ccm Isopropanol und 160 ccm   63 %iger    wässriger Bromwasserstoffsäure wird während   Stunde    bei 600 Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 250 mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Nach dem Abdampfen des Isopropanols wird die freie Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe, ölige    9(10)-Brom-4-[(1-methyl-3-piperidyl)-methylen]-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Beispiel 26    4-[2-(1-Methyl-2-pyrrolidyl)-äthyliden)-4H-benzo-  [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on   
Ein Gemisch von 40 g   9(10)-Brom-4-[2-(1-methyl-2-      pynoiidyl) äthyliden]-4H-benzoC4,5]cyclohepta[ 1,2-b]-    thiophen-Base und 400 ccm   50%ige    Schwefelsäure wird während 2 Stunden bei   1000    Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis   30O    mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedene Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Herstellung des Hydrochlorides werden 25 g Eindampfrückstand in 75 ccm Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure sauergestellt.

  Das Salz wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis   5O    abfiltriert und anschliessend bei 800 im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine   a,ss-    Isomerengemisch von   4-[2-(1-Methyl-2-pyrrolidyl)-äthyliden]-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydrochlorid    erhalten, welches bei 218 bis 2200 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C20H21NOS HC1.    Nach NMR-Spektrum   ist das Isomerenverhältnis a: P = 60:40.   



   Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-[2   (1-methyl-2-pyrrolidyl)-äthyliden]-4H-benzo[4,5]-      cyclohepta1 ,2-b]thiophen-Base    wurde wie folgt erhalten:
Zu einem Gemisch von 16,7 g mit Jod aktiviertem Magnesium und 100 ccm absolutem Tetrahydrofuran werden 10 g 2   (2-Chlor-äthyl)- 1 -methylpyrrolidin    zugetropft. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Anschliessend werden 121,8 g 2-(2 Chloräthyl)-1-methyl-pyrrolidin, gelöst in 100 ccm absolutem Tetrahydrofuran, so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgut ohne äussere Heizung fortwährend am Rückfluss siedet. Anschliessend wird   11/2    Stunden am Rückfluss gekocht.

  Nach dem Abkühlen auf   100    wird während   l/2    Stunde eine warme Lösung von 100 g    9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    in 500 ccm absolutem Tetrahydrofuran unter Kühlen bei 10 bis   15O    zugetropft. Darauf wird   1l/2    Stunden bei 10 bis 200 gerührt und die Reaktionsmischung auf 700 g Eis, das 80 g Ammoniumchlorid enthält, gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen der Chloroformlösung mit Wasser wird diese über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Eindampfrückstand wird die rohe ölige   9(10)-Brom-4.[2-(1-methyl.2-pyrrolidyl)-äthylj.4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]-thiophen-4-ol-B ase    erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 150 g   9(10)-Brom-4-[2-(1.methyl-2-      pyrrolidyl)-äthyliden]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-   
63 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure wird während   l/2    Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis   250    mit   konzentrierter    Natronlauge   alKall-    siert. Nach dem Abdampfen des Isopropanols wird die freie Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird am Hochvakuum destilliert.  

  Auf diese Weise wird die reine, ölige   9( 10)-Brom-4-[2-(1-methyl.2.pyrrolidyl)-äthylidenj-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    erhalten, welche bei 0,01 Torr zwischen 180 bis 1860 siedet. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   CzoHzoBrNS.     
EMI9.1     
  
EMI10.1     
 



  
 



   The invention relates to a new process for the preparation of new thiophene derivatives of the formula I, in which Ri is hydrogen, halogen or a lower alkoxy group, R2 is hydrogen, R3 and R4 are each hydrogen or the methyl group and Rs are either lower alkyl or together with R2 Ethylene chain or together with Rl an ethylene or trimethylene chain or together with R4 a trimethylene or tetramethylene chain and R6 denotes a lower alkyl group.



   If Rl represents a lower alkoxy group, it contains in particular 1 to 4 carbon atoms. When it denotes halogen, the symbol R1 stands in particular for chlorine and bromine, preferably for chlorine.



   If Rs represents a lower alkyl group, this contains in particular 1 to 4 carbon atoms. The symbol R6 stands in particular for a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.



   According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II or III in which R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the above meaning and X represents chlorine or bromine in 9- or 10- Position of the 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene skeleton, treated with strong, aqueous, non-oxidizing acids and then the compounds of the formula I obtained in this way isolated as free bases or as acid addition salts.



   Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.



   As strong acids, both inorganic acids such. B.



  Sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid.



  Phosphoric acid, etc., as well as organic acids such. B. aliphatic and aromatic sulfonic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc. are suitable.



   For example, one proceeds in such a way that a solution of a compound of the formula II or III in a 20 to 70% own aqueous strong acid is heated to about 80 to 12 (>.



   The reaction time is, depending on the type and concentration of the acid and the reaction temperature, 12 to about 15 hours.



   If extremely dilute acids are used, it is expedient at a higher temperature, e.g. B. at about 200 to 2300, and worked in the autoclave.



   The compounds of the formulas II and III are entirely soluble in aqueous acids. There is therefore generally no need to add a solubilizer. If a solubilizer such. If, for example, an alkanol is used, it may be advisable to keep the percentage of this solubilizer as small as possible.



   Based on the literature on the exchangeability of halogen in vinylogous halides, it was to be assumed that X (in formula II) would be practically indifferent to acidic agents. Contrary to expectations, the reaction according to the invention proceeds smoothly and excellent yields are obtained.



   The compounds of the formula Ib, in which Ri and R6 have the above meanings, R2 stands for hydrogen, R3 and R4 'each stand for hydrogen or the methyl group and Rs stands for lower alkyl, or Rs if at least one of the substituents R3 and R4 stands for the methyl group stands, together with R2 an ethylene group, or Rs together with R3 'an
Represents trimethylene or tetramethylene group are new.



   The compounds of the formula II, which surprisingly can be converted into the compounds of the formula I by treatment with strong, aqueous, non-oxidizing acids, are new.



   You can e.g. B. be prepared starting from the compounds of formula III by dehydration.



   For the elimination of water, for. B. mineral acids such as sulfuric acid, ethanolic hydrochloric acid, hydrobromic acid or even strong organic acids, acetic anhydride or inorganic acid halides can be used as dehydrating agents.



   The starting compounds of formula III are also new and can, for. B. are produced. by reacting compounds of the formula IV, in which Rt and X have the above meanings, with an organomagnesium compound of the formula V, in which R2, R3, R4, Rs and R6 have the above meanings and Hal stands for chlorine, bromine or iodine, and the reaction mixture hydrolyzed to a compound of formula III.



   In practice, a compound of the formula III is prepared, for. B. by the solution of a compound of formula IV in an inert absolute organic solvent under the reaction conditions, for. B. in an open-chain or cyclic ether such as tetrahydrofuran or diethyl ether, can be added dropwise to an organomagnesium halogen compound of the formula V prepared in the same solvent and the mixture is advantageously stirred for about 12 hours, preferably at room temperature. It is then hydrolyzed in the cold with aqueous ammonium chloride solution and treated with a water-immiscible, inert organic solvent under the prevailing conditions, e.g. B. with a chlorinated, aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, etc. extracted.



   The compounds of formula IV are new and can, for. B. be prepared by chlorinating or brominating compounds of the formula VI, in which R1 has the above meaning, in an organic solvent inert under the reaction conditions, such as cyclohexane, to give the corresponding 9,10-dichloro or 9,10-dibromo compounds then the compounds thus obtained under alkaline conditions, for. B. by the action of a solution of potassium hydroxide in an inert organic solvent such as Methanoi.:, the z. B. also converted into the compounds of formula IV by the action of aqueous alkalis with the addition of lower alcohols as solvents with heating.



   The above, obtained from the compounds of formula VI 9,10-dibromo compounds can, for. B. also by reacting the compounds of formula VII, wherein R1 has the above meaning, with the calculated amount of N-bromosuccinimide in an inert organic solvent under the reaction conditions, such as. B. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as carbon tetrachloride. can be obtained.



   The bromine or chlorine atom represented by the symbol X is in the compounds of the formula IV, and therefore also in the compounds of the formulas III and II, according to the NMR spectrum in 9 or 10 positions (very probably 10 positions).



   If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.

 

   The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments.



   The compounds of the formula 1 (see formula sheet) and in particular the compounds of the formula Ia in which R and R6 have the above meaning are distinguished. by histamino.



  lytic properties. as can be seen from the results of the histamine toxicity test on guinea pigs. This histaminolytic effect is specific because with the help of the
Serotonin toxicity test and the acetylcholine toxicity test in guinea pigs no or only slight serotonin-antagonistic and anticholinergic properties can be determined.



     Due to their specific histaminolytic properties, these compounds can be used in allergic diseases of various origins.



   The histaminolytic properties are particularly pronounced in the compounds of the formula Ic, where R, the above meaning has such. B. for 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4.5] cycloheptate 1,2-b] thiophen-10 (9H) -one, 6-chloro-4- (1-methyl-4 -piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one, 7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4 , 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophene-l etc.



  emerged.



   The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.



   The compounds of the formula Ib also have local anesthetic properties, as can be seen from tests on the cornea in rats, and are therefore suitable for
Surface anesthesia.



   In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to restrict its scope in any way, all are given in temperatures in degrees Celsius and are uncorrected.



   Example 1 4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
A mixture of 100 g of 9 (10) -bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-blt and 900 cc of 50% sulfuric acid is during Stirred for 11/2 hours at an internal temperature of 100 ° (oil bath temperature 110 °). The reaction solution is then cooled to room temperature and poured into 3000 ccm of water. It is then made alkaline with 1300 cc of concentrated sodium hydroxide solution while cooling at 200. The base which has separated out is then extracted in portions with 1350 ccm of chloroform.

  The combined chloroform extracts are washed with water, dried over sodium fat and concentrated in vacuo. The crude 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base obtained in this way is recrystallized from 320ccm isopropanol . In this way, the pure 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base, which at 152 -1530 melts.



   The 9 (10) -Bromo-4 (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base used as the starting material can, for. B. be manufactured as follows:
A mixture of 129 g of 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophen-4-one, 214 g of N-bromosuccinimide, 1.2 g of benzoyl peroxide and 2000 cc absolute carbon tetrachloride is boiled for three hours on the reflux while stirring. It is then filtered hot and the filtrate is concentrated to / the original volume. After standing for a few hours at room temperature, the crystals are filtered off and dried. This crude product is recrystallized from 7 times the amount of chloroform.

  In this way, the pure 9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one is obtained, which at 134 to 1350 with decomposition melts. The microanalysis agrees with the formula Cl3HsBr2OS. The structure was determined with the aid of the NMR spectrum.



   A mixture of 70 g of 9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] -cycloheptate1,2-b] thiophen-4-one, 31.6 g of calcium hydroxide and 3200 cc of methanol is under Stirring heated to reflux for 2 hours. The mixture is then stirred for about 4 hours at 0 to 50 and the crystals are filtered off. After recrystallization from 100 times the amount of methanol, the pure 9 (10) -bromo-4H-benzoE4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, which melts at 134-1350, is obtained. The microanalysis agrees with the formula Cl3H7BrOS.



  According to the NMR spectrum, the bromine atom is 9 or 10 positions (presumably 10 positions).



   5 g of magnesium activated with iodine are covered with a layer of 15 cc of absolute tetrahydrofuran and the mixture is heated to reflux temperature. Then 2 g of freshly distilled 1-methyl-4-chloropiperidine and a few drops of 1,2 dibromoethane are added, whereby the Grignard reaction is started. Now, without heating, 22.8 g of freshly distilled 1-methyl-4-chloropiperidine, dissolved in 30 ccm of absolute tetrahydrofuran, are added dropwise so quickly that the mixture always boils. When the dropwise addition is complete, the mixture is refluxed for a further 2 hours, after which the magnesium has practically been completely converted.

  A warm solution of 30 g of 9 (10) -bromo 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 150 cc of absolute tetrahydrofuran is then added dropwise over the course of one hour, while cooling at 20 to 25 ° C .



  After stirring for 1 1/2 hours at 20 to 250, the reaction mixture is poured onto a mixture of 250 g of ice water and 35 g of ammonium chloride and the base which has separated out is extracted in portions with a total of 600 cc of chloroform.



  The combined chloroform phases are washed with 50 cc of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue obtained is crude 9 (10) -bromo-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol base, which is processed directly.



   A solution of 51 g of crude 9 (10) -bromo-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol and 420 cc of 14 % ethanolic hydrobromic acid is refluxed for one hour at 100o oil bath temperature. It is then concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 100 cc of water. After alkalizing with concentrated sodium hydroxide solution, the precipitated base is extracted three times with 100 cc of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 50 cc of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.



  The residue is dissolved in 70 cc of chloroform containing 5% methanol and adsorbed on 1000 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 5% methanol. The first 8 l eluate are discarded, the following 4 l evaporated together. An oily residue from evaporation is obtained, which is dissolved in boiling 50 cc of isopropanol and crystallized at 0 to 50 overnight.

  After the crystals have been filtered off and dried, the pure 9 (10) -bromo-4- (1methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained, which at 149 to 1500 melts. The microanalysis agrees with the formula ClsHl8BrNS. According to NMR-SDek, the bromine atom is 9 or 10 positions (probably 10 positions).

 

      Example 2
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
A solution of 10 g of 9 (10) bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol in 100 ml of 50 is stirred % sulfuric acid for 1/2 hour at 100o. The reaction solution is poured onto 400 ml of ice water and then made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution.



  The base which has separated out is then extracted in portions with 400 ml of chloroform. The combined extracts are washed with 100 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude base obtained is then dissolved in 25 ml of isopropanol at the boil, filtered and crystallized at 0 to 5 overnight. The crystals are then filtered off, washed with 10 ml of isopropanol and dried in vacuo at 70 °. The compound mentioned in the title is obtained with melting point 152153o.



   Example 3
6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H -benzo [4.5] cyclohepta [1,2-bjthiophen-10 (9H) -one
A mixture of 10 g of 9 (10) -bromo-6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 110 cc 60% sulfuric acid is stirred at 85 to 90 ° for 3 hours. The reaction solution is then poured onto 300 g of ice and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution while cooling at 200. The base which has separated out is extracted in portions with a total of 200 cc of chloroform.



  The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The solid evaporation residue is recrystallized from 50 cc of ethyl acetate. In this way the pure 6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-bjthiophen-10 (9H) -one base is obtained, which has a melting point of 168 to 1690.



   The microanalysis matches the formula C19HlsCINOS. The structure was determined with the aid of the IR, NMR and MS spectra.



   The 9 (10) -bromo-6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5-cydohepta [1,2-bj-thiophene base required as starting material was obtained from 6-chloro -9, 10-dibromo-
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, prepared as follows:
A mixture of 26 g of 6-chloro-9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5 cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-one, 260 ccm of absolute carbon tetra, 39 g of N-bromosuccinimide and 0, 5 g of dibenz oyl peroxide is refluxed for 41/2 hours.



   The suspension is then cooled and left to crystallize at 0-5O overnight. The crystals are filtered off and dissolved in 65 ccm ethanol abs. suspended. It is then filtered off and the crystals are washed with plenty of water. After drying at 600 in a vacuum, the substance is removed from the
20 times the amount of chloroform / petroleum ether 1: 1 recrystallized.



  In this way the pure 6-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophen-4-one, which has a decomposition point from 147 to 1490. The microanalysis matches that
Formula C, 3H7Br2ClOS.



   A mixture of 28.5 g of 6-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 320 cc
Methanol and 11.8 g of potassium hydroxide are refluxed for 1 hour. It is then cooled, at 320 ccm
Water is added and the crystals are filtered off. The product is washed with plenty of water and dried at 600 in a vacuum. Then the substance becomes 20 times as high
Amount of tetrahydrofuran crystallized around. In this way the pure 9 (10) -bromo-6-chloro-4H-benzo [4,5] cyclo hepta [1,2-bjthiophen-4-one, which melts at 198 to 2000 is obtained. The microanalysis agrees with the formula Cl3H6BrClOS. The structure was determined with the aid of the NMR and MS spectra.



   A mixture of 31 g of crude 9 (10) -Bromo-6-chloro-4- (1-methy yi-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [, 2-b] thiophen-4-ol-
Base and 120 cc of 14% ethanolic hydrobromic acid is refluxed for 5 hours.



  The reaction mixture is then concentrated in vacuo. The evaporation residue is mixed with 100 ccm of water and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The base which has separated out is extracted in portions with 250 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The evaporation residue is dissolved in 50 cc of chloroform and adsorbed on 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 3% methanol. The first 4 liters of eluate are discarded, the following 31 are concentrated together. The evaporation residue is recrystallized from 10 times the amount of ethyl acetate. In this way the pure 9 (10) -bromo-6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-thiophene base, which at 193 until 1950 melts.

  The microanalysis agrees with the formula CZsHl7BrC L. NS. The structure was determined with the aid of the NMR and MS spectra.



   3.33 g of iodine-activated magnesium are covered with a layer of 10 cc of absolute tetrahydrofuran and about 3 cc of a solution of 18.3 g of freshly distilled 4-chloro-1-methylpiperidine in 30 cc of absolute tetrahydrofuran are added.



  The Grignard reaction is started by adding a few drops of 1,2-dibromoethane. The remaining 4-chloro-1-methylpiperidine solution is now added dropwise to the magnesium so rapidly that the reaction mixture boils continuously without external heating. When the dropwise addition is complete, the mixture is refluxed for 1 1/2 hours, after which the magnesium is practically completely dissolved. The reaction mixture is then diluted with 40 cc of absolute tetrahydrofuran and cooled to 100. With cooling, 22.3 g of 9 (10) -bromo-6-chloro-4H-benzo [4,5] cyclo hepta [1,2-b] thiophen-4-one are then added in portions within 1 hour at 10 to 150 . The mixture is then stirred for 2 hours at 10-15 and the whole is poured onto a mixture of 20 g of ammonium chloride and 150 g of ice.

  The base which has separated out is extracted in portions with a total of 160 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude, oily 9 (10) -bromo-6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol is used as the residue -Base received, which is further processed directly.



   Example 4 7-Chloro-4- (1 -methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene 10 (9H) -one
A mixture of 10 g of 9 (10) -bromo-7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 100 cc 60% sulfuric acid is stirred at 100 to 1050 for 12/2 hours. The reaction mixture is then poured onto 300 g of ice and alkalized with concentrated ammonia while cooling at 20 to 250 g. The base which has separated out is extracted in portions with a total of 300 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in chloroform and adsorbed on 250 g of silica gel.

  It is eluted with chloroform which contains 5% methanol. D0 first 0.6 l eluate are discarded, the following 0.8 l are concentrated separately. The solid evaporation residue is recrystallized from 4 times the amount of isopropanol. In this way the pure 7-chloro 4- (1 -methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained which melts at 150 to 1510. The microanalysis matches the formula C19HlsCINOS. The structure was determined with the aid of the IR, NMR and MS spectra.



   The 9 (10) -bromo-7-chloro 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base used as the starting material was as follows receive:
A mixture of 98.8 g of 7-chloro-9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 1000 cc of absolute carbon tetrachloride, 148 g of N-bromosuccinimide and 1 , 9 g of dibenzoyl peroxide is refluxed for 5 hours with stirring. It is then cooled to 0 to 50 and the precipitated crystals are filtered off after standing for 4 hours. The product is suspended in 240 cc of icy ethanol and then filtered off. The crystals are then suspended in 2000 cc of water, again filtered off and dried at 60 in a vacuum.

  In this way, the crude 7-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiiophen-4-one is obtained, which is further processed directly.



   A mixture of 117 g of crude 7-chloro-9,10-dibromo-9,10 dihydro-4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-bjthiöplien-4-one, 1400 cc of methanol and 48.5 g of potassium hydroxide is refluxed for 1 hour with stirring. 1400 cc of water are then added, the precipitated crystals are filtered off at room temperature and dried in vacuo at 70 °. After recrystallization from 35 times the amount of tetrahydrofuran, the pure 9 (10) -bromo-7-chloro-4H..benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one is obtained, which melts at 218 to 2200. The microanalysis agrees with the formula C, 3H6BrClOS. The structure was determined with the aid of the NMR spectrum.



   10.5 g of magnesium (activated with iodine) are placed in the flask and 40 cc of absolute tetrahydrofuran are poured over it. Then about 20 cc of a solution of 57.5 g of 4-chloro-1-methylpiperidine base (freshly distilled) in 120 cc of absolute tetrahydrofuran are added. The Grignard reaction is started by adding a few drops of 1,2-dibromoethane. The remaining 4-chloro-1-methylpiperidine solution is now added dropwise to the magnesium so quickly that the reaction mixture boils without external heating. When the dropwise addition is complete, the reaction mixture is diluted with 180 cc of absolute tetrahydrofuran and refluxed for 1 hour. It is then cooled to 100. At this temperature, 70 g of 9 (10) -bromo-7-chloro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one are then added in portions over the course of 40 minutes.

  The reaction mixture is then stirred for a further 11/2 hours at 10 to 150 and then poured onto a mixture of 500 g of ice and 80 g of ammonium chloride. The free base is extracted several times with a total of 800 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. In this way, the crude, oily 9 (10) -bromo-7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-4 -ol base obtained, which is further processed directly.



   A mixture of 110 g of crude 9 (10) -bromo-7-chloro-4 (1 -methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-4- ol base, 440 cc of isopropanol and 110 cc of 63% strength aqueous hydrobromic acid is refluxed for 1 hour. It is then made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution while cooling at 200 and the isopropanol is distilled off in vacuo. The evaporation residue is diluted with 400 cc of water and the free base is extracted in portions with 1450 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The evaporation residue is dissolved in chloroform and adsorbed on 1000 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 2% methanol. The first 3.5 liters of eluate are discarded, the following 7 liters are concentrated separately.

  The crystalline residue is recrystallized from 4 times the amount of isopropanol. In this way, the pure 9 (10) bromo-7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained, which in 147 to 1490 melts. The microanalysis agrees with the formula ClsHl7BrCINS. The structure was determined with the help of the MS spectrum.



   Example 5
6-Bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
A mixture of 15 g of 6,9 (10) -dibromo-4- (1-methyl-4 piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 160 cc of 60% strength Sulfuric acid is stirred for 11/3 hours at an internal temperature of 1000. The reaction mixture is then diluted with 200 cc of water and made alkaline with concentrated ammonia while cooling at 20 to 250 ml. The base which has separated out is extracted in portions with a total of 400 ccm of toluene. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in chloroform and adsorbed on 500 g of silica gel.

  It is eluted with chloroform which contains 2% methanol. The first 2.5 liters of eluate are discarded, the following 2.7 liters are concentrated separately. The solid evaporation residue is recrystallized from 8 times the amount of isopropanol. In this way the pure 6-bromo-4- (1 -methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained, which melts at 172 to 1730. The microanalysis agrees with the formula ClsHlsBrNOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.

  The 6,9 (10) -dibromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base required as starting material was prepared as follows:
A mixture of 131 g of 6-bromo-9,10-dihydro-4H-benzene4,5 cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 1300 ccm of carbon tetrachloride, 182 g of N-bromosuccinimide and 14 g of dibenzoyl peroxide is added with stirring heated to reflux for 41/3 hours. The mixture is then stirred overnight at 0 to 5 and the precipitated crystals are then filtered off. After washing with 200 cc of cold carbon tetrachloride, the product is suspended in 250 cc of 95% ethanol. The crystals are then filtered off and washed with 2000 ccm of water.

  After drying at 70 ° in vacuo, the crude 9,10-dihydro-6,9,10-tribromo-4H benzo [4,5lcyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one is obtained, which is further processed directly.



   A mixture of 168 g of crude 9,10-dihydro-6,9,10-tri bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one,
62.8 g of potassium hydroxide and 1400 ccm of methanol are refluxed for 2 hours. The reaction mixture is then poured into 1400 cc of water, the precipitated
Crystals filtered off at room temperature, with 1000 ccm
Washed water and dried at 70O in vacuo.

 

  The crude product is then recrystallized from 17 times the amount of tetrahydrofuran. In this way, the pure 6,9 (10) -dibromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one- which melts at 177 to 1900 is obtained. The microanalysis agrees with the formula Cl3H6Br2OS. The structure was determined with the aid of the NMR spectrum.



   14.5 g of magnesium activated with iodine are poured over 40 cc of absolute tetrahydrofuran and about 20 cc of a solution of 79.4 g of freshly distilled 4-chloro-1-methylpiperidine base and 180 cc of absolute tetrahydrofuran are added. The Grignard reaction is started by adding a few drops of 1,2-dibromoethane. The remaining 4-chloro-1-methylpiperidine solution is now added dropwise to the magnesium so quickly that the reaction mixture boils continuously without external heating. When the dropwise addition is complete, 300 cc of absolute tetrahydrofuran are added and the mixture is then refluxed for a further 11/2 hours. Subsequently, while cooling at 10 to 150 portions within 1/2
110 g of 6,9 (1 0) -dibromo-4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one- were added.

  After stirring at 15 to 200 hours for 2 hours, the reaction mixture is poured onto 650 g of ice containing 85 g of ammonium chloride. The free base is extracted in portions with a total of 500 ccm of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is the raw. oily 6,9 (10) -dibromo-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-blthiophen-4-ol base, which is further processed directly.



   A mixture of 167 g of crude 6,9 (10) -dibromo-4- (1-methyl4-piperidyl) -4H-benzene4,5lcyclohepta [l2-] thiophen-4-ol-Ba and 640 cc of 30 ciger isopropanolic hydrobromic acid is added during 6 Boiled under reflux for hours. It is then concentrated in vacuo. The residue is suspended in 500 ccm of water and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The free base is extracted several times with a total of 450 ccm of chloroform. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in a little chloroform and adsorbed on 1000 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 3% methanol. The first 3.5 l of eluate are discarded, the following 31 are concentrated separately.

  The crystalline residue is recrystallized twice from 25 times the amount of absolute ethanol. In this way the pure 6,9 (10) -dibromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-bjthiophene base, which is 185 to 186 melts. The microanalysis agrees with the formula ClsHlBr2NS.



   Example 6
4- (3-Dimethylaminopropylidene) -4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
72.2 g of (9 (10) -bromo-4- (3-dimethylaminopropylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base are dissolved in 720 cc of 50% sulfuric acid at 50 ° and the solution is then stirred for 12 hours at 1000. The reaction mixture is then poured onto 1500 cc of water and alkalized with concentrated sodium hydroxide solution while cooling at 20 to 30 °. The base which has separated out is extracted in portions with a total of 1500 cc of chloroform. The chloroform phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.

  An oily crude base is obtained as the residue, 38 g of this crude base are dissolved at the boil in 200 cc of isopropanol and acidified with isopropanolic hydrochloric acid. The crystallized hydrochloride is filtered off after standing for several hours at 0 to 50 and then recrystallized from 20 times the amount of isopropanol.



  In this way, the pure a, ss-isomer mixture of 4- (3-dimethyl-aminopropylidene) 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one hydrochloride is obtained, which at 214 to 2160 melts with decomposition.



  The microanalysis agrees with the formula ClsH19NOSHCI. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra. According to the NMR spectrum, the isomer ratio a: approx.



  80:20. To prepare the pure α-isomer, 35 g of oily crude base are dissolved at the boil in 350 cc of methanol and a hot solution of 10.6 g of oxalic acid in 150 cc of methanol is added. After leaving to stand overnight at room temperature, the oxalate is filtered off, dissolved at the boil in 1400 cc of methanol, filtered and 1500 cc of petroleum ether is added to the filtrate at room temperature. The crystallized product is filtered off after standing overnight at 0 to 5 and recrystallized again analogously from 1000 ml and 1000 ml petroleum ether. In this way, the pure α-isomer of 4- (3-dimethylaminopropylidene) -4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophene-l 0 (9H) -one oxalate is obtained, which is a Has a decomposition point of 198 to 199o.

  The microanalysis agrees with the formula C1sHt9NO- S C2H204. The corresponding hydrochloride is obtained from this oxalate as follows: 11 g of oxalate are suspended in 100 cc of water and made alkaline with 3N sodium hydroxide solution. The free base is extracted in portions with 150 cc of chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. An oily base is obtained as the residue. 8.7 g of this base are dissolved at the boil in 80 cc of isopropanol and acidified with isopropanolic hydrochloric acid. The crystallized hydrochloride is filtered off after standing overnight at 0 to 50 and dried at 70 to 800 in a vacuum.

  In this way, the pure a-isomer of 4- (3-dimethylaminopropylidene) -4H-benzo [4,5j cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one hydrochloride is obtained, which at 220 to 2210 melts with decomposition.



  The microanalysis agrees with the formula Ct8Hl9NOS-HCl. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra. The 9 (10) -bromo-4- (3-dimethyl-aminopropylidene) -4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophene base required as the starting product was prepared as follows:
33 g of magnesium shavings activated with iodine are covered with 200 ccm of absolute tetrahydrofuran and mixed with approx.



  30 cc of a solution of 217 g of freshly distilled 3-dimethylaminopropyl chloride in 200 cc of absolute tetrahydrofuran are added. The Grignard reaction is started by adding a few drops of 1,2-dibromoethane. The remaining 3-dimethylaminopropyl chloride solution is then added dropwise to the magnesium so quickly that the reaction mixture boils continuously without external heating. When the dropwise addition is complete, the mixture is refluxed for a further 1/2 hour, after which the magnesium is completely dissolved. It is then cooled to 100 and a warm solution of 200 g of 9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2b] thiophen-4-one in 1000 cc of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at this temperature over a period of 1/2 hour . The mixture is then stirred at 15 to 200 for 1/2 hour.

  The reaction mixture is then poured onto a mixture of 1500 g of ice and 200 g of ammonium chloride and extracted once with 500 cc and three times with 200 cc of chloroform. The combined extracts are washed three times with 100 cc of water each time, dried over sodium sulfate and concentrated. The solid evaporation residue is recrystallized from 1500 cc isopropanol. In this way the pure 9 (10) -bromo-4- (3-dimethylaminopropyl) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol base is obtained, which at 127 to 1280 melts. The microanalysis agrees with the formula ClsH20BrNOS.

 

   A suspension of 227 g of 9 (10) -bromo-4- (3-dimethyl-amino-propyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiphen-4-ol in 870 cc Isopropanol is treated with 250 cc of 63% aqueous hydrobromic acid while cooling at 200. The mixture is then stirred at 600 for 1/2 hour and then alkalized with 275 cc of concentrated sodium hydroxide solution while cooling at 200. The isopropanol is then distilled off in vacuo and the aqueous suspension that remains is extracted in portions with a total of 850 cc of chloroform.



  The combined chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. An oily base is obtained as residue, which is distilled in a high vacuum. In this way, the pure 9 (10) -Bromo-4- (3-dimethylaminopropylidene) -4Hbenzo [4.5] cycloheptap [1,2-b] thiophene base, which at 0.02 Torr has a boiling point of 168 to 1740 received. The microanalysis is based on the formula C1sHtsBrNS. According to the NMR spectrum, it is a mixture of isomers of a- and B-form (cis / trans isomerism).



   The ratio a: ss is approx. 60:40.



   Example 7 7 -Methoxy-4- (1 -methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
A mixture of 8 g of oily 9 (10) -bromo-7-methoxy-4 (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene base and 250 ccm of 60% sulfuric acid is stirred for 11/2 hours at 100 ° internal temperature.



  The reaction mixture is then poured onto 600 g of ice, made alkaline with concentrated ammonia and the base which has separated out is extracted several times with chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The evaporation residue is recrystallized once from 5 times the amount of ethyl acetate and once from 10 times the amount of isopropanol.



   In this way, the pure 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) -one base is obtained which melts at 157-1580. The microanalysis agrees with the formula C20H21NO2S. The structure was made with
Determined using the IR, NMR and MS spectra.



   The 9 (10) -bromo-7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) 4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene base required from the starting material was obtained from 4 -Methoxyphthal aldehydic acid obtained. The following intermediates were isolated in the course of the process: 4-methoxy-2- [2- (2-thienyl) vinyl [benzoic acid (m.p. 170 bis
1720) 4-methoxy-2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid (raw processed)
9,10-dihydro-7-methoxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] - thiophen-4-one (further processed raw) 9,10-dibromo-9,10-dihydro-7- methoxy-4H-benzo [4,5] cyclo-hepta- [1,2-b] thiophen-4-one (further processed raw)
9 (10) -Bromo-7-methoxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one (m.p.

   182 to 1840) 9 (10) -Bromo-7-methoxy-4- (1 -methyl-4-piperidyl) -4H-benzo- [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophene-4- oil (processed raw)
Example 8
6-chloro-4- (3-dimethylaminopropylidene) -4H benzo [4.5] cyclohepta [1,2-bjthiophen-10 (9H) -one
A mixture of 57.8 g of oily 9 (10) -bromo-6-chloro-4 (3-dimethyl-aminopropylidene) -4H-benzo [4, S] cyclohepta- [1,2-b] thiophene base and 580 ccm of 60% sulfuric acid is stirred for 1 hour at an internal temperature of 1000.



  The reaction mixture is then poured onto 1000 g of ice, made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the free base is extracted in portions with a total of 700 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated. Of the
The residue is dissolved in a little chloroform and adsorbed on 1000 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 2% methanol. The first 3.5 l of eluate are discarded, the following 81 are concentrated separately. An oily base is obtained as the residue. To prepare the hydrochloride, 30 g of this base are dissolved at the boil in 120 cc of isopropanol, acidified with isopropanolic hydrochloric acid and over
Crystallized overnight at 0 to 5.

  The salt is then filtered off and dried at 800 in a vacuum. In this way, the pure α, β-isomer mixture of 6-chloro-4- (3-dimethylaminopropylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-1 0 (9H) -one hydrochloride is obtained obtained, which melts at 212-2140. The microanalysis agrees with the formula ClsH18C1INOSHCI. The structure was determined with the aid of the IR and NMR spectra. According to the NMR spectrum, the isomer ratio a: ss is about 87:13.



   The 9 (10) -bromo-6-chloro-4 (3-dimethylaminopropylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base required as a starting material was made from 6-chloro-9 , 10-dihydro4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one.



   The following intermediates were isolated in the course of the process: 6-chloro-9, 10-dibromo-9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclo hepta [1,2-bjthiophen-4-one (Ex. 147 bis 1490).



   9 (10) -Bromo-6-chloro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -thiophen-4-one (m.p. 198 to 2000) 9 (10) -Bromo-6-chloro -4- (3-dimethylaminopropyl) -4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol (m.p. 142 to 144)
The pure 9 (10) -Bromo-6-chloro-4- (3-dimethylamino propylidene) -4H-benzo {4,5] cydohepta [1,2-bthiophene base has a boiling point of 191 to 0.06 Torr 1950.



   Example 9 4- (1-Ethyl-4-piperydilidene) -4H-benzo [4,5] -cycloheptaf 1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
A mixture of 10 g of 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 100 cc of 50% strength sulfuric acid is stirred for 11/2 hours at 1000 internal temperature. The solution is then cooled to room temperature, diluted with 300 ccm of water and made alkaline with concentrated ammonia. The precipitated base is extracted with chloroform.



  After washing with water, the chloroform solution is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from 3 times the amount of isopropanol. In this way, the pure 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclo-hepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained, which in 113 to 1150 melts. The microanalysis agrees with the formula C20H2INOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   The 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base (melting point 130 to 1320) required as the starting product ) was obtained starting from 9 (10) -Brom4H-benzo [4,5] cycloheptaII, 2-b] thiophen-4-one. The 4- (1-ethyl-4-piperidyl) - 9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol base isolated in the course of the process became crude further processed.



   Example 10 4- (1-Isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure is as described in Example 9, but using 9 (10) -bromo-4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo- [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophene base as the starting product, instead of 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base. The hydrogen fumarate of the title compound is recrystallized from ethanol and melts at 225 to 2260 with decomposition.

 

   The 9 (10) -bromo-4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base required as the starting material was obtained from 9 (10 ) -Bromo-4H-benzo 9 (10) -Bromo-4H-benzo [4,5] - cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one. The 9 (10) -bromo-4- (1-isopropyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol base isolated in the course of the process became crude further processed.



   Example 11 4- (1-n-Butyl-4-piperidylidene) -4H-benw [4,5-cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure is as described in Example 9, but using 9 (10) -bromo-4- (1-n-butyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base as the starting product, instead of 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta-11,2-b] thiophene base. The pure title compound melts at 104 to 1050 (from isopropanol).



   The 9 (10) -Bromo-4- (1-n-butyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base required as starting material was obtained from 9 (10) - Bromo-4H-benzo [45] cyclohepta [12-b] -thiophen-4-one was obtained. The 9 (10) -bromo-4- (1-n-butyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol isolated in the course of the process -Base was processed further raw.



   Example 12
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure described in Example 9 is followed, except that 9 (10) -bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cycloheptatl, 2-thiophene base is used instead of 4- (1 -Ethyl-4 piperidylidene) -9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b} thiophene base as the starting product and 25% instead of 50% sulfuric acid and obtained after 15 hours Heat the title compound, m.p. 152-1530.



   Example 13 4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4'5j-cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure is as described in Example 12, except that 50% methanol sulfonic acid is used instead of 25% strength sulfuric acid, and the title compound has a melting point of 152 to 1530 after heating for 3 hours.



   Example 14 4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] - cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure is as described in Example 12, except that 50% strength toluenesulfonic acid is used instead of 50% strength sulfuric acid, and the title compound has a melting point of 152 to 1530 after heating for 15 hours.



   Example 15
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5j-cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure described in Example 12 is followed, except that 18% strength hydrochloric acid is used instead of 25% strength sulfuric acid, and the title compound of melting point 152 to 1530 is obtained after heating for 3 hours.



   Example 16
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H -benzo [4.5] -cydohepta1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure described in Example 12 is followed, except that 63% strength hydrobromic acid is used instead of 25% strength sulfuric acid, and the title compound has a melting point of 152 to 1530 after 11/2 hours of heating.



   Example 17
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure is as described in Example 12, but using 30% hydrobromic acid instead of 25% sulfuric acid and the title compound having a melting point of 152 to 1530 is obtained after 15 hours of heating.



   Example 18 4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] - cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure described in Example 12 is followed, except that 40% strength phosphoric acid is used instead of 25% strength sulfuric acid and the title compound has a melting point of 152 to 1530 after 15 hours of heating.



   Example 19 4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] - cyclohepta [1,2-bjthiophen-10 (9H) -one
The procedure described in Example 12 is followed, except that 50% strength trifluoroacetic acid is used instead of 25% strength sulfuric acid, and the title compound with a melting point of 152 to 1530 is obtained after heating at 1200 for 15 hours.



   Example 20 4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzene-4, cycloheptatl, 2-b] thiophen-10 (9) -one
The procedure described in Example 12 is followed, except that 50% strength trichloroacetic acid is used instead of 25 C / c strength sulfuric acid and the title compound with a melting point of 152 to 1530 is obtained after heating to 1000 for 15 hours.



   Example 21 4- (1-methyl-4-pipen.dylidene) -4H-benzo [4,5j-cyclohepta [1,2-b] thiophen-1 0 (9H) -one
The procedure described in Example 12 is followed, but using 9 (10) -bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base per mole one mole of sulfuric acid in 20 times the amount of water, instead of 25% strength sulfuric acid, and after 6 hours of heating at 2300 at 20 atmospheres, the title compound has a melting point of 152 to 1530.



   Example 22
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure described in Example 21 is repeated, but using 9 (10) -bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base per mole t / 2 mol of sulfuric acid in 20 times the amount of water and, after 6 hours of heating at 2300 at 20 atmospheres, the title compound has a mp.



  152 to 1530.



   Example 23 4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure described in Examples 12 to 22 is repeated, except that 9 (10) -chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is used 9 (10) -Bromo 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and gives the title compound of m.p. 152-153o.

 

   The 9 (10) -chloro-4 (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base (m.p. 150 to 1520) required as starting material was prepared starting from 4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one.



   In the course of the process the following intermediates were isolated: 9,10-dichloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] -thiophen-4-one, further processed crude) 9 (10 ) -Chlor-4H-benzo 4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one (mp. 124 to 1260) 9 (10) -chloro-4- (1-methylpiperidyl) -4H-benzo [ 4,5] - cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol (further processed raw)
Example 24 4- (1-methyl-4.piperidylidene) -4H.benzo [4,5j.



   cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The procedure is as described in Example 12, but using a mixture of 50% strength sulfuric acid with n butanol (in a weight ratio of 1: 2) instead of 25% strength sulfuric acid, and after 16 hours of heating to 1000, the title compound with a melting point of 152 is obtained until 1530.



   Example 25 4 - [(1-Methyl-3-piperidyl) -methylene] -4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
A mixture of 54 g of crude 9 (10) -Bromo-4 - [(1-methyl-3 piperidyl) -methylene] -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 540 ccm of 50% sulfuric acid is stirred for 61/2 hours at an internal temperature of 1000.



  It is then alkalized with concentrated ammonia while cooling at 20 to 30O and the base which has separated out is m
Chloroform extracted. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. To produce the hydrogen maleate, 37.7 g of evaporation residue are dissolved in 280 cc of absolute ethanol and a hot solution of 14.2 g of maleic acid in 100 cc of absolute ethanol is added. After standing overnight at 0 to 5, the salt is filtered off and dried in vacuo. In this way the pure a, ss-isomer mixture of 4 - [(1-methyl-3-piperidyl) -methylene] -4H-benzo [4,5] - cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H ) -one hydrogen maleate, which melts at 186 to 1880 with decomposition.



  The microanalysis agrees with the formula C20H21NOS.C4H404 'According to the NMR spectrum, the isomer ratio = = 55:45.



   The 9 (10) -Bromo-4 [(1-methyl-3-piperidyl) -methylene] -4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene base required as the starting product was obtained as follows :
To a mixture of 16.7 g Magne activated with iodine.



  sium and 70 ccm of absolute tetrahydrofuran, 15 g of 3-chloromethyl-1-methylpiperidine are added dropwise. The Grignard reaction is started by adding a few drops of 1,2-dibromoethane. 115.3 g of 3-chloromethyl.1-methylpiperidine, dissolved in 250 cc of absolute tetrahydrofuran, are then added dropwise to the magnesium at such a rate that the reaction mixture continues to reflux without external heating. It is then refluxed for 11/2 hours.



     After cooling to 100, a warm solution of 100 g of 9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1, 2.b] thlophen-4-one in 500 ccm of absolute Tetrahydrofuran was added dropwise with cooling at 10 to 150. The mixture is then stirred for 11/2 hours at 10 to 200 and the reaction mixture is poured onto 700 g of ice containing 80 g of ammonium chloride. The product is extracted with chloroform. After washing the chloroform solution with water, it is dried over sodium sulfate and concentrated. The evaporation residue is recrystallized from 90 times the amount of ethyl acetate. In this way the pure 9 (10) -bromo-4 - [(1-methyl-3-piperidyl) methyl] -4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol -Base obtained which melts at 196 to 2080.

  The microanalysis agrees with the formula C20H22BrNOS.



   A mixture of 90 g of 9 (10) -Bromo-4-I (l-methyl-3-piperidyl) -methyl] -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-4- ol base, 400 cc of isopropanol and 160 cc of 63% strength aqueous hydrobromic acid is stirred at an internal temperature of 600 for hours. It is then made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution while cooling at 20 to 250. After the isopropanol has evaporated, the free base is extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude, oily 9 (10) -Bromo-4 - [(1-methyl-3-piperidyl) -methylene] -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained as residue , which is processed directly.



   Example 26 4- [2- (1-Methyl-2-pyrrolidyl) -ethylidene) -4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
A mixture of 40 g of 9 (10) -bromo-4- [2- (1-methyl-2-pynoiidyl) ethylidene] -4H-benzoC4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 400 cc 50% sulfuric acid is stirred at an internal temperature of 1000 for 2 hours. It is then made alkaline with concentrated ammonia, while cooling at 20 to 30 °, and the base which has separated out is extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. To produce the hydrochloride, 25 g of the evaporation residue are dissolved in 75 cc of isopropanol and acidified with isopropanolic hydrochloric acid.

  After leaving to stand overnight, the salt is filtered off at 0 to 50 and then dried at 800 in vacuo. In this way, the pure a, ss isomer mixture of 4- [2- (1-methyl-2-pyrrolidyl) ethylidene] -4H-benzo [4,5] - cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) -one hydrochloride obtained which melts at 218-2200. The microanalysis agrees with the formula C20H21NOS HC1. According to the NMR spectrum, the isomer ratio a: P = 60:40.



   The 9 (10) -bromo-4- [2 (1-methyl-2-pyrrolidyl) ethylidene] -4H-benzo [4,5] -cyclohepta1, 2-b] thiophene base required as the starting material was obtained as follows :
10 g of 2 (2-chloro-ethyl) -1-methylpyrrolidine are added dropwise to a mixture of 16.7 g of magnesium activated with iodine and 100 cc of absolute tetrahydrofuran. The Grignard reaction is started by adding a few drops of 1,2-dibromoethane. Then 121.8 g of 2- (2 chloroethyl) -1-methyl-pyrrolidine, dissolved in 100 cc of absolute tetrahydrofuran, are added dropwise to the magnesium at such a rate that the reaction mixture continues to reflux without external heating. It is then refluxed for 11/2 hours.

  After cooling to 100, a warm solution of 100 g of 9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 500 cc of absolute tetrahydrofuran is added for 1/2 hour was added dropwise with cooling at 10 to 15O. The mixture is then stirred for 1 1/2 hours at 10 to 200 and the reaction mixture is poured onto 700 g of ice which contains 80 g of ammonium chloride. The product is extracted with chloroform. After washing the chloroform solution with water, it is dried over sodium sulfate and concentrated. The crude oily 9 (10) -Bromo-4. [2- (1-methyl.2-pyrrolidyl) -äthylj.4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -thiophene-4 -ol base received, which is further processed directly.



   A mixture of 150 g of 9 (10) -bromo-4- [2- (1.methyl-2- pyrrolidyl) ethylidene] -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -
63% aqueous hydrobromic acid is refluxed for 1/2 hour. Then it is alkalized with concentrated sodium hydroxide solution while cooling at 20 to 250. After the isopropanol has evaporated, the free base is extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The evaporation residue is distilled in a high vacuum.

  In this way, the pure, oily 9 (10) -Bromo-4- [2- (1-methyl.2.pyrrolidyl) -äthylidenj-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene- Obtained base boiling between 180-1860 at 0.01 torr. The microanalysis agrees with the formula CzoHzoBrNS.
EMI9.1
  
EMI10.1

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfähren zur Herstellung neuer Thiophenderivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 und R4 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und Rs entweder niederes Alkyl oder zusammen mit R2 eine Äthylenkette, oder zusammen mit R4 eine Trimethylen- oder Tetramethylenkette darstellt und R6 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzelchnet, dass man Ver bindungen der Formel II oder III, worin Rr, R2, R3, R4, Rs und R6 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom in 9- oder 10-Stellung des 4H-Benzo[4,5]cydohepta[1,2-bj. Process for the preparation of new thiophene derivatives of the formula I in which R1 is hydrogen, halogen or a lower alkoxy group, R2 is hydrogen, R3 and R4 are each hydrogen or the methyl group and Rs are either lower alkyl or together with R2 an ethylene chain, or together with R4 is a trimethylene or tetramethylene chain and R6 is a lower alkyl group and its acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II or III in which Rr, R2, R3, R4, Rs and R6 have the above meaning and X is chlorine or bromine in the 9- or 10-position of the 4H-benzo [4,5] cydohepta [1,2-bj. thiophen-Gerüstes steht, mit starken, wässrigen, nicht oxidierenden Säuren behandelt und anschliessend die so erhalte nen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert. thiophene skeleton, treated with strong, aqueous, non-oxidizing acids and then the compounds of the formula I thus obtained are isolated as free bases or as acid addition salts. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin R1 die im Patentanspruch angegebene Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel II, worin Ri und X die im Patentanspruch angegebene Bedeutung besitzen, R3 und R4 je für Wasserstoff stehen, Rs zusammen mit R2 eine Äthylenkette darstellt und R6 die Methylgruppe bedeutet, verwendet. SUBClaim Process according to claim, characterized in that for the preparation of compounds of the formula Ic in which R1 has the meaning given in the claim, compounds of the formula II in which Ri and X have the meaning given in the claim, R3 and R4 each represent hydrogen, Rs together with R2 represents an ethylene chain and R6 represents the methyl group, is used.
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