Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4,5 ]cyclohepta [1 ,2-b ]thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betritt ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4,5]cyclohepta- [1 ,2-b]thiophen-Derlvaten der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppie rung-CH°CHr bedeutet und die beiden X für Wasserstoff stehen oder zusammen eine weitere Bindung bilden oder Z die Gruppierung -CH=CH- be- deutet und die beiden X zusammen eine weitere Bindung bilden.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der all gemeinen Formel II, worin Z und X obige Bedeutung besitzen, mit einem Chiorameisensäureester der allgemeinen Formel III, worin R eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV einer Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditions- salze überführt.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt:
Die Lösung eines Chlorameisensäureesters, wie z. B.
Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäurebenzylester, in einem indifferenten organischen wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrahydrofuran, wird mit der im gleichen Lösungsmittel gelösten Verbindung der Formel II bei Raumtemperatur versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man das Gemisch noch 1 bis 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss oder lässt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der Formel IV wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
In der nächsten Verfahrensstufe wird die Alkoxy carbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe hydrolytisch durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Man verfährt dabei z. B. in der Weise, dass man die Verbindung in einem niederen Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, mit einem Alkalihydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd, mehrere Stunden erhitzt.
Die Abspaltung des Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylrestes gelingt indessen auch in saurem Medium, z. B. mit 48 % igem Bromwasserstoff. Die erhaltene Verbindung wird in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Kristallisation oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Oxalate, Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate, Benzolsulfonate oder p-Toluolsulfonate.
Das als Ausgangsprodukt verwendete
4-(1-Methyl-4-piperidyl)-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[ 1 2-bithiophen ist neu. Es kann folgendermassen hergestellt werden: Die Lösung eines 4-(I-Methyl-4-piperidyliden)- oder 4-Hydroxy-4-(1-methyl-4-piperidyl)-9, 10-dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophens in Eisessig wird mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure während 1¸ Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand in Gegenwart von Alkalien, z. B. 20% iger Natronlauge, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, aufgenommen.
Aus der organischen Phase wird Jod mittels Natriumthiosulfat entfernt, und das gewünschte Endprodukt dann in bekannter Weise isoliert und vorzugsweise durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen im in vitround in vivo-Test ausgeprägte histaminolytische, anticholinergische und serotoninantagonistische Wirkungen, wobei das 4-(4-Piperidyliden)-9, 1 lOdihydro-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta ,2-b]tbiophen besonders durch seine histaminolytische Wirkung hervortritt. Daneben besitzen sie mässige antidepressive und sedative Eigenschaften.
Sie können als Antihistaminika bzw. Antiallergika gegen über Allergosen verschiedenster Genese, wie z. B.
Urticaria, Rhinitis allergika, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Asthma bronchiale, in der Therapie Verwendung finden. In der Psychiatrie können die Verbindungen zur Behandlung psychotischer Erkrankungen, wie Depressionen, psychosomatische Störungen usw., angewandt werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indiffe- renten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet, z. B. für Tabletten und Dragées: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. mehr. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 4-(4-Piperidyliden)-9, 1 dihydro-
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen a) Zu einer Lösung von 12,4 g Chlorameisensäure äthylester in 50 ml abs. Benzol lässt man innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 11,5 g
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro 4H-benzo[4,Sjcyclohepta[ 1 ,2]thiophen in 50 ml abs. Benzol zutropfen. Anschliessend erhitzt man die Reaktionslösung unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht sie nach dem Abkühlen dreimal mit In Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einer Hexanfraktion mit Sdp. 67 bis 690 umkristallisiert.
Das reine 4-(1-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-9,10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta 1 ,2-b]thiophen schmilzt bei 116 bis 1170. b) Man erhitzt eine Lösung von 10,0 g
4-(1-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-9,10 dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen in 180 ml 48 % iger Bromwasserstoffsäure während 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden.
Die noch heisse Lösung giesst man in 1500 ml Eiswasser ein und stellt die erhaltene Lösung mit Natronlauge alkalisch. Nach mehrmaligem Ausschütteln. mit Methylenchlorid wäscht man die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Das 4-(4-Piperidyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen schmilzt bei 130 bis 1310.
Hydrochlorid: Die äthanolische Lösung der Base wird mit der berechneten Menge äthanolischer Chlor wasserstofflösung verletzt, das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Smp. 306 bis 3080 (Zers.).
Beispiel 2
4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen a) Gemäss der in Beispiel la angegebenen Vorschrift wird aus 17,0 g Chlorameisensäureäthylester und 15,0 g
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen in 250 ml abs. Benzol das
4-(1-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen vom Smp. 137 bis 1380 (aus Hexanfraktion) hergestellt. b) Man erhitzt in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 7,0 g
4-(1-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen und 8,0 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methylisobutylcarbinol während 3 Stunden auf 1400. Nach dem Abkühlen wäscht man die erhaltene Lösung fünfmal mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Das 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1 ,2-b]thiophen schmilzt bei 149 bis 1510 nach Umkristallisieren aus Aceton.
Hydrochlorid: Eine äthanolische Lösung der reinen Base versetzt man mit der berechneten Menge äthanolischer Chlorwasserstofflösung und kühlt die Lösung ab. Das ausgefallene, analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 309 bis 3100 (Zers.).
Beispiel 3
4-(4-Piperidyl)-9, 1 0ihydro-4H-benzo[4,5 ]- cyclohepta[ 1 2-bithiophen
Zu einer Lösung von 12,6 g Chlorameisensäureäthyl- ester in 50 ml absolutem Benzol lässt man innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 11,5 g
4-(1-Methyl-4-piperidyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen (Smp. 127 bis 1290, nach Kristallisation aus Petrol äther) in 50 ml absolutem Benzol zutropfen. Anschlie ssend erhitzt man die Reaktionslösung unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht sie nach dem Abkühlen dreimal mit 1n Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 180 ml 48 % iger Bromwasserstoffsäure gelöst.
Man erhitzt während 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden, giesst die noch heisse Lösung in 1500 ml Eiswasser ein und stellt die erhaltene Lösung mit Natronlauge alkalisch. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid wäscht man die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Das erhaltene
4-(4-Piperidyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5] cyclohepta[ 1 ,2-blthiophen schmilzt bei 122 bis 1250.
Hydrogenoxalat: Eine Lösung von 0,9 g Base in 15 ml Aceton versetzt man mit einer Lösung von 0,45 g Oxalsäurehydrat in 15 ml Aceton. Nach Einengen. der Lösung auf 10 ml und Eiskühlung filtriert man das ausgefallene Hydrogenoxalat ab und kristallisiert es aus Aceton um. Smp. 255 bis 2590 (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-( 1 -Methyl-4-piperidyl)-9, 1 Odihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen wird folgendermassen hergestellt:
Das Gemisch von 2,0 g
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen, 2,0 g rotem Phosphor und 10,6 ml 56 % iger Jodwasserstoffsäure in 60 ml Eisessig wird 1t/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, heiss filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 50 ml 20% der Natronlauge und 50 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt und der wässrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen wäscht man zweimal mit 5% einer Natriumthiosulfatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das erhaltene 4-( 1 -Methyl-4-piperidyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 127 bis 1290.
EMI3.1
Process for the preparation of new 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene derivatives of the general formula I and their acid addition salts, in which Z denotes the group -CH ° CHr and the both X are hydrogen or together form a further bond or Z is the grouping -CH = CH- and the two X together form a further bond.
According to the invention, the new compounds of general formula I and their acid addition salts are obtained by mixing a compound of general formula II, in which Z and X have the above meaning, with a chloroformic acid ester of general formula III, in which R is a lower alkyl or aralkyl group , reacts, the resulting compound of the general formula IV is subjected to hydrolysis and the resulting compound of the general formula I is optionally converted into its acid addition salts.
The procedure is carried out, for example, as follows:
The solution of a chloroformic acid ester, such as. B.
Ethyl chloroformate or benzyl chloroformate in an inert organic anhydrous solvent, preferably benzene, toluene, carbon tetrachloride or tetrahydrofuran, is treated with the compound of the formula II dissolved in the same solvent at room temperature. To complete the reaction, the mixture is heated to reflux for a further 1 to 3 hours or the reaction mixture is left to stand for several hours at room temperature. The compound of the formula IV obtained as an intermediate is isolated and purified by known methods.
In the next stage of the process, the alkoxy carbonyl or aralkoxycarbonyl group is replaced hydrolytically by a hydrogen atom. One proceeds z. B. in such a way that the compound in a lower alkanol, preferably n-butanol, with an alkali hydroxide, for. B. Potassium hydroxide, heated for several hours.
The cleavage of the alkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radical is also possible in an acidic medium, e.g. B. with 48% hydrogen bromide. The compound obtained is isolated from the reaction mixture in a known manner and purified by crystallization or by conversion into a suitable salt. Such salts are, for example, the hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, acetates, malonates, fumarates, oxalates, maleates, tartrates, malates, hexahydrobenzoates, benzenesulfonates or p-toluenesulfonates.
That used as the starting product
4- (1-Methyl-4-piperidyl) -9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1 2-bithiophene is new. It can be prepared as follows: The solution of a 4- (I-methyl-4-piperidylidene) - or 4-hydroxy-4- (1-methyl-4-piperidyl) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophens in glacial acetic acid is refluxed with red phosphorus and hydriodic acid for 1¸ hours. After filtration of the reaction mixture and evaporation of the filtrate, the residue in the presence of alkalis, eg. B. 20% sodium hydroxide solution, added in an organic solvent, preferably methylene chloride.
Iodine is removed from the organic phase by means of sodium thiosulfate, and the desired end product is then isolated in a known manner and preferably purified by converting it into a suitable salt.
The compounds of the formula I have pronounced histaminolytic, anticholinergic and serotonin-antagonistic effects in the in vitro and in vivo tests, the 4- (4-piperidylidene) -9,110dihydro-4H-benzo- [4,5] cyclohepta, 2-b ] tbiophen particularly stands out for its histaminolytic effect. They also have moderate antidepressant and sedative properties.
They can be used as antihistamines or antiallergics against allergies of various origins, such as. B.
Urticaria, allergic rhinitis, hypersensitivity reactions or bronchial asthma are used in therapy. In psychiatry, the compounds can be used to treat psychotic disorders such as depression, psychosomatic disorders, etc. They are preferably administered in the form of their physiologically compatible, water-soluble salts.
The compounds can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for enteral or parenteral administration. In order to produce suitable dosage forms, these are processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. As auxiliaries are used, for. B. for tablets and dragees: milk sugar, starch, talc, stearic acid, etc .; for injectables: water, alcohols, glycerine, vegetable oils and the like; for suppositories: natural or hydrogenated oils and waxes, etc. a. more. In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.
Example 1 4- (4-piperidylidene) -9, 1 dihydro-
4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene a) To a solution of 12.4 g of ethyl chloroformate in 50 ml of abs. Benzene is left in a solution of 11.5 g within 1 hour
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -9,10-dihydro 4H-benzo [4, Sjcyclohepta [1, 2] thiophene in 50 ml abs. Add benzene dropwise. The reaction solution is then heated to boiling for a further 2 hours with stirring, washed three times with 1N hydrochloric acid and then twice with water after cooling, and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is recrystallized from a hexane fraction with a boiling point of 67 to 690.
The pure 4- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidylidene) -9,10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta 1, 2-b] thiophene melts at 116 to 1170. b) A solution of 10, 0 g
Boiling 4- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidylidene) -9,10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene in 180 ml of 48% strength hydrobromic acid for 30 minutes in a nitrogen atmosphere.
The still hot solution is poured into 1500 ml of ice water and the resulting solution is made alkaline with sodium hydroxide solution. After shaking out several times. the combined organic extracts are washed with methylene chloride with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then evaporated off and the residue is recrystallized from acetone. The 4- (4-piperidylidene) -9,10-dihydro-4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene melts at 130-1310.
Hydrochloride: The ethanolic solution of the base is violated with the calculated amount of ethanolic chlorine hydrogen solution, the precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized from methanol / ethanol. M.p. 306-3080 (dec.).
Example 2
4- (4-Piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene a) According to the procedure given in Example la, 17.0 g of ethyl chloroformate and 15.0 g are obtained
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene in 250 ml of abs. Benzene that
4- (1-Ethoxycarbonyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene of m.p. 137 to 1380 (from hexane fraction). b) A solution of 7.0 g is heated in a nitrogen atmosphere and with stirring
4- (1-Ethoxycarbonyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene and 8.0 g of potassium hydroxide in 100 ml of methyl isobutylcarbinol for 3 hours to 1400. After cooling, it is washed the solution obtained is washed five times with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The 4- (4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene melts at 149 to 1510 after recrystallization from acetone.
Hydrochloride: An ethanolic solution of the pure base is mixed with the calculated amount of ethanolic hydrogen chloride solution and the solution is cooled. The precipitated, analytically pure hydrochloride melts at 309 to 3100 (decomp.).
Example 3
4- (4-piperidyl) -9,110ihydro-4H-benzo [4,5] - cyclohepta [12-bithiophene
A solution of 11.5 g is added to a solution of 12.6 g of ethyl chloroformate in 50 ml of absolute benzene within 1 hour
4- (1-Methyl-4-piperidyl) -9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene (m.p. 127 to 1290, after crystallization from petroleum ether) in 50 Add dropwise ml of absolute benzene. The reaction solution is then heated to boiling for a further 2 hours with stirring, washed three times with 1N hydrochloric acid and then twice with water after cooling, and dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in 180 ml of 48% hydrobromic acid.
The mixture is heated to boiling for 30 minutes in a nitrogen atmosphere, the still hot solution is poured into 1500 ml of ice water and the resulting solution is made alkaline with sodium hydroxide solution. After shaking out several times with methylene chloride, the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then evaporated off and the residue is recrystallized from acetone. The received
4- (4-piperidyl) -9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-blthiophene melts at 122-1250.
Hydrogen oxalate: A solution of 0.9 g of base in 15 ml of acetone is mixed with a solution of 0.45 g of oxalic acid hydrate in 15 ml of acetone. After narrowing. the solution to 10 ml and ice cooling, the precipitated hydrogen oxalate is filtered off and recrystallized from acetone. M.p. 255-2590 (dec.).
The 4- (1-methyl-4-piperidyl) -9,1 Odihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene used as starting material is prepared as follows:
The mixture of 2.0 g
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -9,10-dihydro-4H benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene, 2.0 g of red phosphorus and 10.6 ml of 56% hydroiodic acid in 60 ml of glacial acetic acid, the mixture is refluxed for 1 t / 2 hours, filtered hot and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in a mixture of 50 ml of 20% sodium hydroxide solution and 50 ml of methylene chloride, the organic phase is separated off and the aqueous part is extracted twice more with methylene chloride.
The combined methylene chloride solutions are washed twice with 5% of a sodium thiosulphate solution and twice with water, dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off. The 4- (1-methyl-4-piperidyl) -9, 10-dihydro-4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene obtained melts at 127 to 1290 after recrystallization from petroleum ether.
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