DE1770459A1 - Pyrrol-3-yl-ketone - Google Patents

Pyrrol-3-yl-ketone

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DE1770459A1
DE1770459A1 DE19681770459 DE1770459A DE1770459A1 DE 1770459 A1 DE1770459 A1 DE 1770459A1 DE 19681770459 DE19681770459 DE 19681770459 DE 1770459 A DE1770459 A DE 1770459A DE 1770459 A1 DE1770459 A1 DE 1770459A1
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hydrogen
lower alkyl
carbon atoms
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Pachter Irwin Jacob
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ENDO LAB
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Description

TSSTX) LABORATORIES INC., Garden City, H,Y./USA
wPyrrol-3-yl-ketone"
Die Erfindung besieht eich auf die Verwendung von gewiesen oherni sollen Verbindungen mit wertvoller pharmakodynemisoher Aktivität und auf therapeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren zur Verabreichung gewisser heteroaromatisoher Pyrrol-3-yl-ketone mit entzündungshemmenden, anaigetIschen und antipyrretisehen Eigenschaften und auf therapeutisch brauchbare Zusammensetzungen, die solche Materialien enthalten·
Von Gardner, ffenis und Lee,wJ. Org· Chem."^, 823 (1958) wurden verschiedene heteroaromatische Fyrrol-3~yl-ketone beschrieben« Von diesen Verbindungen wurde berichtet, daß sie"ohne pharmakologischee oder ohemotherapeutisohes Interesse4 sind«,
• ·
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Bs wurde gemäß der Erfindung festgestellt, dan Sohmeraen verringert» kleber herabgesetzt und endsundllche 8yndroiae bei Säugern erleichtert werden können durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel
Q η
- O - H5
- B2 <*>
H »1
worin B1 Wasser stoff, niedriges Alkyl» niedriges Alkenyl oder Cycloalkyl mit nie lit mehr als 6 Kohlenet off atomen, Benzyl oder Phenyl darstellt;
Hg» R* und B«, we lohe gleich oder verschieden sind» Wasserb%c" ni*^rigee Alkyl, niedriges Alkenyl» niedriges Alkinyl» oder Cycloalkyl mit nicht mehr als 6 Schienstoffatomen» Phenyl, Niedrigalkylphenyl, worin die Alkylgruppe nicht nehr als 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder Halogen darstellen; Rc unsubstituiertes, mono-» dl- oder trlsubstituiertes Furyl, Pyrryl» Thionyl, Oxadiazolyl, Pyragolyl, Thiadiazolyl, Oxa-2Olyl, Thiagolyl, Pyraeinyl, Pyridyl, Imidaaolyl, Tetraeolyl, Isoxasolyl» fyrimidlnyl» Triagolyl oder Ieothiaiiolyl darstellt» worin die Sub st i tue nt en, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen» Vitro» Amino, Hydroxy,
109842/1911 bad original
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Phenyl, Sulfamoyl, Carbemoyl, Cyano,, .Trifluormethyl, Mercapto, Niedrigalkyl, Kiedrigalkylthio, Hiedrigalkoxyt Hiedrigalkylasino, Bi-niedrlgallcyleeino, Hiedrigalkanoylamino, Carbniedrlgalfcoxy und Fhenylniedrigalkyl sind, wot ei die Kohlenetoffketten der aliphatisch Bubstituierton Substituenten 1 Me 6 Kohlenstoffatojae aufweisen.
i3s wurde in tmearwarteter Weise und im Gegensatz su den Lehren der obigen Sohriftonsstell« gemäß der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß die angegebene Klasse von Verbindungen auseergewöhnliche ontsündongshemmende, anaige tische und antipyr«tische Bigeneoheften aufweisen. Solche Verbindungen sind von besondere» Wert sur Linderung der Symptome von rheumatisohen, arthritisehen, allergischen oder anderen entzUndliohen Zuetanden.
Im Vergiß ich alt anderen nicht-erfceroidalen entsündungehemmenden Verbindungen dee Standes der Technik sind die gemäß der vorliegenden Brfladung verwendeten Verbindungen im Einblick auf ihre Potenz» ihr Vermögen starke Schaierzen au lindern (was durch die lktivitS.t beim HeiBplattentest auf Anaige sie gezeigt werden kann) und auf ihr Vermögen, experimentell hervorgerufene enteündliohe Zustände bei Tieren sea revereieren» bemerkenswert·
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Indomethaoin, Phenylbutazon und Aspirin unterdrücken Bat-B{indungen, aber nur die erfindungegeaäeeen Verbindungen reyereieren bereite eraeugte Intattndungen- Beim Baumwollpelletgranulomtest eind viele der erfindongegemäaeen Verbindungen dem Hydrooortieon gleich.
Orale Wirkung von entgundBuaggheamenden Verbindungen
^ 2,5-Dimethylpyrrol-
3-yl-2-thienylketon 25 (6) 64 (10)
Verbindung Entalindunge- Analgetleoh
hesuiend ΈϊΏκη (og/kg)
BDm« \|Ig/kg) MVOJiD
^ (mg/kg)
2-Puryl-2,5t-di-
methylpyrrol-3-yl- *. , .
keton 11 (6)* · 32 (1O)+ 20 (6)+ 201
_ -2,5-dimethylpyrrol-3-yl-keton 23 (6) — — —
5-Bromo-2-furyl-2,5-dimethylpyrrol-3-ylketon 20 (6) 28 (10) 45 (6) >300
2,5-Dime thylpyrrol-
3-yl-1-metnylpyrrol-
2-yl-keton 75 (6) 47 (10) — >300
2,5-X>i»ethylpyrrol-
3-yl-pyrrol~2-yl-keton 35 (6) 72 (10) —
4-Methyl-1,2,5-ö«adi-
aaol-3-yl-2,5-dinethyl-
pyrrol-3-yl-keton 40 (6) 49(10) — —
PhenylbutaKon 25 (4) 32 (10) 100 (6) —
Aepir'in 125 (4) 92 (10) 250 (6) 1100
+ In Klammern steht die Aneahl der bei einer jeden Doeie verwendeten Tiere.
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Methodik
(1) SatetlndungahesttiendeT Seat (Hätten) Subplan*«»Buektioii Von Carrageenin (091 ml einer 1 #igen Suspension) in die Hattenhinterpfote erzeugt eine Ödembildung, die durch Prämedikation mit entzündungshemmenden Mitteln blockiert wird. Die EDr0-Werte stellen errechnete ^
Dosen dar» bei denen 50 # der Tiere eine stärkere Sohwellungsverringerung als 2 Standardabweichungen von einem Sontrollraittelwert (n « 87) haben*
(Z) Analgetlecher Test (Mäuse)
intraperitoneale Injektion von Phenylchinon (d.h» Phenyl-pbenaophinon) erzeugt bei Mäusen Verzerrungen« Dieses Phänomen wird durch Prämedikation mit fnalgetischen Mitteln inhibiert» Die ED-Q-Werte werden boi einer faden Dosis aus dem Prozenteetz. der.Tiere- ölfrechfiet, die 50 % oder noch weniger Verzerrungen als Kontrolltiere in einer 30 Minuten dauernden Beobaohtungeperiode hatten.
(5) Antipyretisoher (fest (Batten)
Ratten» denen Suboutan. 1 ml einer 15 ^igen Brauhefe injisiert worden istt beeitzsen am nächsten Sag eine erhöhte Körpertemperatur. Die Dosis der !Pestverbindung, die erforderlich war, um die Körpertemperatur in 3 Stunden um 1,660C
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herabzusetzen, wurde willkürlich ale wirksame antipyretisohe Dosis genommen ι sie ist in der tabelle angegeben.
U) UD50 (Mäuse)
Gruppen von 10 Sieren erhielten orale Dosen der Teetverbindung und LDr0-Werte worden duroh statistische Standardmethoden errechnet.
Die Verbindungen sind therapeutisch wertvoll, wenn ele oral, parenteral oder rectal an Säuger verabreicht werden. Der ovale Weg wird bevorzugt· Zwar kennen sie als reine Verbindungen verabreicht werden, aber wegen der beschränkten Löslichkeit vieler der in der Praxis verwendeten erfindungsgemäaeen Verbindungen in Wasser ist es vorteilhaft, sie mit pharmazeutisch zulässigen Trägern, wie z.B. Stärke, Zucker« Talkum und ähnlichem zu kombinieren, um Pulver herzustellen, die direkt oder in Gelatinekapseln oder in Tablettenfarm verwendet werden können. Geeignete Gleitmittel, wie Magneeiumötetsrat, Bindemittel, wie Gelatine, und Auf lösungsmittel, wie natriumcarbonat in Kombination mit Zitronensäure, können für die Herstellung von Tabletten verwendet werden. Sie können auch in geeigneten flüssigen Trägern als Suspensionen oder Emulsionen angesetzt werden.
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In dieser Beschreibung und in den folgenden PatentaneprUohen let beabsichtigt, daß alle angegebenen Radikale sowohl die uneubstituierten Gruppen als auch die entsprechend süb&tltnierten Veil· erfassen* Weiterhin sind alle Teile und Pro Bentangaben in Gewicht ausgedruckt, sofern nichts anderes angegeben 1st«
Wie bereite angegeben, kenn gemäß der vorliegenden Erfindung der heterocyclische Teil der therapeutisch aktiven Ter~ bindungen jedes geeignete u&substituierte, mono-, di- oder trisubetituierte 5- oder 6-gliedrige heteroaromatisehe monooyollsohe Radikale enthalten·
Unter den bevorzugtesten erfindungsgemasBen Verbindungen finden sich diejenigen, in denen das heteroaromatisohe monooyelisohe Radikal eine 2- oder 3-3?urylgruppe im unsubstituierten oder la nie oben erwähnten substituierten Zustand ist, wobei die bevor zagten Substituenten an einem solchen Radikal Halogen, Hitro, Amino (emono) oder Hiedrigalkyl, Biedrigalkary oder Kiedrigalkylliilo mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen in den aliphatischen Ketten sind·
Bs wird weiterhin bevorzugt, als aktive Verbindungen solche zu verwenden, worin R1 Wasserstoff ist und Rg» ß» und R*
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jeweils Wasserstoff, Halogen oder Hiedrigalkyl oder Cycloalkyl mit nicht mehr ale 6 Kohlenetoff atomen sind. Ee ist insbesondere bevorzugt, eolohe Subetituenten in die erfindungsgemleeen aktiven Verbindungen einauarbeiten, in denen der heterooyolisohe Teil der Verbindung aus den bevorzugten 2" oder 3-Puryl-, 2- oder Vihienyl-, Fyrrql-2-yl- oder Pyrrol-3-yl- oder i^fS-Oxadiaaol-S-yi- oder 1»2»4~ Oxadlassol-5-yl-radikalen besteht·
Viele der erfindungsgemäseen Verbindungen können dadurch Aergeetellt werden, daß man otn S&ureehlorid mit eines Orignard-Derivat eines entsprechenden Pyrrole umsetzt. Die Reaktion kann wie folgt dargestellt werdent
0 ·
R3 -
+R5-C-Ol
E2 5 H-
ι ι
MgX H
Xn der Vergangenheit wurde die Herstellung von 2-Puryl-2f5-diffiethylpyrrol-3~yl-keton und verwandten Stoffen dadurch bewirkt, daß ein Pyrrol-Grignard-Derivat in Äther ait Xthyl-2-furoat oder 2-Furoylchlorid umgeeetet wurde· Diese Synthese leidet unter VerfahrensSchwierigkeiten, welche sie
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mit Ausnahme von kleinen Laboratoriumssynthesen unbrauchbar macht· Wenn alle Bestandteile vereinigt werden, dann soheidet sich eine teerige Masse axis, welche nicht mehr gerührt werden kann« Dieses Problem ist schwerwiegend, und die Ausbeuten werden herabgesetzt, wenn versucht wird, Mengt a in der Gros sen Ordnung von Kilogramm für kommerzielle Zwecke herzustellen. Haohdem der erste Seile des Furoylreaganzes dem Pyrrol-Grigaard-Derivat zugegeben worden ist, scheidet sich rasch eine schwarze Hasse aus und macht eine Umsetzung mit weiter zugesetztem Turoylreagenz unmöglich. Weitere __ Schwierigkeiten werden beim Abschrecken_dgr—Beäktion, um das gewttnschte ^jQ^^r0iTerzielen, angetroffen, weil der teerige feststoff einer Extraktion widersteht. Versuche zur Verbesserung der Reaktion durch Ersatz des Äthers gegen andere Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische waren nicht erfolgreich« Versuche zur Verbesserung der Reaktion durch Veränderung der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien waren ebenfalls nicht erfolgreich.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die !Friedel-Crafts-Reaktion zwischen dem Pyrrol und den Furoylreagenzien ein praktisches Verfahren ist, wobei zu allen Zeiten Flüssigkeiten vorhanden sind, was eine wirksame Rührung auoh bei Herstellungen im grossen Maßstab ermöglicht· Weiterhin wird das Produkt in einer wirksamen Weise isoliert» da kein unbe-
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handelbarer teerartiger re st et off beim Abschrecken der Reaktion entstellt·
Biese Reaktion kann vie folgt dargestellt werdenι
0 Sriedel-
Die Frie del-Kräfte-Reaktion wird optimal mit Aluminium-Chlorid ale Katalysator in einem inerten Lösungsmittel, wie 3.B4 Tetrachloräthan, ausgeführt.
Andere Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie z.B. Bortrifluoridätherat und Zinntetrachlorid können ebenfalls verwendet werden.
Andere Lösungsmittel, wie z.B. Nitromethan, Methylenchlorid, Benzol und Nltrobenzol können bei der Reaktion erfolgreich verwendet werden. Gemische von Lösungsmitteln können ebenfalls verwendet werden. Tetrachloräthan in Mischung mit Hitromethan ergab gute Resultate.
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Bei der Priedel-Grafte-Acylierung wird die heterocyclische Satire im allgemeinen vor der Umsetzung mit dem Pyrrol in da β entsprechende Säureohlorid Überfuhrt. Säur«brordd<* sind genauso brauchbar wie gemischte Anhydride. Das gemischte PuranoarbonsaureAoialeasaurehalbeBter-Anhydrid (mixed furoic-half oarbonic ester anhydride) reagierte zufriedenstellend mit 2,5-Bimethylpyrrol.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen, bei denen es sich teils um neue und teile um bekannte Stoffe handelt, können, wie bereits erwähnt, in Tabletten oder Kapseln eingearbeitet werden. Geeignete solche Verabreichungsformen enthalten 5 bis 500 mg, vorzugsweise 15 bis 100 mg, aktives Material ;}e Tablette oder Kapsele Wie bereits festgestellt, werden die therapeutisch aktiven Verbindungen in diesen Verabreichungsformen im Verhältnis von 1«30 bis 1:0,33, vorzugsweise 1s10 bis 1:1,5, therapeutisch aktives MaterialsTräger eingearbeitet. In den Bereich der Erfindung fallen auch Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen der aktiven Materialien, welche zwischen 0,1 mg und 100 mg ie Milliliter Flüssigkeit, vorzugsweise 5 bis 25 mg je Milliliter Flüssigkeit, enthalten.
Es wird darauf hingewiesen, daß das nicht-therapeutisch aktive Material, das bei der Herstellung der oben erwähnten
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Kapseln, Tabletten, lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet wird« aua Irgendeinem der pharmeeeutieoh sulässigen Träger, Suspendiermittel, Zue&tsen und dergleichen bestehen kann* wie sie normalerweise bei der Herstellung der oben beeohriebenen Verabreichungsformen verwendet werden.
Die aktiven Verbindungen können auoh mit Kakaobutter oder dergleichen gemieoht werden* um Supposltorien hersustellen, die 1 bis 250 mg, in geeigneter Weise 10 bis 100 mg, der aktiven Verbindung je Suppositorium enthalten, d.h., das Verhältnis von aktivem Material eu Träger in den Suppositorien fällt in den Bereioh von ungefähr 1t2000 bis ungefähr 1t8, vorzugsweise swisohen ungefähr 1t200 bis 1t20.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Wie vorher sind auch hier alle Teile und Prosentangaben in Gewicht ausgedrückt, und alle Temperaturen sind in 0O auegedritokt, sofern nichts anderes angegeben ist·
Beispiel 1
Kapseln, die 2-Furyl-2,5-dljnBthylpyrrol-5~yl-keton enthalten·
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- t3 --
Sin Kolben Bit eiiiem 3aesungeT*rm8gen von 12 1 wurde mit einem mechanischen RBhrer, einen Xnnentnernoneter, einem Peetstoffsugaberohr, eines SftokfltiSktibler nit Trockenrohr und eine» Oeseinleitron? ausgerastet·
Trookener Btioketoff wurde wahrend der gesamten Reaktion
durch das Reaktionsgemieoh nindurehgeblasen* * "
8 1 1,1,2,2-Tetradiloräthan, 475 g (5 Hol) 2,5-Dimethylpyrrol und 655 g (5 Hol) 2-Puroylchlorid wurden in den Kolben gegossen und der BQhrer wurde angeschaltet· 655 g (5 Hol) Aluminiumchlorid wurden während 30 Minuten eugege~ ben, währenddessen die Temperatur durch Kühlen unter 5O0O gehalten wurde. Das Bisbad wurde dann weggenommen und duroh einen Heismantel ersetzt» und die Innentemperatur wurde auf 90 bis 950O gebracht» Dieser Temperaturbereich wurde 7»5 Stunden unter fortlaufendem Rühren aufrechterhalten.
Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisoh auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 1 Blswasser unter heftigem Rühren eingegossen· Vaondem 1 Stunde gerührt worden war, wurden dl« Sohiohten getrennt, und der wäßrige Teil wurde weiter mit swei 1000 Hilliliter Portionen Tetraohlor-Bthan extrahiert. Alle organischen Schichten wurden rereiiiigt, eofeinanderfolgend mit swel 1000 Hilliliter
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Portlonen 10 £lger wäßriger latriumhydroxydlBeung md «wei 1000 Milliliter Portionen Wasser gewaschen und dann über einem Molekularsieb 4A getrocknet·
!fach dem Abfiltrieren des Zrooknungsmlttele norde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft, nobel die Badtemperatur unterhalb 600C gehalten wurde. Rühren des restlichen Öle mit vier aufeinanderfolgenden 2OOQ Milliliter Portionen Hexan ergab einen dunklen feststoff, der naoh filtration 570 g wog.
Der Peetetoff wurde sorgfältig mit Äther extrahiert, und der dunkle unlösliche Feststoff wurde entfernt. Die ätherische Lösung wurde mit neutralem Aluminiumoxyd entfärbt. Dur oh Konzentration und Abkühlen auf -30°Ö wurden 495 g 2«-Puryl«-2,5-dimethylpyrrol-3-yl--keton erhalten, Jp 97 bis 9β°0,
Die genannte Verbindung kann auoh durch Umsetsung des Grignard-Derivats von 2,5-Dimethylpyrrol mit 2-Puroylchlorid
Grignard-
hergestellt werden. ZSunäohst wird das'Eeagens daduroh hergestellt, daS 3,6 g Magnesium in eine» Hundkolben In ein wasserfreies System eingebracht werden und das System dann mit trockenem Stickstoff gespült wird. Ausreichend wasser-
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~ 15 -
freier Äther roe Bedeckung dea Magneslume (20 nl) werden dann angegeben.
2 g Methyljodid werden dann but Initiierung der Reaktion sugeBetet* nachdem die Reaktion begonnen net, wird eine
Lösung Ton H,3 g Hethyljodld in 25 nl trockenem Äther unter Rühren mit einer ausreichenden Geschwindigkeit eugegeben, %
daß der Rückfluß bestehen bleibt· nachdem die Zugabe eu
Ende Ist« werden der HflokfluJS und dae Rühren eine Stunde
aufrechterhalten.
Die äuaaere Erhitzung wird dann beendet, und eine Lusung ▼on 9t 5 g 2,5-Dia»thylpyrrol in 10 al trockenem Äther werden tropfenweise mit einer zur Auf recht erhaltung dee Rüokflußsea ausreichenden Geschwindigkeit eugegeben· Das Rühren wird weitere 30 Minuten fortgesetzt, währenddessen sich g
eine schwere Fällung bildetο
30 ml/Benaol werden zugegeben und dae Reaktionsgemisch wird auf unter -100C abgekühlt· Unter Rühren wird eine lösung yon 14»3 g 2-Puroylohlorid in 20 ml Benzol langsam zugegeben, wobei die Innentemperatur zwischen -10 und -5O0C gehalten wird. Das Rühren wird weitere 2 Stunden fortgesetzt, währenddessen das Reaktionsgemisoh auf Raumtemperatur steigt.
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Dae Beaktionegemiedh wird denn in einem Bisbad abgekehlt, und ?0 ml 25 £iges wäflrigee Ammonitunohlorid werden tropfen* weise zugegeben, worauf βloh nooh die Zugabe von 100 al Yasser anschließt. Die Sohiohten werden dann getrennt und die organiBohe Schicht wird aufeinanderfolgend alt ffagser, awei 50 ml Portionen 10 tigern wäßrigem Hatrimhydroaqrd und wiederum mit Vaseer gewaschen» Haoh dem Trocknen wird dee Lösung an ittel bei Texmindertea Druck entfernt, und der Rest wird mit fünf 20 ml Portionen Hexan gerleben und dann filtriert· Da β Produkt wird in Bens öl aufgelöst und entfärbt» indem es durch eine kurze Aluminlumoxydkolonne hlndurohgeleitet wird· Konzentration dee Benaoldurchlaufe ergibt 15 g reines Produkt, 7p 98 bis 990O,
Die auf diese Weise hergestellte Verbindung wird In die folgende Zusammensetzung, die sich fttr Kapseln eignet, eingearbeitet 3
Bestandteil a^Caveel
2-Furyl-2,5-dimethylpyrrol->-yl-keton 15
Lactose 150
Kolloidales Silioiumdioxyd 2,5
Das obige demieoh wird gut gemischt und durch ein
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Maschen Sieb gesiebt und in »weistttokige Hartgelatinekapseln eingefüllt»
Beispiel 2
Eabletten, die 5-Bromo-2-furyl«-2f 5-dimethylpyrrol~3~;rl- . keton enthalten«
Die obige aktive Verbindung wird dadurch hergestellt, daß 5-Bromo-2-furoylchlorid mit dem Grignard-Derivat von 2,5-Dirnethylpyrrol umgesetzt wird» VSm dae Grignard-Reagenz herzustellen, werden 19»02 g 2,5~Dimethyl pyrrol tropfenweise unter Rühren zu einer Grignard-Lösung gegeben, die aus 5?84. g Magnesium und 26,U g Äthylbromid in 200 ml wasserfreiem Hher hergestellt worden iet» Sas Gern!ach wird nach beendeter Zugabe 30 Minuten gerührt. Bine Lösung von 50,3 g 5~Bromo~2-furoylohlorid in 150 ml wasserfreiem Benaol wird auge geben» und das Be akti one gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann 0,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt« 35 ml wäßriges Ammoniumohlorid werden zur Abschreckung der Reaktion zugegeben» Die organ iß ο he Sohioht wird abgetrennt, mit Wasser, 10 tigern wäßrigem Natriumbioarbonat und noohmale mit Hasser gewaschen und dann getrocknet« Durch Konzentration wird ein »eststoff. ϊρ 165 bis 1670C, erhalten. Das Produkt wird aus Xthyltoetat/Bensol (Ii1) umkrietallisiert, wobei gelbe
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Kristalle, fp 166 bis 1670C, erhalten werden·
Die auf dieee Weise hergestellte Verbindung wird in die folgende Zusammensetzung eingearbeitet, die in Tabletten verarbeitet werden kann.
Beetandteile mg/Tablette
5-Bromo-2-furyl~2, S-dimethylpyrrol-S-yl-
keton 25
Laotose TJSP 100 Magnesiumstearat 1,2 Polyvinylpyrrolidon 6 Absoluteβ Äthanol naoh Bedarf
Das Ketonprodukt wird eunäohst mit der Lactose gemischt» das Gemiß oh wird durch ein ^O-Masohen Sieb hindurohgefuhrt und nochmals gemischt· Daa PVP wird in dem Alkohol aufgelöst und zur Granulierung der pulvrigen Hassen verwendet, worauf das Gemisch durch ein#12-Sieb gesiebt und dann auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 1> bei 43 bis 49° getrooknet. Die Masse wird dann durch ein #i6~Sieb gesiebt und Hagnesiumetearat (welches vorher durch ein il^O-Masohen Sieb gesiebt worden ist) wird zugegeben» Die Zueammensetaung wird gemischt und in Tabletten gepreßt.
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Suppoaitorien, welohe 3-Suryl~2,5-dlmethylpyrrol-3-yl~keton enthalten»
Dae obig« Produkt wird hergaetellt, indem sunSchat 3-Iuroylohlorid mit dem Grignard-Beagene von 2,5-Dimethylpyrrol umgesetzt wird· Zunächst wird das 3-Furoyl chlor id duroh Srhitaen einer Mischung aus 20 g 3-ffuranoarbonsäure land 30 g Thionylchlorid auf einem Dampfbad während 8 Standen hergestellt· Dee überschüssige Thionylohlorid wird abgedampft, und der Rest wird Bweimal mit Benzol extrahiert und dann destilliert, wobei das 3-Puroylohlorid erhalten wird, Kp 47,5° bei 15 mm.
3,4-3 g 2,5-DimetJiylpyrrol werden dann einer Örignard-Löeung auge geben, die aue 0,9 g Magaeeium und 4,07 g Xthylbromid in 30 ml Äther hergestellt worden ist. Haohdem die Zugabe BU Ende ißt, wird das Gemisch 30 Minuten gerührt. Sine Lösung von 4,4 g des 3-Puroylohlorida in . 15 ml wasserfreiem Berns öl werden zugegeben, und das Gemisch wird unter Stickstoff 2 Stunden gerührt und dann 0,5 Stunden auf Bliokfluß erhitzt. 5 ml 25 &Lgee wäßriges Ammoniumchlorid werden dann zugegeben, um die Reaktion abzuschrecken· Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, 10 tigern wäßrigem
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Vatriumbocarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen und dann getrocknet· Durch Konsentration wird ein Feststoff, Fp 90 bis 95°» erhalten. Das Produkt wird auf einer Aluminiumoxydkolonne entfärbt, zweimal aus Benzol uinkri et aiii eiert und im Vakuum getrocknet, wobei ein Feststoff, Fp 99 bis 100°, erhalten wird»
Die auf diese Weise hergestellte aktive Verbindung wird sorgfältig mit Kakaobutter gemischt, um 2 g-Suppositorien da" folgenden Zusammensetzung herzustellen:
Bestandteil mg/Suppoeitorlum
2-Furyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-keton 100
Kakaobutter q»s·
(quantum euffioit)
Beispiel 4 Suspension von 2t5-Bimethylpyrrol-3-yl-2-thienyl-keton·
Sie obige aktive Verbindung wird hergestellt« indem 2-Thiophancarbonsäureohlorid mit dem Grignard-Derivat Ton 2,5-Bimethylpyrrol umgesetzt wird.
Das Grignard-Heagenz wird zunäohst dadurch hergestellt, dafi 16,H κ 2»5-Bimethylpyrrol zu einer Grignard-Iöeung gegeben
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werden ρ die aus 4,12 g Magnesium und 18,7 g Äthyibromid in 150 ml wasserfreiem Sther hergestellt worden ist» Das Gemisch wird nach Beendigung der Zugabe 30 Minuten gertihrt.
Eine Lösung von 25 g 2-ihiophenearbonsliureahlorid in 100 al wasserfreiem Benzol wird dann zugegeben. Das Heakbionsgemieoh wird 2 Stunden gerührt und dann 30 Minuten auf Elickfluß gehalten. 30 ml wäßriges Ammoniumchlcrid werden dann zugegeben, um die Reaktion abzuschrecken» Die organische Sohicht wird abgetrennt» mit Wasser» 10 tigern wäßrigam liatriunibioarbonat and nochmals rait Wasser gewaschen und dann getrocknet, Barch Konzentration werden zwei Produkte erhalten» Das zweite Produkt ergibt bei Umkristallisation aus Benzol gelbe Hadeln, Fp 124»5 bis 125°o
Die auf diese Weise hergestellte Verbindung wird in einer
PVP-IiÖsung der folgenden Zusammensetzung dispergierfci
Bestandteile
2»5-Dimethylpyrrol-3-yl-2-thienyl-keton 15 mg/ml
Hatriumoarboxymethyloellulose 7 M3P 1 $>
Polyvinylpyrrolidon (llnsdona) 1 i>
Tween 80 (Sorbitanmonooleat) 0,1 * 0,5 5^
Methylparaben (Methyl-p-hydroxybenzoat) 0^18 ^
(Propyl-p-hydroxybonaoat) 0^02 1»
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Die DleporBion wird dadurch hergestellt, daß gunäohst das Methyl- und Propylparaben In siedendem Wasser aufgelöst wird, die Lösung abkühlen gelassen wird, das Sorbitanmönooleat zugegeben wird und gut gemisoht wird. Das PVP und daa CMC werden getrennt in Wasser aufgelbst» worauf das aktive Ketonprodukt in der PVP~Lösung diapergiert wird und die beiden Lösungen gut gemischt werden. Q0S0
Beispiel 5 Emulsionen, die 2,5-Dimethylpyrrol-3-yl-1-methylpyrrol-2-yl-
keton enthalten·
BIe obige aktive Verbindung wird dadurch hergestellt, daß 1-Methylpyrrol-2-oarbonylohlorid mit dem Grignard-Derivat von 2,5-Dimethylpyrrol umgesetzt wird. Der Säureohloridreaktionsteilnehmer wird zunächst dadurch hergestellt, daß 60 g Thionylchlorid unter ßtihren zu einer Lösung von 58 g 1«Ifethylpyrrol-2-oarbonBäure und 102 g Triethylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol zugegeben werden· Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückfluß gehalten und dann filtriert und zur Entfernung der Lösungsmittel eingedampft. Bei Destillation werden 40 g i-lfethylpyrrol-2-oarbonylohlorid, Kp 72 bis 74° bei 1,0 mm, erhalten*
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177045s 23 ~
10,05 g dee 2,5-Dimethylpyrrols werden dann tropfenweise unter Rahren zu einer Grignard-Ijösung gegeben, die aus 5*84 g Magnesium und 26,4 g Äthylbromid in 200 ml wasserfreiem Äther hergestellt warden ist. Das Gemisch wird naoh beendeter Zugabe 30 Minuten gerührt· Eine Lösung von 31 g i-Jlethylpyrrol-2-carbonylohlorid in 100 ml wasserfreiem
Benzol werden zugegeben, und das Reaktionsgemisoh wird 2 €
tuid
Stunden gerührt,/dann 0,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt« 35 ml 25 ^igee wäßriges Ajnmoniumchlorid werden zur Abschrekkung der Reaktion zugegeben· Die organische Schiciri wird abgetrennt, mit Wasser« 10 tigern wäßrigem Natriumbiearbonat und nochmals mit Wasser gewasch&n und ds*in getrocknet. Durch Konzentration werden in zwei Sclsrjtten 32 g eines Produkts erhalten, Pp 120 bis 125 · Das. Produkt wird sisi.imal aus Benzol umkriBtallisiert und dann im Vakuum getrocknet, wobei 31 g (80 $>) eines Feststoffs erhalten wurdeK» J 138,5 bis 140°.
Die auf diese Weise hergestellte Verbindung wird in der folgenden Zusammensetzung emulgiert:
Bestandteil grjama/Mter
2,5-Dimethylpyrrol-i «methylpyrrol-2-yl-keton 10,5
Komöl 500
Polyoxyfithylen-Borbitan-monostearai; f0
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~ 24 -
Sorbitan-monooleat 50
Saccharose TJSP 50 Methylparahen USP 1t8
Propylparaben USP 0,2 Sorbitlösung 5t0
(Jeschmacksetoff q»e.
Farbe q.b· Wasser q«s. ad 1000 m
JDpr Wirkatoff wird zunächst in dem Kornöl unter Zuhilfenahme massiger Erwärmung.aufgelöst. Bas öl wird dann mit dem Polyoxyäthylensoibitanmonostearat und dem Sorbitanmonooleat gemischt und auf 500O erwärmt. Pie Sacoharoae und das Parabengemieoh nlrd in Wasser aufgelöst und auf 600O erhitzt» und die resultierende Wasserphase wird unter Rühren zur ölphase gegeben· Die Sorbitlösung wird dann zugegeben, und die Emulsion wird abkühlen gelassen» worauf der Qeschmaoksstoff zugegeben wird. Q.S, und mische gut·
0,05 i» butyliertes Bydrozyanisol können dem KornÖl als Antioxydationsmittel zugegeben werden«
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung anderer heteroaromatisoher Pyrrol-3-yl-ketone, die eine therapeutische Aktivität zeigen. Diese Materialien können an
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Sauger in den verachieäensten Ansätzen, die oben beschrieben wurden, verabreicht werden, oder sia können in andere geeignete pharmazeutisch zulässige iCrSger für orale, parenterale oder rectale Verabreichung oingearbeibet werden.
Beispiel 6
3,4, S-^richloro^-furyl"^, 5~dimethylpyi»roi-3-yl -keton·
Ohlorgas wird 3 Stuntlsn lang in ein -rasch gerührtes Methyl-2-furoat eingeleitet, Das Mafeerial,, welches aus dem Heaktionsgemisoh bei 137 Ma t47°/H mm abdestillisrt vgird, wird mit 40 tigern wäßrigem Ifatriuialiydruxyd hydrolysiert · Die Reaktion verläuft exotherm, und das Hatriumsalz von 3f4»5-irichloro~2-furanearbonsäure fällt aus. Das Gemisch wird angesäuarfe und mit Äther extrahiert» Die Xtherlösung wird abgedampft, wobei 3>4f5-irlohloro«2-fui'ancarbonsfiure erhalten werden, Fp 176 bis 177°. 10 g der Säure und 50 ml Thionylchlorid werden auf dem Dampfbad erhitat, bis kein Sohwefeldioxyd und keine Salzsäure mehr entwickelt werden» Das (Jemißch wird zweimal von Benzol abgedampft, und der Best wird destilliert,, wobei 3,4,5~Trichloro-2~fiuroylehlorid, Kp 112 bis 116° bei 14 mm, erhalten wird,
6 t 34 g 2,5-Dimethylpyrrol werden zu einen örigntird-Lösung
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gegeben, die auB 1,7 g Magnesium und 7,7 g Äthylbromid in 70 ml wasserfreiem Äther hergestellt worden ist* Dae Gemisch wird nach, beendeter Zugabe 30 Minuten gerührt. Sine Lösung von 11,2 g 3,4,5-Erichlor~2~furoylchlorid in 70 ml wasserfreiem Benzol werden zugegeben, und das BeaktiOnsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann 0,5 Stunden auf Rückfluß gehalten» 12 ml 25 &Lges wäßriges Ammoniumchlorid werden dann zur Abschreckung der Reaktion zugegeben· Sie organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, 10 tigern wäßrigem Hatriumbicarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Konzentration werden 5 g Feststoff erhalten, Fp 195 bis 200°. Das Produkt wird auf Aluminlumoocyd chromatographlert und zweimal aus Benzol umkrietallisiert, wobei gelbe Plättchen erhalten werden, die nach dem Trocknen im Vakuum bei 202 bis 203° schmelzen.
Beispiel 7
2,5-Dime thylpyrr ol-3-yl -5-nit ro-2-f urylket on.
13»3 g 295-Dimethylpyrrol werden sju einer Lösung von 32 g Bortrifluoridätherat und 26 g 5-Hitro-2-furoylohlorid in 50 ml Benzol gegeben« Naohdem das Realcti one gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur stehend-gelassen vovd*n lot, wird es auf 60 ml Eiswasser gegossen» und der ausgefallene Feststoff
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wird durch Filtration gesammelt· Der Feststoff schmilzt nash der Reinigung bei 209 Ms 210°«
Beispiel 8
2-Furyl-2,5-dime thyl-1-phenylpyrrol-3-yl~keton·
Ein Gemisch aus 56,8 g Bortrifluoridätherat, 26,0 g 2-Puroylohlorid, 24,2 g 2,5~Dimethyl-1~phenylpyrrol und 50 ml 'wasserfreiem Benzol wird in Abwesenheit von Feuchtigkeit 72 Stunden stehengelassen· Bs wird dann in 150 g Eiuwaseer eingertihrt. Die organische Schicht wird gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wird 30 Minuten Kit wäßrigem Na-fcriumhydroxyd geriihrt, um 2-Purancarbonsäure »u entfernen. Das organische Material wird in Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird destilliert, wobei das Produkt in 54 #iger Ausbeute erhalten wird, Pp 154 bis 155°·
Beispiel 9
3-Isobutyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl<»2-furylketon.
33 g Isobutyl-2,5-dimethylpyrrol werden zu einer Grignard-3iösung gegeben, die aus 5»7 g Magnesium und 34 g Methyljodid in 100 ml wasserfreiem Äther hergestellt worden ist. Das Gemisch wird naoh Beendigung der Zugabe 30 Minuten gerührt·
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31 § 2-Furoylchlorid, gelöst in 100 ml Benzol, werden bugegeban, und das Geraiech wird 2 Stunden gerührt· 75 ml 25 &Lges wäßriges Ammoniumchlorid werden enge geben, um die Reaktion abzuschrecken· Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit V/asser and Hatriumnydroxyd gewaschen. Die organische Schicht wird über Caloiumoarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 30 g Feststoff erhalten werden, Fp 220 bis 224°. Nach ewei Umkristalliaationen aue Äthanol schmilzt das Produkt bei 224 bis 225°·
Beispiel 10
2,5-D ime thylpyrrol-3-yl-pyrröl- 2-y 1-ket on ·
Eine lösung von 44»4 g Fyrrol~2-oarboneänre und 40,8 g !Eriäthylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise während 20 Minuten zu einer Lösung von 43t2 g Äthylohlorformiat in 100 ml wasserfreiem Benzol von O0C «!gegeben· Das Gemisch wird abfiltriert, nachdem es weitere 20 Minuten bei 0° stehengelassen worden ist. Der gesammelte 2-PyrrolcarbonsgureAohlens&ureanhydrid-Xthyleeter (2-pyrrole oar» "böxylio aoid oarbonio aoid anhydride, ethyl ester) wird in 90 ml wasserfreiem Benssol aufgelöst, welches 115,6 g Bortrifluoridätherat enthält· 38,1 g 2,5-Diaethylpyrrol werden der Lösung zugegeben, die 72 -Stunden auf Raumtenperatur
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gehalten wird. Das Reaktionegemisoh wird in 100 ml Eiswasser gegossen.
Die organische Schicht wird abgetrennt; zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein öl erhalten wird, das eine Stunde mit 40 tigern wäßrigem ilati'iumhydroxyd behandelt wird. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert» "Durch Eindampfen .4er trockenen Ätherfrakfcionen wird ein öl erhalten, das nnoh Itelben mit Cyolohexan/Beneol kristallisiert, wobei ein Feststoff, Fp 140 bis 147°, erhalten wird, der zweimal nun Benaol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet -wird, wobei ICrlatslle erhalten werden, Pp 156 bis 157°o
Beisuiel 11
2,5-Dime thylpyrrol-5~yl-4-pyridylket on.
Eine !lösung von 59,40 g Äthylchloroformiat in 100 ml wasserfreiem Benzol wird bei 0° unfcer liUhren zu ainer Xiösiing 7on 67,65 g Isonikotinsäure und 56,1 g TJrläthylaaiin in 100 ml wasserfreiem Benzol gegeben„ Das Öemisoh wird 20 Minuten bei 0° gerührt und dann filtriert»* Day gesammelte i'yildln«· 4-carboneäure/R:ohlensÖi3raanhydrj.d-Stii5/ies fctar {p^ rldlha-Ψ-carboxyllo acid carbonic acid anh^drldä; a-fchyl ^e fin t-) wlru
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in 15 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst und aufgehoben·
47,5 g 2,5-Dimettiylpyrrol werden tropfenweise unter BUhren zu einer örignard-LÖBung gegeben, die aus 13,4 g Magnesium und 60,53 g Äthylbromid in 500 ml wasserfreiem Äther hergestellt worden ist. Das Gemisch wird nach beendeter Zugabe 30 Minuten gerührt. Die Berns ollöeung dee Pyridin-4-oarboneUure/Cohleneäuraanhydrid-Äthylesters wird zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden auf Btiokfluß gehalten. Die Reaktion wird mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure behandelt und dann mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 40 -folgern, wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt und dann mit Äther extrahierte Der Xtherextrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff, Pp 192 bis 193°, erhalten wird, der auf Aluminiumoxyd mit Benzol ohromatographiert und dann zweimal aus Benaol umkrlstallisiert und im Vakuum getrocknet wird, wobei Kristalle erhalten werden, Fp 197 bis 198°e
Beispiel 12
2-(2-Ghlorophenyl)-5-methyl-4-isoxaaolyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-keton.
28,5 g 2,5-Dimethy!pyrrol werden zu einer Orignard-LBeung
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gegeben, die aus 8,5 g Magnesium und 58,5 g Äthylbromid in 300 ml wasserfreiem Äther hergestellt -warden let* Dae Gernisoh wird nach "beendeter Zugabe 30 Minuten geröhrt« 87 g 3-. (2-Ghlorophenyl) ~5-fflethyl-4-isoxa:soloarbanylolilorid werden zugegeben, und das Heaktionsgemiach wird 2 Stunden gerührt und dann 30 Minuten auf fitiekfluß gehalten. 50 ml 25 SÖLges wäßriges Ammoniumchlorid werden aur Abschreckung der Reaktion zugegeben« Die organische Sohioht wird abgetrennt, mit Wasser, 10 tigern wäßrigem Katriumbioarbonat und nochmals mit V.'aaser gewaschen und dann getrocknet· Bei Konzentration kristallisiert das Produkt, Nach Entfärbung auf einer kurzen Aluminiumoxydkolonne 9 Umkris utilisation aus Benzol und Trocknern im Yalnxum wird ein Feststoff erhalten, Pp 178,5 bis 179°.
Beispiel 13 λ
-1,2,5-oxadiazol-3~yl-2,5-dimethylpyrrol-3~yl-keton.
14,6 g 4-Methyl-1?2v4-o3cadiaaol-3-osrbonsäure-monohydrat wird aseotrop mit Benzol destilliert, van. 1 Sol Wasser v,vl entfernen, 20,4 g Xriäthylamin werden zugegeben und dag Semis cn wird abgekühlt * 23» 6 g Ihionylohlorid werden ben und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und Des Filtrat wird zweineli mit ßencol veinJünnt und
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wol)ei 4-Methyl-1,2, ^oxadia2^1~3-earbonylohlorid erhalten wird.
8,07 e 2*!5-Dimethylpyrrol werden au einer Grignard-LöBuag gegeben, die aus 2,06 g Magnesium und 9,35 g Äthylbromid in 75 ml wasserfreiem Äther hergestellt worden lat. Dae Gemisch wird nach beendeter Zugabe 30 Hinuten gerührt. Eine TjUsung von 11,9 δ 4-Methyl-1, 2,5~oxadiaaöl-3-oarbonyl«- ohlorid in 40 ml wasserfreiem Benzol wird zugegeben. Dae Göjnjch wird 2 Stunden gerührt und dann 30 Minuten auf Rückfluß gehalten« 15 ml 25 &gcs wäßriges Ammoniumohlorid werden zur Abschreckung der Reaktion zugegeben· Die organische Schicht wird abgetrennt, mit TCaeoer, 10 tigern wäßrigem Hatriurabiearbonai; und nochmals mit Wasser gewaschen und dann getrocknet β Durch Konzentration werden ine gesamt 14» 2 g (83 $) eines Feststoffs erhalten, Fp 130 bis H3°. Das Produkt wird auf einer Aluminiumoxydkolonne entfärbt, eweimal aus Benzol uiokristallisiert und im Vakuum getrocknet, wobei gelbe Plättchen erhalten werden, Pp 144 bie t45°,
PATKRTAHSPRÜCHE
10 9 8 4 2/1911 ßAD

Claims (2)

  1. -33- 177045S
    PAIEtTIAK SPRÜCHE!
    Verfahren aur Herstellung von Verbindungen der Formel
    O η
    *3 " 1 I ~ ° ~ Η5 (Ι) R^ ~ i^jj β « R2 »
    R*
    worin R1 Wasserstoff, niedriges AlSyI, niedriges Alkenyl oder Cycloalkyl mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl darstellt;
    Hg, R- und R., welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl oder Cycloalkyl mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylniedrlgalkyl8 worin die Alkylgruppe ™ nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome besitafc, oder Halogen darstellen;
    Re "unsubstituiertes, mono-», di- oder trisubstituiertöa ffuryl, Pyrryl» Thienyli Oxadiazolyl, Pyraeolyl, Ihiadiaaolyl, Oxazolyl, Ihiazolyl, Pyrasinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Ietrazolyl, IsozaBolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Xaothlazolyl darstellt, worin die genannten ßubstituenten gloioh oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino,
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    .,4- 17704ÖS
    Hydroxy, Ehenyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Oyaao, Trjfluoro«- methyl, Mercapto, Niedrigalkyl, liiedrigalkylthio, Hiedrigalkoxy, Nledrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Garbniedrigalkaxy und Phenylniedrigalkyl sind, wobei die Kohlenstoffketten der aliphatisch substifcuiarten Substltuanten 1 bis 6 Eohlenstoffatoma aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    -U-
    E6
    mit einer Verbindung, die ein Radikal der Formal
    liefern kann oder einem Äquivalent davon,, gegebenenfalls in Gegenwart eines Frledel-Craftö-Katalysators umsetzt, wobei R2 und R,- die obige Definition besitzen und Rg die für H.J oben angegebene Definition besitzt.
  2. 2. Pharmazeut ie oh θ Zusammensetzungen, weloha eine Verbindung der Formel I und einen pharmasseutisoh zulöaelgen Träger enthaltenο
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    17704bS
    Verbindungen der ftormel
    O η
    -ο-
    worin E1 Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, oder Cycloalkyl mit nieirt mehr als 6 Kohlens toff atomen v Benzyl oder Phenyl darstellt;
    Η«, R- und H.5 welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl oder Cycloalkyl mit nicht mehr als 6 Ffdienstoffatomen, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, worin die Alkylgruppe nioht mehr als 4 Kohlenstoffatome besitzt, oder Halogen darstellen;
    Hr unsubstituiertes, mono-, di- oder trisubstituiertee Puryl, Pyrryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiezolyl, OxasοIyI, Thiazolyl,Pyrazinyl, Pyridyl, Imidazolyl, Tetra-BOlyl, Isoxagolyl, Pyrimidinyl, Triaaolyl oder Isothiazolyl darstellt, worin die genannten Substituenten gleich oder rerschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hitro, Amino, Hydroxy, Phenyl„ Sulfemoyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluorontethyl, Meroaptop Hiedrigalkyl, Niedrigalkylthio, Hiedrig-
    109842/1911
    1770^69
    se <
    Op Diniedrigalfcylamlno, Hiedrig- Gli:a:ic.ylai?:: L·· s tförfcrcLaärige.Ikoxy lino Phenylniadrlgalkyl c:s.v?dr wouei dio KohleriBtofiketijen dor aiiphatiBoh eubstiti^e^t.en Suonfeituenten 1 bis 6 Biohlenstoffetome aufv/e? ssnj mit Λ^ϊ* A-ttBE.':-hvo3, daß, v/eim R« m1^· ^i Hiedrigalkyl aind
    l?t2rir3. oder Tiiienyl 5-stf am Puryl- oder Thionyl teil in anderor Substitusnt als V/aßserstoff anlesend
    109842/1911
    SAD
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