Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate der Formel I, worin Ri für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 und R4 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und Rs entweder niederes Alkyl oder zusammen mit R2 eine Äthylenkette oder zusammen mit Rl eine Äthylen- oder Trimethylen- oder zusammen mit R4 eine Trimethylen- oder Tetramethylenkette darstellt und R6 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Stellt Rl eine niedere Alkoxygruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Das Symbol R1 steht, wenn es Halogen bedeutet, insbesondere für Chlor und Brom, vorzugsweise für Chlor.
Stellt Rs eine niedere Alkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Das Symbol R6 steht insbesondere für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II oder III, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom in 9- oder 10-Stellung des 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Gerüstes steht, mit starken, wässrigen, nicht oxydierenden Säuren behandelt und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Als starke Säuren sind sowohl anorganische Säuren wie z. B.
Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure.
Phosphorsäure usw., als auch organische Säuren wie z. B. aliphatische und aromatische Sulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure usw. geeignet.
Beispielsweise geht man so vor, dass man eine Lösung einer Verbindung der Formel II oder III in einer 20- bis 70%eigen wässrigen starken Säure auf ca. 80 bis 12( > erwärmt.
Die Reaktionszeit beträgt je nach Art und Konzentration der Säure und Reaktionstemperatur lí2 bis ca. 15 Stunden.
Verwendet man extrem verdünnte Säuren, so wird zweckmässig bei höherer Temperatur, z. B. bei ca. 200 bis 2300, und im Autoklaven gearbeitet.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind in wässrigen Säuren durchaus löslich. Es erübrigt sich deshalb im allgemeinen die Zugabe eines Lösungsvermittlers. Wird ein Lösungsvermittler wie z. B. ein Alkanol verwendet, dann kann es sich empfehlen, den Prozentsatz dieses Lösungsvermittlers möglichst klein zu halten.
Aufgrund von Literaturangaben über die Austauschfähig keit von Halogen in vinylogen Halogeniden war anzunehmen, dass X (in der Formel II) sich gegenüber sauren Agentien praktisch indifferent verhalten würde. Entgegen den Erwartungen verläuft die erfindungsgemässe Reaktion glatt und werden ausgezeichnete Ausbeuten erhalten.
Die Verbindungen der Formel Ib, worin Ri und R6 obige Bedeutung besitzen, R2 für Wasserstoff steht, R3 und R4' je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und Rs niederes Alkyl bedeutet, oder Rs, wenn mindestens einer der Substituenten R3 und R4 für die Methylgruppe steht, zusammen mit R2 eine Äthylengruppe, oder Rs zusammen mit R3' eine
Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, sind neu.
Auch die Verbindungen der Formel II, die durch Behand lung mit starken, wässrigen, nicht oxydierenden Säuren, überraschenderweise in die Verbindungen der Formel I überführt werden können, sind neu.
Sie können z. B. ausgehend von den Verbindungen der Formel III durch Wasserabspaltung hergestellt werden.
Für die Wasserabspaltung können z. B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure, äthanolische Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder aber auch starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid oder anorganische Säurehalogenide als wasserabspaltende Mittel verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können z. B. hergestellt werden. indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rt und X obige Bedeutung besitzen, mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel V, worin R2, R3, R4, Rs und R6 obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das Reaktionsgemisch zu einer Verbindung der Formel III hydrolysiert.
Praktisch erfolgt die Herstellung einer Verbindung der Formel III z. B., indem man die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten absoluten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthyl äther, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der Formel V zutropfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch etwa 1 2 Stunden, vorzugsweise bei Raumtemperatur, rührt. Anschliessend wird in der Kälte mit wässriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. mit einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform usw., extrahiert.
Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu und können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Cyclohexan, zu den entsprechenden 9.10-Dichlor- oder 9,10-Dibrom-Verbindungen chloriert bzw. bromiert und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen unter alkalischen Bedingungen, z. B. durch Einwirkung einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methanoi.:,der z. B. auch durch Einwirkung wässriger Laugen mit Zusatz von niederen Alkoholen als Lösungsmittel unter Erhitzen in die Verbindungen der Formel IV überführt.
Die obigen, aus den Verbindungen der Formel VI gewonnenen 9,10-Dibrom-Verbindungen können z. B. auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit der berechneten Menge N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff. erhalten werden.
Das durch das Symbol X dargestellte Brom- oder Chloratom ist in den Verbindungen der Formel IV, und daher auch in den Verbindungen der Formel III und II, laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig (sehr wahrscheinlich 10-ständig).
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 (siehe Formelblatt) und insbesondere die Verbindungen der Formel Ia, worin R und R6 obige Bedeutung besitzen. durch histamino.
lytische Eigenschaften aus. wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Diese histaminolytische Wirkung ist spezifisch, da mit Hilfe des
Serotonintoxizitätstests und des Acetylcholintoxizitätstests am Meerschweinchen keine bzw. nur geringfügige serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften festgestellt werden können.
Aufgrund ihrer spezifischen histaminolytischen Eigenschaften können diese Verbindungen bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.
Die histaminolytischen Eigenschaften treten besonders stark bei den Verbindungen der Formel Ic, worin R, obige Bedeu tung besitzt, wie z. B. beim 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cycloheptat 1,2-b]thiophen-10(9H)-on,6-Chlor-4- (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta [1,2-b] thiophen-10(9H)-on, 7-Chlor-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-l usw.
hervor.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Die Verbindungen der Formel Ib besitzen ausserdem lokalanästhesierende Eigenschaften, wie aus Versuchen an der Cornea bei Ratten hervorgeht, und eignen sich daher zur
Oberflächenan ästhesie.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle in Temperaturangaben in Celsiusgra- den und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 100 g 9(10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperi- dyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-blt und 900 ccm 50%iger Schwefelsäure wird während 11/2 Stunden bei lOOo Innentemperatur (Ölbadtemperatur llOo) gerührt. Die Reaktionslösung wird anschliessend auf Raumtemperatur abge- kühlt und auf 3000 ccm Wasser gegossen. Darauf wird unter Kühlen bei 200 mit 1300 ccm konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird nun mit 1350 ccm Chloroform portionenweise extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriums fat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene, rohe 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base wird aus 320ccm Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man die reine 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on Base, welche bei 152-1530 schmilzt.
Die als Ausgangsprodukt verwendete 9(10)-Brom-4 (1-methyl- 4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-Base kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 129 g 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta-[1,2-b]thiophen-4-on, 214 g N-Bromsuccinimid, 1,2 g Benzoylperoxid und 2000 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren während drei Stunden am Rückiluss gekocht. Anschliessend wird heiss filtriert und das Filtrat auf / des ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus der 7fachen Menge Chloroform umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das reine 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cy- clohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 134 bis 1350 unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl3HsBr2OS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Ein Gemisch von 70 g 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H- benzo[4,5]-cycloheptat1,2-b]thiophen-4-on, 31,6 g Kalzium hydroxid und 3200 ccm Methanol wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird während ca. 4 Stunden bei 0 bis 5O gerührt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 100-fachen Menge Methanol wird dÅas reine 9(10)-Brom-4H-benzoE4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 134 bis 1350 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl3H7BrOS.
Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).
5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 15 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend werden 2 g frisch destilliertes 1-Methyl-4-chlorpiperidin und einige Tropfen 1,2 Dibromäthan zugegeben, wodurch die Grignardreaktion in Gang gebracht wird. Nun werden ohne zu heizen 22,8 g frisch destilliertes 1-Methyl-4-chlorpiperidin, gelöst in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran, so schnell zugetropft, dass das Gemisch immer siedet. Nach beendigtem Zutropfen kocht man noch 2 Stunden am Rückfluss, wonach das Magnesium praktisch vollständig umgesetzt ist.
Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 25OC eine warme Lösung von 30 g 9(10)-Brom 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 150 ccm absolutem Tetrahydrofuran während einer Stunde zugetropft.
Nach 1l/2-stündigem Rühren bei 20 bis 250 wird das Reaktionsgut auf eine Mischung von 250 g Eiswasser und 35 g Ammoniumchlorid gegossen und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 50 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wird rohe 9(10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Eine Lösung von 51 g rohem 9(10)-Brom-4-(1-methyl-4- piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol und 420 ccm 14%iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird eine Stunde bei 100o Ölbadtemperatur am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ccm Wasser gelöst. Nach dem Alkalisieren mit konzentrierter Natronlauge wird die ausgeschiedene Base dreimal mit 100 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 70 ccm Chloroform, das 5% Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbier-t. Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält. Die ersten 8 l Eluat werden verworfen, die folgenden 4 l zusammen eingedampft. Es wird ein öliger Eindampfrückstand erhalten, welcher in 50 ccm Isopropanol kochen gelöst und über Nacht bei 0 bis 5O kristallisiert wird.
Nach dem Abfiltrieren des Kristallisats und Trocknen erhält man die reine 9(10)-Brom-4-(1methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base, welche bei 149 bis 1500schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt ad die Formel ClsHl8BrNS. Das Bromatom ist laut NMR-SDek trum 9- oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).
Beispiel 2
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen- 10(9H)-on
Man rührt eine Lösung von 10 g 9(10)Brom-4-(1-methyl-4- piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 100 ml 50%iger Schwefelsäure während 1'/2 Stunden bei 100o. Die Reaktionslösung wird auf 400 ml Eiswasser gegossen und anschliessend mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert.
Darauf wird die ausgeschiedene Base portionenweise mit 400 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Waschen mit 100 ml Wasser über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene rohe Base wird nun kochend in 25 ml Isopropanol gelöst, filtriert und über Nacht bei 0 bis 5 kristallisiert. Das Kristallisat wird darauf abfiltiert, mit 10 ml Isopropanol nachgewaschen und im Vakuum bei 70O getrocknet. Man erhält die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 152153o.
Beispiel 3
6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-bjthiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 10 g 9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methyl-4- piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 110 ccm 60%iger Schwefelsäure wird während 3 Stunden bei 85 bis 90O gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung auf 300 g Eis gegossen und mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen bei 200 alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 200 ccm Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus 50 ccm Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidylen)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-bjthiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 168 bis 1690 hat.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19HlsCINOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 9(1 0)-Brom-6-chlor-4- (1methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5jcydohepta[ 1 ,2-bj- thiophen-Base wurde, ausgehend von 6-Chlor-9, 1 0-dibrom-
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 26 g 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H- benzo[4,5 cyclohepta[l ,2-b]thiophen-4-on, 260 ccm absolutem Tetra chlorkohlenstoff, 39 g N-Bromsuccinimid sowie 0,5 g Dibenz oylperoxid wird während 41/2 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird die Suspension abgekühlt und über Nacht bei 0-5O kristallisieren gelassen. Das Kristallisat wird abfiltriert und in 65 ccm Äthanol abs. suspendiert. Anschliessend wird abfiltriert und das Kristallisat mit viel Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 600 im Vacuum wird die Substanz aus der
20-fachen Menge ChloroformlPetroläther 1:1 umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das reine 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches einen Zersetzungs punkt von 147 bis 1490 hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die
Formel C,3H7Br2ClOS.
Ein Gemisch von 28,5 g 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihy dro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 320 ccm
Methanol und 11,8 g Kaliumhydroxid wird 1 Stunde am Rück fluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, mit 320 ccm
Wasser versetzt und das Kristallisat abfiltriert. Das Produkt wird mit viel Wasser gewaschen und bei 600 im Vacuum getrocknet. Anschliessend wird die Substanz aus der 20fachen
Menge Tetrahydrofuran um kristallisiert. Auf diese Weise wird das reine9 (1 0)-Brom-6-chlor-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[ 1 ,2-bjthiophen-4-on erhalten, welches bei 198 bis 2000 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl3H6BrClOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Ein Gemisch von 31g roher 9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methy yi-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ ,2-b]thiophen-4-ol-
Base und 120 ccm 14%iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vacuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ccm Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit 250 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 ccm Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 4 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 31 zusammen eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus der 10-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9(10)-Brom-6-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden) 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bjthiophen-Base erhalten, welche bei 193 bis 1950 schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel CZsHl7BrC L. NS. Die Struktur wurde mi Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
3,33 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit ca. 3 ccm einer Lösung von 18,3 g frisch destilliertem 4-Chlor-1-methylpiperidin in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Nun wird die restliche 4-Chlor- 1 -methylpiperidin-Lösung so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen wird 1l/2 Stunden am Rückfluss gekocht, wonach das Magnesium praktisch vollständig gelöst ist. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und auf 100 abgekühlt. Unter Kühlen werden nun bei 10 bis 150 innert 1 Stunde portionenweise 22,3 g 9(10)-Brom-6-chlor-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on zugegeben. Es wird dann 2 Stunden bei 10 bis 15gerührt und das Ganze auf eine Mischung von 20 g Ammoniumchlorid und 150 g Eis gegossen.
Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 160 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe, ölige 9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 4 7-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen 10(9H)-on
Ein Gemisch von 10 g 9(10)-Brom-7-chlor-4-(1-methyl-4- piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 100 ccm 60%iger Schwefelsäure wird während 12i2 Stunden bei 100 bis 1050 gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf 300 g Eis gegossen und unter Kühlen bei 20 bis 250 mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 300 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 250 g Kieselgel adsorbiert.
Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält. D0 ersten 0,6 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,8 1 separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 4-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor 4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 150 bis 1510 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19HlsCINOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR-, und MS-Spektren ermittelt.
Die als Ausgangsprodukt verwendete 9(10)-Brom-7-chlor 4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[ 1 ,2-b]thiophen-Base wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 98,8 g 7-Chlor-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on, 1000 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 148 g N-Bromsuccinimid und 1,9 g Dibenzoylperoxid wird während 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird auf 0 bis 5O abgekühlt und das ausgefallene Kristallisat nach 4-stündigem Stehenlassen abfiltriert. Das Produkt wird in 240 ccm 95eisigem Äthanol suspendiert und anschliessend abfiltriert. Darauf wird das Kristallisat noch in 2000 ccm Wasser suspendiert, wiederum abfiltriert und bei 60 im Vacuum getrocknet.
Auf diese Weise wird das rohe 7-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]tliiophen-4-on erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 117 g rohem 7-Chlor-9,10-dibrom-9,10 dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-bjthiöplien-4-on, 1400 ccm Methanol und 48,5 g Kaliumhydroxid wird während 1 Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Darauf werden 1400 ccm Wasser zugegeben, das ausgefallene Kristallisat bei Raumtemperatur abfiltriert und im Vacuum bei 70O getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus der 35-fachen Menge Tetrahydrofuran wird das reine 9(10)-Brom-7-chlor-4H..benzo[4,5]cyclo- hepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 218 bis 2200 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C,3H6BrClOS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Im Kolben werden 10,5 g Magnesium (mit Jod aktiviert) vorgelegt und mit 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran übergossen. Anschliessend werden ca. 20 ccm einer Lösung von 57,5 g 4-Chlor-1-methylpiperidin-Base (frisch destilliert) in 120 ccm absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktio in Gang gebracht. Die restliche 4-Chlor-1-methylpiperidin Lösung wird nun so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung siedet. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch mit 180 ccm absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird auf 100 abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden nun innert 40 Minuten 70 g 9(1 0)-Brom-7-chlor-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on portionenweise zugegeben.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 11/2 Stunden bei 10 bis 150 gerührt und darauf auf eine Mischung von 500 g Eis und 80 g Ammoniumchlorid gegossen. Die freie Base wird mehrmals mit insgesamt 800 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Auf diese Weise wird die rohe, ölige 9(10)-Brom-7-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 110 g roher 9(10)-Brom-7-chlor-4 (1 -methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-ol-Base, 440 ccm Isopropanol und 110 ccm 63 %iger, wässriger Bromwasserstoffsäure wird während 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird unter Kühlen bei 200 mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und das Isopropanol im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird mit 400 ccm Wasser verdünnt und die freie Base portionenweise mit 1450 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 3,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 7 1 separat eingeengt.
Der kristalline Rückstand wird aus der 4-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9(10) Brom-7-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche bei 147 bis 1490 schmilzt. Die Mikro analyse stimmt auf die Formel ClsHl7BrCINS. Die Struktur wurde mit Hilfe des MS-Spektrums ermittelt.
Beispiel 5
6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 15 g 6,9(10)-Dibrom-4-(1-methyl-4 piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- Base und 160 ccm 60%iger Schwefelsäure wird während 11/3 Stunden bei 1000 Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit 200 ccm Wasser verdünnt und unter Kühlen bei 20 bis 250 mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 400 ccm Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert.
Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 2,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 2,7 1 separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 8-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Brom-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 172 bis 1730 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsHlsBrNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Die als Ausgangsprodukt benötigte 6,9(10)-Dibrom-4-(1 methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio- phen-Base wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 131 g 6-Brom-9, 10-dihydro-4H- benzol4,5 cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-on, 1300 ccm Tetrachlorkohlenstoff, 182 g N-Bromsuccinimid und 14 g Dibenzoylperoxid wird unter Rühren während 41/3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird über Nacht bei 0 bis 5 gerührt und darauf das ausgefallene Kristallisat abfiltriert. Nach dem Waschen mit 200 ccm kaltem Tetrachlorkohlenstoff wird das Produkt in 250 ccm 95 %igem Äthanol suspendiert. Anschliessend wird das Kristallisat abfiltriert und mit 2000 ccm Wasser nachgewaschen.
Nach dem Trocknen bei 70O im Vakuum wird das rohe 9,10-Dihydro-6,9,10-tribrom-4H benzo[4,5lcyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 168 g rohem 9,10-Dihydro-6,9,10-tri brom-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-4-on,
62,8 g Kaliumhydroxid und 1400 ccm Methanol wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf 1400 ccm Wasser gegossen, das ausgeschiedene
Kristallisat bei Raumtemperatur abfiltriert, mit 1000 ccm
Wasser gewaschen und bei 70O im Vakuum getrocknet.
Anschliessend wird das Rohprodukt aus der 17-fachen Menge Tetrahydrofuran umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 6,9(10)-Dibrom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on- erhalten, welches bei 177 bis 1900 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl3H6Br2OS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
14,5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran übergossen und mit ca. 20 ccm einer Lösung von 79,4 g frisch destillierter 4-Chlor-1-methylpiperidin-Base und 180 ccm absolutem Tetrahydrofuran ver setzt. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Die restliche 4 Chlor-1-methylpiperidin-Lösung wird nun so schnell zum Magnesium zugetropft dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen werden 300 ccm absolutes Tetrahydrofuran zugegeben und darauf noch 11/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend werden unter Kühlen bei 10 bis 150 portionenweise innert 1/2
Stunde 110 g 6,9(1 0)-Dibrom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2- b]thiophen-4-on- zugegeben.
Nach 2-stündigem Rühren bei 15 bis 200 wird die Reaktionsmischung auf 650 g Eis, das 85 g Ammoniumchlorid enthält, gegossen. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 500 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe. ölige 6,9(10)-Dibrom-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-blthiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 167 g roher 6,9(10)-Dibrom-4-(1-methyl4- piperidyl)-4H-benzol4,5lcyclohepta[l2-]thiophen-4-ol-Ba und 640 ccm 30ctciger isopropanolischer Bromwasserstoffsäure wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ccm Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mehrmals mit insgesamt 450 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 3,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 31 separat eingeengt.
Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 25-fachen Menge absolutem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6,9(10)-Dibrom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bjthiophen-Base erhalten, welche bei 185 bis 186 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsHlBr2NS.
Beispiel 6
4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[l ,2-b]thiophen-10(9H)-on
72,2 g (9(10)-Brom-4-(3-dimethylaminopropyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base werden bei 50O in 720 ccm 50%iger Schwefelsäure gelöst und die Lösung anschliessend während 1elf2 Stunden bei 1000 gerührt. Darauf wird die Reaktionsmischung auf 1500 ccm Wasser gegossen und unter Kühlen bei 20 bis 30O mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 1500 ccm Chlorofrom extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Als Rückstand wird eine ölige Rohbase erhalten, 38 g dieser Rohbase werden in 200 ccm Isopropanol kochend gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure sauer gestellt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei 0 bis 5O abfiltriert und anschliessend aus der 20-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das reine a, ss-Isomerengemisch von 4-(3-Dimethyl-aminopropyliden)4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 10(9H)-on-hydrochlorid erhalten, welches bei 214 bis 2160 unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsH19NOSHCI. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt. Nach NMR-Spektrum ist das Isomerenverhältnis a: ca.
80:20. Zur Herstellung des reinen a-Isomeren werden 35 g ölige Rohbase in 350 ccm Methanol kochend gelöst und mit einer heissen Lösung von 10,6 g Oxalsäure in 150 ccm Methanol versetzt. Das Oxalat wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur abfiltriert, in 1400 ccm Methanol kochend losx, filtert und das Filtrat bei Raumtemperatur mit 1500 ccm Petroläther versetzt. Das kristallisierte Produkt wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5 abfiltriert und nochmals analog aus 1000 ml und 1000 ml Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine a-Isomere von 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l 0(9H)-on-oxalat erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 198 bis 199o hat.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C1sHt9NO- S C2H204. Aus diesem Oxalat wird das entsprechende Hydrochlorid wie folgt erhalten: 11 g Oxalat werden in 100 ccm Wasser suspendiert und mit 3N-Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit 150 ccm Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. 8,7 g dieser Base werden in 80 ccm Isopropanol kochend gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure sauer gestellt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5O abfiltriert und bei 70 bis 800 im Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise wird das reine a- Isomere von 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5j cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydrochlorid erhalten, welches bei 220 bis 2210 unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Ct8Hl9NOS-HCl. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt. Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-(3 dimethyl-aminopropyliden)-4H-benzo[4, 5]cyclohepta- [1 ,2-b]thiophen-Base wurde wie folgt hergestellt:
33 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 200 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit ca.
30 ccm einer Lösung von 217 g frisch destilliertem 3-Dimethyl-aminopropylchlorid in 200 ccm absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibrom äthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Nun wird die restliche 3-Dimethylaminopropylchloridlösung so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen wird noch 1t/2 Stunden am Rückfluss gekocht, wonach das Magnesium vollständig gelöst ist. Nun wird auf 100 abgekühlt und bei dieser Temperatur während /2Stunde eine warme Lösung von 200 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2b]thiophen-4-on in 1000 ccm absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschliessend wird 1Ç/2 Stunden bei 15 bis 200 gerührt.
Darauf wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 1500 g Eis und 200 g Ammoniumchlorid gegossen und einmal mit 500 ccm und dreimal mit 200 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 100 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus 1500 ccm Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9(10)-Brom-4-(3-dimethylaminopropyl)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche bei 127 bis 1280 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsH20BrNOS.
Eine Suspension von 227 g 9(10)-Brom-4-(3-dimethyl-ami- no-propyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiphen-4-ol in 870 ccm Isopropanol wird unter Kühlen bei 200 mit 250 ccm 63 %iger wässeriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Anschliessend wird die Mischung während 1/2Stunde bei 600 gerührt und darauf unter Kühlen bei 200 mit 275 ccm konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Nun wird das Isopropanol im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende wässerige Suspension portionenweise mit insgesamt 850 ccm Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten, welche im Hochvakuum destilliert wird. Auf diese Weise wird die reine 9(10)-Brom-4-(3 -dimethylaminopropyliden)-4Hbenzo[4,5]cycloheptap[1,2-b]thiophen-Base, welche bei 0,02 Torr einen Siedepunkt von 168 bis 1740 hat, erhalten. Die Mikroanalvse stimmt auf die Formel C1sHtsBrNS. Nach NMR-Spektrum handelt es sich um ein Isomerengemisch von a- und B-Form (cis/trans-Isomerie).
Das Verhältnis a:ss beträgt ca. 60:40.
Beispiel 7 7 -Methoxy-4-(l -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 8 g öliger 9(10)-Brom-7-methoxy-4 (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-Base und 250 ccm 60%iger Schwefelsäure wird 11/2 Stunden bei 100o Innentemperatur gerührt.
Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf 600 g Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedene Base mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrück stand wird einmal aus der 5-fachen Menge Essigester und einmal aus der 10-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5] cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l 0(9H) -on-Base erhalten, welche bei 157 bis 1580 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H21NO2S. Die Struktur wurde mit
Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Die aus Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-7-methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1 ,2-b]thiophen-Base wurde ausgehend von 4-Methoxyphthal aldehydsäure erhalten. Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert: 4-Methoxy-2-[2-(2-thienyl)-vinyl[benzosäure (Smp. 170 bis
1720) 4-Methoxy-2-[2-(2-thienyl)aethyl]benzoesäure (roh weiterverarbeitet)
9,10-Dihydro-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-on (roh weiterverarbeitet) 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta-[1,2-b]thiophen-4-on (roh weiterverarbeitet)
9(10)-Brom-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-4-on (Smp.
182 bis 1840) 9(1 0)-Brom-7-methoxy-4-( 1 -methyl-4-piperidyl)-4H-benzo- [4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol (roh weiterverarbeitet)
Beispiel 8
6-Chlor-4-(3 -dimethylaminopropyliden) -4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-bjthiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 57,8 g öliger 9(10)-Brom-6-chlor-4 (3 -dimethyl-aminopropyliden)-4H-benzo[4, S]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-Base und 580 ccm 60 %iger Schwefelsäure wird während 1 Stunde bei 1000 Innentemperatur gerührt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis gegossen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 700 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewa schen, über Natriumsullat getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 3,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 81 werden separat eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten Zur Herstellung des Hydrochlorides werden 30 g dieser Base kochend in 120 ccm Isopropanol gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure sauer gestellt und über
Nacht bei 0 bis 5 kristallisiert.
Das Salz wird anschliessend abfiltriert und bei 800 im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine a,ss-Isomerengemisch von 6-Chlor-4-(3 -dimethylaminopropyliden) -4H benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen- 1 0(9H)-on-hydrochlorid erhalten, welches bei 212 bis 2140 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsH18C1INOSHCI, Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt. Nach NMR Spektrum ist das Isomerenverhältnis a:ss ca. 87:13.
Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-6-chlor-4 (3-dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-Base wurde ausgehend von 6-Chlor-9,10-dihydro4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten.
Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert: 6-Chlor-9, 10-dibrom-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[ 1 ,2-bjthiophen-4-on (Zsp. 147 bis 1490).
9(10)-Brom-6-chlor-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-on (Smp. 198 bis 2000) 9(10)-Brom-6-chlor-4-(3-dimethylaminopropyl)-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol (Smp. 142 bis 144 )
Die reine 9(10)-Brom-6-chlor-4-(3-dimethylamino propyliden)-4H-benzo{4,5]cydohepta[1 ,2-bthiophen-Base hat bei 0,06 Torr einen Siedepunkt von 191 bis 1950.
Beispiel 9 4-(1-Äthyl-4-piperydiliden)-4H-benzo[4,5]- cycloheptaf 1,2-b]thiophen- 10(9H)-on
Ein Gemisch von 10 g 4-(1-Athyl-4-piperidyliden)-9(10)- brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 100 ccm 50%iger Schwefelsäure wird während 11/2 Stunden bei 1000 Innentemperatur gerührt. Die Lösung wird anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 300 ccm Wasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird nach dem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus der 3-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 113 bis 1150 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H2lNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Die als Ausgangsprodukt benötigte 4-(1-Äthyl-4-piperi- dyliden)-9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- Base (Smp. 130 bis 1320) wurde ausgehend von 9(10)-Brom 4H- benzo[4,5]cycloheptaII ,2-b]thiophen-4-on erhalten. Die im Laufe des Verfahrens isolierte 4- (1 -Äthyl-4-piperidyl) - 9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol- Base wurde roh weiterverarbeitet.
Beispiel 10 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 10(9H)-on
Man verfährt wie im Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch 9( 10)-Brom-4-(1-isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo- [4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base als Ausgangsprodukt, anstatt 4-(1-Athyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-Base. Das Hydrogenfumarat der Titelverbindung wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 225 bis 2260 unter Zersetzung.
Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-(1-isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio- phen-Base wurde ausgehend von 9(10)-Brom-4H-benzo 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten. Die im Laufe des Verfahrens isolierte 9(10)-Brom-4-(1-isopropyl-4-piperidyl)- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base wurde roh weiterverarbeitet.
Beispiel 11 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benw[4, 5- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch 9(10)-Brom-4-(1-n-butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base als Ausgangsprodukt, anstatt 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo [4,5]cyclohepta-11,2-b]thiophen-Base. Die reine Titelverbindung schmilzt bei 104 bis 1050 (aus Isopropanol).
Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-(1-nbutyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-Base wurde ausgehend von 9(10)-Brom-4H-benzo [45]cyclohepta[12-b]-thiophen-4-on erhalten. Die im Laufe des Verfahrens isolierte 9(10)-Brom-4-(1-n-butyl-4-piperi- dyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base wurde roh weiterverarbeitet.
Beispiel 12
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch 9(10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5] cycloheptatl ,2-bjthiophen-Base, anstatt 4-(1-Äthyl-4 piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b} thiophen-Base als Ausgangsprodukt und 25%ige statt 50%ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 13 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4'5j- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 50obige Methanolsulfonsäure statt 25 %ige Schwefelsäure und erhält nach 3-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 14 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 50%ige Toluolsulfonsäure statt 50%ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 15
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5j- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 18 ige Chlorwasserstoffsäure statt 25 %ige Schwefelsäure und erhält nach 3-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 16
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cydohepta1,2-b]thiophen- 10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 63 %ige Bromwasserstoffsäure statt 25 %ige Schwefelsäure und erhält nach 11/2-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 17
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 30 O/oige Bromwasserstoffsäure statt 25 %ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 18 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 40%ige Phosphorsäure statt 25 O/oige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 19 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[ 1 ,2-bjthiophen- 10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 50%ige Trifluoressigsäure statt 25 %ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen auf 1200 die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 20 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzol4, cycloheptatl,2-b]thiophen-10(9)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch 50 %ige Trichloressigsäure statt 25 C/cige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen auf 1000 die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 21 4-(1 -Methyl-4-pipen.dyliden)-4H-benzo[4,5j- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 1 0(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch pro Mol 9(10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base ein Mol Schwefelsäure in 20-facher Menge Wasser, statt 25 %ige Schwefelsäure, und erhält nach 6-stündigem Erhitzen auf 2300 bei 20 Atü die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 22
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben, verwendet jedoch pro Mol 9( 10)-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base t/2Mol Schwefelsäure in 20-facher Menge Wasser und erhält nach 6-stündigem Erhitzen auf 2300 bei 20 Atü die Titelverbindung vom Smp.
152 bis 1530.
Beispiel 23 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 bis 22 beschrieben, verwendet jedoch 9(10)-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base statt 9(10)-Brom 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b] thiophen-Base und erhält die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153o.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 9(10)-Chlor-4 (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-Base (Smp. 150 bis 1520) wurde ausgehend von 4H Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on hergestellt.
Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert: 9,10-Dichlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]-thiophen-4-on roh weiterverarbeitet) 9(10)-Chlor-4H-benzo 4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-on (Smp. 124 bis 1260) 9(10)-Chlor-4-(1-methylpiperidyl)-4H-benzo[4,5]- cyclohepta [1 ,2-b]thiophen-4-ol (roh weiterverarbeitet)
Beispiel 24 4-(1-Methyl-4.piperidyliden)-4H.benzo[4,5j.
cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, verwendet jedoch eine Mischung von 50%iger Schwefelsäure mit n Butanol (im Gewichtsverhältnis 1:2), statt 25 %ige Schwefel säure, und erhält nach 16-stündigem Erwärmen auf 1000 die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 1530.
Beispiel 25 4-[(1-Methyl-3-piperidyl)-methylen]-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 54 g roher 9(10)-Brom-4-[(1-methyl-3 piperidyl)-methylen]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]- thiophen-Base und 540 ccm 50%iger Schwefelsäure wird während 61/2 Stunden bei 1000 Innentemperatur gerührt.
Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 30O mit konzen triertem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedene Base m
Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Herstellung des Hydrogenmaleinates werden 37,7 g Eindampfrückstand in 280 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 14,2 g Maleinsäure in 100 ccm absolutem Äthanol versetzt. Das Salz wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5 abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine a,ss-Isomerengemisch von 4-[(1-Methyl-3-piperidyl)-methylen]-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydrogenmaleinat erhalten, welches bei 186 bis 1880 unter Zersetzung schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H21NOS.C4H404' Nach NMR-Spektrum ist das Isomerenverhältnis = = 55:45.
Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4 [(1-methyl-3-piperidyl)-methylen]-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-Base wurde wie folgt erhalten:
Zu einem Gemisch von 16,7 g mit Jod aktiviertem Magne.
sium und 70 ccm absolutem Tetrahydrofuran werden 15 g 3 Chlormethyl- 1 -methylpiperidin zugetropft. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Anschliessend werden 115,3 g 3-Chlormeth yl.1-methylpiperidin gelöst in 250 ccm absolutem Tetrahydrofuran so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgut ohne äussere Heizung fortwährend am Rückfluss siedet. Anschliessend wird 11/2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen auf 100 wird während /2 Stunde eine warme Lösung von 100 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1 ,2.b]thlophen-4-on in 500 ccm absolutem Tetrahydrofuran unter Kühlen bei 10 bis 150 zugetropft. Darauf wird 11/2 Stunden bei 10 bis 200 gerührt und die Reaktionsmischung auf 700 g Eis, das 80 g Ammoniumchlorid enthält, gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen der Chloroformlösung mit Wasser wird diese über Natriumsul fat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus der 90-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9(10)-Brom-4-[(1-methyl-3-piperidyl)methyl]-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche bei 196 bis 2080 schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H22BrNOS.
Ein Gemisch von 90 g 9(10)-Brom-4-I(l-methyl-3-piperi- dyl)-methyl]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol- Base, 400 ccm Isopropanol und 160 ccm 63 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure wird während Stunde bei 600 Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 250 mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Nach dem Abdampfen des Isopropanols wird die freie Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe, ölige 9(10)-Brom-4-[(1-methyl-3-piperidyl)-methylen]-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 26 4-[2-(1-Methyl-2-pyrrolidyl)-äthyliden)-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 40 g 9(10)-Brom-4-[2-(1-methyl-2- pynoiidyl) äthyliden]-4H-benzoC4,5]cyclohepta[ 1,2-b]- thiophen-Base und 400 ccm 50%ige Schwefelsäure wird während 2 Stunden bei 1000 Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 30O mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedene Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Herstellung des Hydrochlorides werden 25 g Eindampfrückstand in 75 ccm Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure sauergestellt.
Das Salz wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5O abfiltriert und anschliessend bei 800 im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine a,ss- Isomerengemisch von 4-[2-(1-Methyl-2-pyrrolidyl)-äthyliden]-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydrochlorid erhalten, welches bei 218 bis 2200 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H21NOS HC1. Nach NMR-Spektrum ist das Isomerenverhältnis a: P = 60:40.
Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-[2 (1-methyl-2-pyrrolidyl)-äthyliden]-4H-benzo[4,5]- cyclohepta1 ,2-b]thiophen-Base wurde wie folgt erhalten:
Zu einem Gemisch von 16,7 g mit Jod aktiviertem Magnesium und 100 ccm absolutem Tetrahydrofuran werden 10 g 2 (2-Chlor-äthyl)- 1 -methylpyrrolidin zugetropft. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Anschliessend werden 121,8 g 2-(2 Chloräthyl)-1-methyl-pyrrolidin, gelöst in 100 ccm absolutem Tetrahydrofuran, so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgut ohne äussere Heizung fortwährend am Rückfluss siedet. Anschliessend wird 11/2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen auf 100 wird während l/2 Stunde eine warme Lösung von 100 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 500 ccm absolutem Tetrahydrofuran unter Kühlen bei 10 bis 15O zugetropft. Darauf wird 1l/2 Stunden bei 10 bis 200 gerührt und die Reaktionsmischung auf 700 g Eis, das 80 g Ammoniumchlorid enthält, gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen der Chloroformlösung mit Wasser wird diese über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Eindampfrückstand wird die rohe ölige 9(10)-Brom-4.[2-(1-methyl.2-pyrrolidyl)-äthylj.4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]-thiophen-4-ol-B ase erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch von 150 g 9(10)-Brom-4-[2-(1.methyl-2- pyrrolidyl)-äthyliden]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-
63 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure wird während l/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 250 mit konzentrierter Natronlauge alKall- siert. Nach dem Abdampfen des Isopropanols wird die freie Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird am Hochvakuum destilliert.
Auf diese Weise wird die reine, ölige 9( 10)-Brom-4-[2-(1-methyl.2.pyrrolidyl)-äthylidenj-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche bei 0,01 Torr zwischen 180 bis 1860 siedet. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel CzoHzoBrNS.
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