Verfahren zur Herstellung von neuen 9 ,iO-Dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta [1 ,2-b thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9,1O-Dihydro-4H-benzo- [4,5] cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Derivaten der allge meinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppierung -CHCH oder -CH=CH-, R1 mit R2 zusammen die Tri- oder Tetramethylengruppe bzw.
mit R3 zusammen die Di- oder Trimethylengruppe bedeuten, wobei das andere der Symbole R2 und R8 für ein Wasserstoffatom steht, oder R1 für eine niedere Alkylgruppe und R2 für die Methylgruppe steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Veb bindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z, R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem Chiorameisensäureester der allgemeinen Formel III, worin R4 eine niedere Alkyloder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV einer Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Die Lösung eines Chlorameisensäureesters, wie z. B. Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäurebenzylester, in einem indifferenten organischen wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrahydrofuran, wird mit der im gleichen Lösungsmittel gelösten Verbindung der Formel II bei Raumtemperatur versetzt.
Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man das Gemisch noch 1 bis 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss oder lässt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der Formel IV wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
In der nächsten Verfahrensstufe wird die Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe hydrolytisch durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Man verfährt dabei z. B. in der Weise, dass man die Verbindung in einem niederen Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, mit einem Alkalihydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd, mehrere Stunden erhitzt.
Die Abspaltung des Alkoxycarbonlyl oder Aralkoxy carbonylrestes gelingt indessen auch in saurem Medium, zum Beispiel mit 48 % igem Bromwasserstoff. Die erhaltene Verbindung wird in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Kristallisation oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate, Benzolsulfonate oder p-Toiuoisulfonate.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen aus, die sich am Tier u. a. in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetrabenazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung der Noradrenalinwirkung und gewissen sedativen und anticholinergischen Effekten äussert. Die antidepressive Wirkung ist spezifisch, indem neuroleptische Eigenschaften eher zurücktreten. Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist verhältnismässig schwach. Sie können daher zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen, vor allem des depressiven Formenkreises, Verwendung finden; ebenso finden sie Verwendung zur Therapie psychosomatischer Störungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 4-[2-(2-Piperidyl)-äthyliden]-9, 10-dihydro-4H- benzo[4,5] cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen a) 4-{2-[1-Äthoxycarbonyl-2-piperidyl]-äthyliden} 9, O-dihydro-4H-benzo[4,5 ]cyclohepta[1 ,2-b]- thiophen
Eine Lösung von 2,6 g Chiorameisensäureäthylester in 15 cm3 absolutem Benzol versetzt man mit der Lösung von 2,5 g
4-{2-[1-Methyl-2-piperidyl]-äthyliden}
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen in 15 cm3 absolutem Benzol und lässt die erhaltene Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird anschliessend dreimal mit ln Salzsäure, dann noch dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das reine
4-{2-[1-Äthoxycarbonyl-2-piperidyl]-äthyliden} 9,10-dihydro-4H-belo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]- thiophen. n2rg = 1,5772. b) 4-[2-(2-Piperidyl)-äthyliden]-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Die Lösung von 2,0 g
4-{2-[1-Äthoxycarbonyl-2-piperidyl]-äthyliden}
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen und 25 cm3 48 % ige Bromwasserstoffsäure in 50 cm3 Eisessig wird in einer Stickstoffatmosphäre 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in 250 cm3 Eiswasser, stellt die Lösung mit Natronlauge stark alkalisch und schüttelt sie dreimal mit Methylenchlorid aus.
Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Hydrochlorid: Die Lösung des Rückstandes in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropane lischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid (Isomerengemisch) schmilzt bei 244 bis 2470 (Zers.).
Beispiel 2
4-(3-Methylamino-2-methyl-propyliden)
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen a) 4-(3-Methyl-3-äthoxycarbonylamino-2-methyl propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1 ,2-b]thiophen
Zu einer Lösung von 2,0 g Chlorameisensäureäthylester in 15 cm3 absolutem Benzol lässt man während 15 Minuten eine Lösung von 1,8 g
4-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyliden)
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen in 15 cm3 absolutem Benzol bei Raumtemperatur zutropfen. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit 1n Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die Benzol lösung über Natriumsulfat.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das reine
4-(3-Methyl-3-äthoxycarbonylamino-2-methy propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen. nD25 = 1,5700. b) 4-(3-Methylamino-2-methyl-propyliden)
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen
Man erhitzt eine Lösung der sub a) erhaltenen Verbindung in 15 cm3 n-Butanoi und 1,5 g Kaliumhydroxyd unter Rühren während 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Nach dem Abkühlen gibt man 20 cm3 Toluol zu und wäscht fünfmal mit Wasser nach. Die organische Lösung wird darauf dreimal mit wässriger 2n Weinsäure ausgeschüttelt, die weinsaure Lösung unter Kühlen mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Hydrochlorid : Eine Lösung der rohen Base in
Aceton versetzt man mit der berechneten Menge acetonischer Salzsäure, filtriert nach einiger Zeit das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Aceton um. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194 bis 195,50 (Zers.).
Process for the preparation of new 9, iO-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b thiophene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new 9,1O-dihydro-4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene derivatives of the general formula I and their acid addition salts, in which Z is the group - CHCH or -CH = CH-, R1 with R2 together the tri- or tetramethylene group or
with R3 together denote the di- or trimethylene group, the other of the symbols R2 and R8 standing for a hydrogen atom, or R1 for a lower alkyl group and R2 for the methyl group.
According to the invention, the new compounds of the general formula I and their acid addition salts are obtained by mixing a compound of the general formula II, in which Z, R1, R2 and R3 have the above meaning, with a chloroformic acid ester of the general formula III, in which R4 is a lower alkyl or Aralkyl group means, reacts, subjects the compound of the general formula IV to hydrolysis and, if appropriate, converts the compound of the general formula I obtained into its acid addition salts.
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The method is carried out, for example, as follows: The solution of a chloroformic acid ester, such as. B. ethyl chloroformate or benzyl chloroformate, in an inert organic anhydrous solvent, preferably benzene, toluene, carbon tetrachloride or tetrahydrofuran, is mixed with the compound of the formula II dissolved in the same solvent at room temperature.
To complete the reaction, the mixture is heated to reflux for a further 1 to 3 hours or the reaction mixture is left to stand for several hours at room temperature. The compound of the formula IV obtained as an intermediate is isolated and purified by known methods.
In the next process step, the alkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl group is hydrolytically replaced by a hydrogen atom. One proceeds z. B. in such a way that the compound in a lower alkanol, preferably n-butanol, with an alkali hydroxide, for. B. Potassium hydroxide, heated for several hours.
The cleavage of the alkoxycarbonlyl or aralkoxy carbonyl radical also succeeds in an acidic medium, for example with 48% strength hydrogen bromide. The compound obtained is isolated from the reaction mixture in a known manner and purified by crystallization or by conversion into a suitable salt.
Such salts are, for example, the hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, acetates, malonates, fumarates, maleinates, tartrates, malates, hexahydrobenzoates, benzenesulfonates or p-toluoisulfonates.
The new compounds of formula I are characterized by strong effects typical of antidepressants, which can be seen in animals and the like. a. Expressed in an inhibition of the vegetative and motor symptoms caused by reserpine or tetrabenazine, a potentiation of the norepinephrine effect and certain sedative and anticholinergic effects. The antidepressant effect is specific in that neuroleptic properties tend to recede. The toxicity of the process products is relatively weak. They can therefore be used for the treatment of neurotic and psychotic disorders, especially of the depressive type; they are also used for the therapy of psychosomatic disorders. The compounds are preferably administered in the form of their physiologically compatible, water-soluble salts.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.
Example 1 4- [2- (2-piperidyl) ethylidene] -9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene a) 4- {2- [1-ethoxycarbonyl -2-piperidyl] ethylidene} 9, O-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
A solution of 2.6 g of ethyl chloroformate in 15 cm3 of absolute benzene is mixed with the solution of 2.5 g
4- {2- [1-methyl-2-piperidyl] ethylidene}
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene in 15 cm3 of absolute benzene and the resulting solution is left to stand for 24 hours at room temperature. The solution is then washed three times with 1N hydrochloric acid, then three more times with water, and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent the pure one is obtained
4- {2- [1-ethoxycarbonyl-2-piperidyl] -ethylidene} 9,10-dihydro-4H-belo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene. n2rg = 1.5772. b) 4- [2- (2-piperidyl) ethylidene] -9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
The solution of 2.0 g
4- {2- [1-ethoxycarbonyl-2-piperidyl] ethylidene}
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene and 25 cm3 of 48% hydrobromic acid in 50 cm3 of glacial acetic acid are heated to the boil in a nitrogen atmosphere for 20 minutes. After cooling, the reaction solution is poured into 250 cm3 of ice water, the solution is made strongly alkaline with sodium hydroxide solution and shaken out three times with methylene chloride.
The organic extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
Hydrochloride: The solution of the residue in isopropanol is mixed with the calculated amount of isopropane lischer hydrochloric acid. The precipitated salt is filtered off and recrystallized from isopropanol. The hydrochloride (mixture of isomers) melts at 244 to 2470 (decomp.).
Example 2
4- (3-methylamino-2-methyl-propylidene)
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene a) 4- (3-methyl-3-ethoxycarbonylamino-2-methyl propylidene) -9,10-dihydro-4H- benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
A solution of 1.8 g is added to a solution of 2.0 g of ethyl chloroformate in 15 cm3 of absolute benzene for 15 minutes
4- (3-dimethylamino-2-methyl-propylidene)
Add dropwise 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene in 15 cm3 of absolute benzene at room temperature. The reaction mixture is then heated to boiling for a further 2 hours with stirring, washed three times with 1N hydrochloric acid and then twice with water after cooling, and the benzene solution is dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent the pure one is obtained
4- (3-Methyl-3-ethoxycarbonylamino-2-methypropylidene) -9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene. nD25 = 1.5700. b) 4- (3-methylamino-2-methyl-propylidene)
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
A solution of the compound obtained under a) in 15 cm 3 of n-butanol and 1.5 g of potassium hydroxide is heated to boiling for 5 hours in a nitrogen atmosphere with stirring. After cooling, 20 cm3 of toluene are added and washed five times with water. The organic solution is then extracted three times with aqueous 2N tartaric acid, the tartaric acid solution is made alkaline with sodium hydroxide solution while cooling and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extract is then washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated.
Hydrochloride: A solution of the crude base in
Acetone is mixed with the calculated amount of acetone hydrochloric acid, after some time the precipitated hydrochloride is filtered off and it is recrystallized from acetone. The hydrochloride melts at 194 to 195.50 (dec.).