DE2144490A1

DE2144490A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2144490A1
Application number: DE19712144490
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Mägden; Schwarb Gustav Allschwil; Waldvogel Erwin Aesch; Bourquin (Schweiz)
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1970-03-11
Filing date: 1971-09-06
Publication date: 1972-03-30
Also published as: DE2111071A1; US3853915A; GB1355537A; LU63829A1; SE378820B; GB1355539A; NL7103174A; DE2111071B2; FR2085695B1; FR2107917A1; NL171449C; NL167431C; OA03692A; BE771964A; FR2107917B1; LU62757A1; AT321905B; US3682930A; CA947767A; NL7111808A

Description

Dr. W. Schalk, Di₁J. Ing P.

Dipl.'lnß. G. Daraionberg

Dr. Y. Scivwad-Kowarzik

Dr. P. WeinhoU, Dr. D. GuckdI 2144490

6 Frankfurt/M., Gr. Hschftniwmsr Str. 39

Sandoz AG. Case

Basel

Neue heterocyclische Verbindungen Lind Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht, R~ Wasserstoff bedeutet, R-. und R₂, je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und R_ entweder niederes Alkyl oder zusammen mit R₀

eine Aethylenkette oder zusammen mit R, eine ·__:

Aethylen- oder Trimethylen- oder zusammen mit R^ eine Trimethylen- oder Tetramethylenkette darstellt und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Stellt R, eine niedere Alkoxygruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Das Symbol R, steht, wenn es Halogen bedeutet, insbesondere für Chlor und Brom, vorzugsweise für Chlor. Stellt R₁- eine niedere Alkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Das Symbol R^ steht insbesondere für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Erfindungsgsmäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R , R , Ry ¹V ^R5 ^{und R}6 ^obiS^e Bedeutung besitzen und X für Chlor Oder Brcrn in 9- oder 10-Stellung des 4H-Benzo[4,5Jcyclotiepta-

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[l,2-b]thiophen-Gerüstes steht, mit starken, wässerigen, nicht oxydierenden Säuren behandelt.

Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Als starke Säuren sind sowohl anorganische Säuren wie z.B.

r, t. *. ·. ·· ',·.,_ ι *. ^r. -· Bromwasserstoff säure, Schwefelsaure, Chlorwasserstoffsaure,/ Phosphorsaure usw. als auch organische Säuren wie z.B. aliphatische und aromatische Sulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure usw. geeignet.

Beispielsweise geht man so vor, dass man eine Lösung einer Verbindung der Formel II in einer 20 - 70 $igen wässerigen starken Säure auf ca. 80 bis 120° erwärmt.

Die Reaktionszeit beträgt je nach Art und Konzentration der Säure und Reaktionstemperatur 1 1/2 bis ca. 15 Stunden.

Verwendet man extrem verdünnte Säuren so wird zweckmässig bei höherer Temperatur, z.B. bei ca. 200 bis 2^0°, und im Autoklaven gearbeitet.

Die Verbindungen der Formel II sind in wässerigen Säuren massig bis gut * löslich. Es erübrigt sich deshalb im allgemeinen die Zugabe eines Lösungsvermittlers. Wird ein Lösungsvermittler, wie z.B. ein Alkanol verwendet, dann kann es sich empfehlen, den Prozentsatz dieses Lösungsvermittlers möglichst, klein zu halten.

BAD ORJGVNAL

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Die Verbindungen der Formel Ia, worin R, und IL- obige Bedeutung besitzen, sowie Analogieverfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel Ia, bilden bereits Gegenstand einer früheren Anmeldung. Die Verbindungen der Formel Ia wurden in 2 Stufen aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten!Umsetzung mit primären oder sekundären Aminen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bzw. Umsetzung mit Kaliumalkoholaten und anschliessende Hydrolyse der so erhaltenen sekundären oder tertiären Aminen bzw. Spaltung der so erhaltenen Aethern mit Hilfe von Säuren.

Dieses Analogieverfahren hat den Nachteil, dass bei der Herstellung der Aminen bzw. Aethern jeweils ein Gemisch von 4H-Benzo{4,5]eyelohepta[l,2-b]thiophene, die in 9-Stellung substituiert sind, mit 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophene, die in 10-Stellung substituiert sind, im Verhältnis von ca. 2:1, entsteht.

Bei Verwendung des erfindungsgemassen Verfahrens entstehen ausschliesslich 10-Keto-Verbindungen wodurch, im Vergleich mit dem bisher bekannten Verfahren, etwa eine Verdoppelung der Ausbeute und eine wesentliche Qualitätssteigerung erzielt werden kann.

Zudem war aufgrund von Literaturangaben über die Austauschfähigkeit von Halogen in vinylogen Halogeniden anzunehmen, dass X (in der Formel II) sich gegenüber sauren Agenzien praktisch indifferent verhalten würde. Entgegen den Erwartungen ist die erfindungsgemässe Reaktion nicht nur durchführbar, sondern verläuft sie glatt und werden ausgezeichnete Ausbeuten' erhalten.

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214449Q

Die Verbindungen der Formel Ib, worin R₁ und R₆ obige Bedeutung besitzen, R'₂ für Wasserstoff steht, R' und R¹. je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und R'- niederes Alkyl bedeutet, oder R¹^, wenn mindestens eine der Substituenten R' und R'^ für die Methylgruppe steht, zusammen mit R^f ₂ eine Äthylengruppe, oder R'^ zusammen mit R¹, eine Äthylen- oder Trimethylengruppe, oder R'^ zusammen mit R'^ eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, sind neu und werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Auch die Verbindungen der Formel II, die durch Behandlung mit starken, wässerigen, nicht oxydierenden Säuren, überraschenderweise in die Verbindungen der Formel I überführt werden können, sind neu und werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Sie können z.B. ausgehend von den Verbindungen der Formel III, worin X, R,, Rp, R_, R₂,, R₁- und Rg obige Bedeutung besitzen, durch Wasserabspaltung hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel Ha, worin X, R₁, R'₂> ^-'3» ^RI4»^RI5 und R/r obige Bedeutung besitzen, sind bisher noch nicht besehrieben worden. Sie v/erden erfindungsgemäss hergestellt, indem man aus Verbindungen der Formel IHa, worin X, R,, R' R', Ri, R' und R^ obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet.

Für die Wasserabspaltung können z.B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure, äthanolische Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder aber auch starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid oder anorganische Säurehalogenide als w'asserabspaltende Mittel verwendet werden.

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2UU90

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Bei entsprechender Wahl eines wasserabspaltenden Mittels starke wässerige, nicht oxydierende Säure - können Verbindungen der Formel III auch direkt, d.h. ohne Isolierung der Verbindungen der Formel II, in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Auch bei dieser direkten Verfahrensvariante kann es sich empfehlen, den Prozentsatz eines allfälligen Lösungsvermittlers möglichst gering zu halten.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R, und X obige Bedeutung besitzen, mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel V, worin R_?, R,, Rk, R₁- und Rg obige Bedeutung besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das Reaktionsgemisch zu einer Verbindung der Formel III hydrolysiert.

Praktisch erfolgt die Herstellung einer Verbindung der Formel III z.B_v indem man die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten absoluten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder cyclischen Aether wie Tetrahydrofuran oder Diäthylather, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der Formel V zutropfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch etwa 1 1/2 Stunden, vorzugsweise bei Raumtemperatur, rührt. Anschliessend wird in der Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. mit einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff ! wie Methylenchlorid oder Chloroform usw., extrahiert.

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Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu.

Zu deren Herstellung spaltet man von den Verbindungen der Formel VI, worin R, und X obige Bedeutung besitzen, Halogenwasserstoff (HX, worin X obige Bedeutung besitzt) ab. Diese Abspaltung erfolgt unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Einwirkung einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, oder durch Einwirkung wässeriger Laugen mit Zusatz von niederen Alkoholen als Lösungsmittel und wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches beschleunigt.

Die Verbindungen der Formel VI können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R.. obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Cyclohexan, zu den entsprechenden 9,10-Dichlor- oder 9,10-Dibrom-Verbindungen chloriert bzw. bromiert. Die obigen, aus den Verbindungen der Formel VII gewonnenen 9,10-Dibrom-Verbindungen können z.B. auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII,worin R, obige Bedeutung besitzt, mit der berechneten Menge N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, erhalten werden.

Das durch das Symbol X dargestellte Brom- oder Chloratom ist in den Verbindungen der Formel IV, und daher auch in den Verbindungen der Formel III und II, laut NMR-Spektrum 9- oder ΙΟ-ständig. Aufgrund der guten Ausbeuten, womit die Verbindungen der Formel II, unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens, die Verbindungen der Formel I ergeben, kann mit grosser Wahrscheinlichkeit angenommen werden, dass X 10-ständig ist.

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6AD OFiIGINAL

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Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologiseh verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamisohs Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.

So zeichnen sich die Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt) und insbesondere die Verbindungen der Formel Ia, durch histaminclytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Diese histarninolytische Wirkung ist spezifisch, da mit Hilfe vom Serotonintoxizitätstest und Acetylcholintoxizitätstest am Meerschweinchen keine,bzw. nur geringfügige serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften festgestellt werden können.

Aufgrund ihrer spezifischen histaminolytischen Eigenschaften können diese Verbindungen bei clic frischer. Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.

Die histaminolytischen Eigenschaften treten besonders stark bei den Verbindungen der Formel Ic, worin R₁ obige Bedeutung besitzt, wie z.B. beim 4-(l Methyl-ⁱ»-piperidyliden)-4H-benzo-[k,5}cyclohepta[1,2-b}thiophen-10(QH)-on, β-Chlor-4-(1-methyl-

on, 7-Chlor-4- (l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on usw. hervor.

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Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,004 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 his 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 100 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Die Verbindungen der Formel Ib besitzen ausserdem lokalanästhesierende Eigenschaften wie aus Versuchen an der Cornea bei Ratten hervorgeht, und eignen sich daher zur Oberflächenanästhesie. Im allgemeinen werden bei Testtieren bzw. grösseren Säugetieren befriedigende Resultate mit 0,1 bis lO^igen Mischungen der Verbindungen der Formel Ib mit festen oder flüssigen Trägersubstanzen erhalten.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

BAD ORIGINAL

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⁰I-

IOO-5567

Ib R.

N-R_r

Ha

N-R' '

I ⁵2 09814/1794 OH

CH-R,

N-R_r

III

ORIGINAL INSPECTED

100-3367

214449Q

HIa R

CH-R I '

CH-R' -R₁ ¹,

IV

N-R'

I ⁵ χ χ

«. I

VI

- N-CH-CH-CH-MgHaI V

VII

VIII

2-09 8 UY 1784 ORIGINAL INSPECTED

- 11 - 100-5567

Beispiel 1: h-(l-Methyl-4-pioeridyliden)-4H-benzo[4,53cyclot2-I I₁2- b] thi ophen-10 (9H) - on

Ein Gemisch von 100 g 9(10)-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5Jcyclohepta[l,2-b]thiophen-Base und 900 ecm 50 öliger Schwefelsäure wird während 1 1/2 Stunden bei 100° Innentemperatur (Oelbadtemperatur 110°) gerührt. Die Reaktionslösung wird anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 5000 ecm V/asser gegossen. Darauf wird unter Kühlen bei 20° mit 1500 ecm konzentrierter Natronlauge alkaliseh gestellt, Die ausgeschiedene Base wird nun mit 1550 ecm Chloroform portionenweise extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene, rohe 4-(l-^'Iethyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophen-10(9H)-on-Base wird aus 520 ecm Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man die reine 4-(l-Methyl-4-piperidy3iden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2~b] thiophen-10(9H)-on-Base, welche bei 152 - 155° schmilzt.

Die als Ausgangsprodukt verwendete 9(lO)-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5jcyaiohepta[l,2-b]thiophen-Base kann z.B. vie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 129 g 9jIO-Dihydro-4H-benzo[4,5]oyelohepta-[l,2-b]thiophGn-4-on, 214 g N-Bromsuccinimid, 1,2 g Benzoylperoxid und 2000 ecm absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren während drei Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird heiss filtriert und das Filtrat auf I/5 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus der ¹J-

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fachen Menge Chloroform umkristallisiert. Auf diese V/eise wird das reine 9»10-Dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophen-4-on erhalten, welches bei 134 bis 135° unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die

Formel C₁₇HnBr₀OS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-13 ο 2

Spektrums ermittelt.

Ein Gemisch von 70 g 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on, 31>6 S Kaliumhydroxid und 3200 ecm Methanol wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird während ca. 4 Stunden bei 0 bis 5° gerührt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 100-fachen Menge Methanol v/ird das reine 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5 jcyclohepta[l,2-b] thiophen-4~on erhalten, welches bei 13²J bis 135° schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁-Ji₇BrOS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig").

5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit I5 ecm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend werden 2 g frisch destilliertes l-Methyl-4-chlorpiperidin und einige Tropferi 1,2-Dibrornäthan zugegeben, wodurch die Grignardreaktion in Gang gebracnt wird. Nun werden ohne zu heizen 22,8 g frisch destilliertes l-Methyl-4-chlorpiperidin, gelöst in 30 ecm absolutem Tetrahydrofuran, so schnell zugetropft, dass das Gemisch immer siedet. Nach beendigtem Zutropfen kocht man noch 2 Stunden am Rückfluss, wonach das Magnesium praktisch vollständig umgesetzt ist. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 25° eine warme Lösung von 30 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5Jcyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on in 160 ecm absolutem Tetrahydrofuran während einer Stunde zugetropft. Nach 1 1/2-stündigem Rühren bei

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ßAD ORIGINAL

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20 bis 25° wird das Reaktionsgut auf eine Mischung von 250 g Eiswasser und 35 S Ammoniumchlorid gegossen und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt βΟΟ ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 50 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wird rche 9(lü)-Br'om-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-ber.zo[4,5Jcycloheptaf 1,2-b] thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt veiterverarbeitet wird.

Eine Lösung von 5I S rohem 9(10)-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4_i5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol und 420 ecm 14 $iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird eine Stunde bei 100° Oelbadtemperatur am Rückfluss erhitzt. Anschliessend .wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ecm V/asser gelöst. Nach dem Alkalisieren mit-konzentrierter Natronlauge wird die ausgeschiedene Base dreimal mit 100 ecm Chloroform extrahiert. Die verejnigten Chloroformextrakte v/erden mit 50 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ecm Chloroform, das 5 % Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 5 % Methanol enthält. Die ersten 8 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 zusammen eingedampft. Es wird ein öliger Eindampfrückstand erhalten, v/elcher in 50 ecm Isopropanol kochend gelöst und über Nacht bei 0 bis 5° kristallisiert wird. Nach dem Abfiltrieren des fcristallisats und Trocknen erhält man die reine 9(10)-3rom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base, welche bei 149 bis 150⁰ schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C, _QH,nBrHS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).

2 0 9 8 U / 1 7 9 lfi^AD

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Beispiel 2; i-(liMethyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[^,5J ₌ cyclohepta[l,2-b] thiophen-10 (9H)-on

Man rührt eine Lösung von 10 g 9(10)Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5 3cycloheptaC1,2-b3 thiophen-4-ol in 100 ml 50 J&iger Schwefelsäure während 1 1/2 Stunden bei 100°. Die Reaktionslösung wird auf 400 n-1 Eiswasser gegossen und anschliessend mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Darauf wird die ausgeschiedene Base portionenweise mit 400 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Waschen mit 100 ml Wasser über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene rohe Base wird aus 25 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält die im" Titel genannte Verbindung vom Smp. 152 bis 153°C·

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Beispiel 5 t 6-Chlor-4-(l-methyl-²l-piperidyliden)-4H-benzo J[4_i51_cycloliepta_>(l_i2_::b]_fcliioplien_;:10jC9H2-on

Ein Gemisch von 10 g 9(10)-Brom-6-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2~b]thiophen-Base und 110 ecm 6o^iger Schwefelsäure wird während 5 Stunden bei 85 bis 90⁰ gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung auf 500 g Eis gegossen und mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen bei 20° alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 200 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus 50 ecm Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche einen Schmelzpunkt von I68 bis 169° hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁QH₁OClNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.

Die als Ausgangsmaterial benötigte 9(10)-3^rom-6-chlor-4-(lmethyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base wurde, ausgehend von 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5jcyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on hergestellt. Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert;

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-O-, 10-dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-on (Zersetzungspunkt 147 bis 149°)

9 (3.0)~Brom-6-chlor-4H-benzo [4,5] cyclohepta[ 1,2-b] thiophen-4-on (Smp, 198 bis 200°)

9(10)-Brom-6-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyl)~4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol-Base (direkt roh weiterverarbeitet)

9(lO)-Brom-6-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base (Smp, I93 bis 195°)

Beispiel 4; 7-Chlor~4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo

Ein Gemisch von 10 g 9(10)-Brom-7-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 100 ecm oO^iger Schwefelsäure wird während 1 1/2 Stunden bei 100 bis 105° gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf 300 g Eis gegossen und unter Kühlen bei 20 bis 25⁰ mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 300 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 250 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält. Die ersten 0,6 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,8 1 separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 4-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 150 bis I5I⁰ schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C-qH^CINOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR-, und MS-Spektren ermittelt. 209814/1794

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214Λ490

Die als Ausgangsprodukt verwendete 9 (l0)-Brom-7-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]oyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wurde ausgehend von 7-Chlor-9, -lO-dihydro-^H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on erhalten.

Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert:

7-Chlor-9, lO-dibrom-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (roh weiterverarbeitet)

9(10)-Brom-7-chlor-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-Λ-οη (Smp. 218 bis 220°)

9 (10) -Brom-7-chlor-ⁱl- (l-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol-Base (ölig, roh· weiterverarbeitet)

9(10)-Brom-7-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base (Smp. 147 bis 149°)

Beispiel 5t 6-B£om-4-^l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo

Ein Gemisch von 15 g 6,9(10)-Dibrom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[i,2-b]-thiophen-Base und l60 ecm oO^iger Schwefelsäure wird während 1 1/2 Stunden bei 100° Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit 200 ecm Wasser verdünnt und unter Kühlen bei 20 bis 25° mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 400 ecm Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2# Methanol enthält. Die ersten 2,5 1 Eluat werden ver-

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worfen, die folgenden 2,7 1 separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 8-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 172 bis 173° schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C_1QH oBrNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Die als Ausgangsprodukt benötigte 6,9(10)-Dibrom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wurde wie folgt ausgehend von 6-Brom-9, 10-dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten.

Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert:

- 9,10-Dihydro-6,9, 10-tribrom-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on (roh weiterverarbeitet)

-6,9 (10)-Dibrom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (Smp. 177 bis I90⁰)

-6,9(10)-Dibrom-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol-Base (ölig, roh weiterverarbeitet)

- 6,9(10)-Dibrom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base (Smp. I85 bis l86°)

Beispiel.6: 4-i[3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo [4,5] eyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on

72,2 g 9(10)-Brom-4-(3-dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4, 5] cycloheptafl,2-b]thiophen-Base werden bei 50° in 720 ecm 50$£iger Schwefelsäure gelöst und die Lösung anschliessend während 1 1/2 Stunden bei 100° gerührt. Darauf wird die Reaktionsmischung auf I50O ecm Wasser gegossen und unter Kühlen bei 20 bis 30° mit konzentrierter Natronlauge alka-

209814/1794

lisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenvjeise mit insgesamt I500 ecm Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet ■ und eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Rohbase erhalten.. 38 g dieser Rohbase werden in 200 ecm Isopropanol kochend gelöst und mit isopropanolj scher Salzsäure sauer gestellt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei 0 bis 5° abfiltriert und anschliessend aus der 20-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine σ,β-Isomerengemisch von H-(3-Dimethylaminopropyliden)~4H-benzo[4,5]cycloheptafl,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydrochlorid erhalten, welches bei 21^ bis 216° unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁₈H NOS · HCl. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt. Nach NMR-Spektrum ist das Isomerenverhältniß a:/B ca. 80:20. Zur Herstellung des reinen α-Ιεο-meren werden 35 S oelige Rohbase in 350 ecm Methanol kochend gelöst und mit einer heissen Lösung von 10,6 g Oxalsäure in 150 ecm Methanol versetzt. Das Oxalat wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur abfiltriert, in l^J!00 ecm Methanol kochend gelöst, filtriert und das Filtrat bei Raumtemperatur mit I500 ecm Petrolaether versetzt. Das kristallisierte Produkt r-lrd nach dem Stehenlassen über Nacht

Methanol bei 0 bis 5° abfiltriert und nochmals analog aus 1000 ml/und 1000 ml Petrolaether umkristallisi^rt. Auf diese V/eise wird das reine α-Isomere \^ron 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[^Jl,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-oxalat erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von I98 bis 199° hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C-oH-qNOS · .C₂HpOj,. Aus diesem Oxalat wird das entsprechende Hydrochlorid wie folgt erhalten: 11 g Oxalat werden in 100 ecm V7asser suspendiert und mit 3N-Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit 150 ecm Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge-

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¹⁰^⁵⁵⁶S U U 90

trocknet und im Vacuum eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. 8,7 g dieser Base werden in 80 ecm Isopropanol kochend gelöst und mit isopropanoliseher Salzsäure sauer gestellt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5° abfiltriert und bei 70 bis 8o° im Vacuum getrocknet. Auf diese V/eise wird das reine α-Isomere von 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydrochlorid erhalten, welches bei 220 bis 221° unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁OH₁₀NOS * HCl. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(lO)-Brom-4-(3-dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wurde wie folgt hergestellt:

33 g mit Jod aktivierte Magnesium späne v/erden mit 200 ecm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit ca. 30 ecm einer Lösung von 217 g frisch destilliertem 3-Dimethylaminopropylchlorid in 200 ecm absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromaethan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Nun wird die restliche 3-Dimethylaminopropylchloridlösung so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen wird noch 1 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht, wonach das Magnesium vollständig gelöst ist. Nun wird auf 10° abgekühlt und bei dieser Temperatur während 1/2 Stunde eine warme Lösung von 200 g 9(lO)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 1000 ecm absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschliessend wird 1 1/2 Stunden bei 15 bis 20° gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von I500 g Eis und 200 g Ammoniumchlorid gegossen und einmal mit 500 ecm und dreimal mit 200 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen, über Natrium-

20981 hl 1 794

- 21 - 100-5367

sulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus I500 ecm Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9 (10 )-Brom-4- ';3-dimethylaminopropyl)-4H-benzo[4,5]eyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche bei 127 bis 128° schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C,gH„BrN0S.

Eine Suspension von 227 g 9(10)-Brom-4-(3-dimethylaminopropyl)-4H-benzo[4,5]cyelohepta[l,2-b]thiophen-4-ol in 870 ecm Isopropanol wird unter Kühlen bei 20° mit 250 ecm obiger wässeriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Anschliessend wird die Mischung während 1/2 Stunde bei 6o° gerührt und darauf unter Kühlen bei 20° mit 275 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Nun wird das Isopropanol im Vacuum abdestilliert und die zurückbleibende wässerige Suspension portionenweise mit insgesamt 850 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten, welche im Hochvac.uum destilliert wird. Auf diese Weise wird die reine 9(10)-Brom-4-(3-dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base, welche bei 0,02 Torr einen Siedepunkt von I68 bis 174° hat, erhalten. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C-gH-gBrNS. Nach NMR-Spektrum handelt es sich um ein Isomerengemisch von α- und /5-Form (cis/trans-Isomerie). Das Verhältnis α:β beträgt ca. 6O:40.

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Beispiel 7; 7-Methoxy-4- (l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo

Ein Gemisch von 8 g öliger 9(10)-3rom-7-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 250 ecm 6o.3iger Schwefelsäure wird 1 1/2 Stunden bei 100° Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf 600 g Sis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedene Base mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrüokstand wird einmal aus der 5-fachen Menge Essigester und einmal aus der 10-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 7-wethoxy-4-(l-rnethyl—4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b] thiophen-10 (9H)-on-3ase erhalten, welche bei I57 bis I58⁰ schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ^c ₂o^K2l^NO2^S· ^{Die struktur} wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.

Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-3rom-7-methoxy-4-'1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzoE4,5] cyclohepta[1,2-b] thiophen-Base wurde ausgehend von 4-Methoxyphthalaldehydsäure erhalten. Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert r

- 4-Methoxy-2-.[2-(2-thienyl)vinyl]benzoesäure (Smp. 170 bis

172°)

-^-[2-(2-thienyl)aethyl]benzoesäure (roh weiterverarbeitet)

- 27) - 100-3367

- 9,10-Dihydro-7-methoxy-4H-ben2o[4,5]cycloheptafl,2-b]-thiophen~4-on 'roh weiterverarbeitet)

- 9^0-Dibrorn-9,10-dihydro-7-methoxy-4H-benso[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on (roh weiterverarbeitet)

- 9 (10) -Brom^-methoxy^H-benzo [4,5] cyclohepta [ 1,2-b] thiophen-4-on (Snip. 182 bis 184°)

- 9 (10)-Brom-7-Triethoxy-4- il-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4, 5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol (roh weiterverarbeitet)

Beispiel 8? o-Chlor-4- i^r"5-dimethylarninopropyiiden)-4H-benso[4,5] cyclohept a[1,2-b]thi ophen-10(9K)-on

Ein Gemisch von 57,8 g öliger 9(10)-3rom-6-chlor-4-(3-dimethylaminopropyliden)-4K-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-3ase und 580 ecm Gütiger Schwefelsäure wird während 1 Stunde, bei 100° Innenteinperatur gerührt. Anschli essend wird das Reaktionsgeinisch auf 2000 s Eis gegossen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 700 ecm Chloroforin extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit Wasser ~ev,^Taschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in weni^ Chloroform gelöst und an lOCO g Kieselgel adsorbiert. Sluiert wird mit Chloroform, das 2.% Methanol enthält. Die ersten 3,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 8 1 werden separat eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten. Zur Herstellung des Kydrochlorides \^erden 30 3 dieser Base kochend in 120 ecm Isopropanol gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure sauer gestellt und über Nacht bei 0 bis 5° kristallisiert. Das Salz wird anschliessend abfiltriert und bei 8o° im Yacuuir. getrocknet. Auf diese Weise wird das reine α,β-Isomerenger.iiso.h von ö-Chlor-4- (3-dimethylaminopropyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydrochlorid erhalten, welches bei 212 bis 2V-^° schmilzt. Die Mikroanalyse

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44490

stimmt auf die Formel CLgH-^gClNOS · HCl. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt. Nach NMR-Spektrum ist das Isomerenverhältnis α : β ca. 8? : 13.

Die als Ausgangsprodukt benötigte
dimethylaminopropyliden^l-H-benzo [4,5]cycloheptafl,2-b]thiophen-Base wurde ausgehend von 6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on erhalten.

Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert:

- 6-Chlor-9,10-dibrom~9,10-dihydro-4H-benzof4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on (Zsp. 147 bis 149°)

- 9 (10)-Brom-6-chlor-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on fSmp. 198 bis 200°)

- 9(10)-Brom-6-chlor-4-(3-dimethylaminopropyl)-4H-benzo[4,5]■ cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol (Smp. 142 bis 144°)

Die reine 9(lO)-3rom-6-chlor-4-(3-dimethylaminopropyliden)-4K-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b] thiophen-Bas.e hat bei Ο,Οβ Torr einen Siedepunkt von I9I bis 195°.

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2UU9Q

Beispiel 9: 4-(l-Aethyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Ein Gemisch von IO g 4-(l-Aethyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base und 100 ecm 50#iger Schwefelsäure wird während 1 1/2 Stunden bei 100° Innentemperatur gerührt. Die Lösung wird anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 300 ecm Wasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nach dem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus der 3-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-(l-Aethyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 113 bis 115° schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂₀H₂₁NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Die als Ausgangsprodukt benötigte 4-(l-Aethyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base (Smp. 130 bis I32⁰) wurde ausgehend von 9(10)-Brom-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on erhalten. Die im Laufe des Verfahrens isolierte 4-(l-Aethyl-4-piperidyl)-9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol-Base wurde roh weiterverarbeitet.

BeispiellOt

Man verfährt wie im Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch 9(10)-Brom-4-(l-isopropyl-4-piperidyllden)-4H-benzo[4,5]-

2 0 9 8 U / 1 7 9 A

100-5567

2U4490

cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base als Ausgangsprodukt, anstatt 4-(l-Aethyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophen-Base. Das Hydrogenfumarat der Titelverbindung wird aus Aethanol umkristallisiert und schmilzt bei 225 bis 226° unter Zersetzung.

Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-(l-isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wurde ausgehend von 9(10)-Brom-4H-benzoL4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophen-4-on erhalten. Die im Laufe des Verfahrens isolierte 9(10)-Brom-4-(l-isopropyl-4-piperidyl)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base wurde roh weiterverarbeitet.

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Beispiel 11; ^-fU-^

cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Ein Gemisch von 54 3 roher 9(10)-Brom-4-[ (l-methyl-3-piperidyl)· methylen]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-3ase und 540 ecm 50?iiger Schwefelsäure wird während 6 1/2 Stunden bei 100° Innentemperatur gerührt. Anschllessend wird unter Kühlen bei 20 bis 30° mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedene Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösang wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Herstellung des Hydro^enmaleinates werden 37,7 g Eindampfrückstand in 28o ecm absolutem Aethanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 14,2 g Maleinsäure in 100 ecm absolutem Aethanol versetzt. Das SaIs wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5° abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine α,β-Isomerengemisch von 4-[ (l-Hethyl-3-piperidyl)methyleri]-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l, 2-b] thiophen-lC '9H)-on-hydrogenrr.aleinat erhalten, welches bei 186 bis l88° unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂₀H₂₁NOS . C^H^O^. Nach NME-Spektrum ist das Isomerenverhältnis a:ß = 55'Λο·

Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(lC)-3rom-4-[(l-methyl-3-piperidyl )ir.ethylen] -4H-benzo [4,5 ] cyclohepta [1,2-b j thiophen-Base wurde wie folgt erhalten:

Zu einem Gemisch von 16,7 S wit Jod aktiviertem Magnesium und 70 ecm absolutem Tetrahydrofuran v/erden 15 g 3-Chlormethyl-1-methylpiperidin zu^etropft. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibron:aethan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Anschliessend v/erden 115*3 5 3-Chlormethyl-l-methylpiperidin gelöst in 250 ecm absolutem Tetrahydrofuran so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgut ohne äussere

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⁰⁴⁰

- 28 - 100-5567

Heizung fortwährend am Rückfluss siedet. Anschliessend wird 1 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 10° wird während 1/2 Stunde eine warme Lösung von 100 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 500 ecm absolutem Tetrahydrofuran unter Kühlen bei 10 bis 15° zugetropft. Darauf wird 1 1/2 Stunde bei 10 bis 20° gerührt und die Reaktionsmischung auf 700 g Eis, das 8o g Ammoniumchlorid enthält, gegossen.Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen der Chloroformlösung mit V/asser wird diese über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus der 90-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese V/eise wird die reine 9 (10)-Brom-4-[ (1-methyl-5-piperidyl)methyl]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche bei 196 bis 208° schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cp_OHppBrN0S.

Ein Gemisch von 90 g 9(10)-3rom-4-[ (l-methyl-3-piperidyl)rnethyl] 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base, 400 ecm Isopropanol und I60 ecm obiger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird während 1/2 Stunde bei βθ° Innonteir.peratur gerührt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 25° mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Nach dem Abdampfen des Isopropanols wird die freie Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe, ölige 9 (10)-Brom-4- [ (l-methyl-^-piperidyl )rnethylen] -4H-benzo [4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.

Beispiel Ig; ^iSiiizKetg^^ _[4,5]cyelohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Ein Gemisch von 40 g 9(lO)-3rom-4-[2-(l-methyl-2-pyrrolidyl)

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SAD ORIGINAL

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aethyliden]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 400 ecm 50,^iger Schwefel säure wird während 2 Stunden bei 100° Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 50° mit konzentriertem Ammoniak alkalisiert und die ausgeschiedene Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Herstellung des Hydrochlorides werden 25 g Sindampfrückstand in 75 ecm Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure sauer gestellt. Das Salz wird nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5° abfiltriert und anschliessend bei 8c° im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine α,β-Isomerengemisch von 4-[2-(l-Methyl-2-pyrrolidyl)aethyliden]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-hydroehlorid erhalten, welches bei 2l8 bis 220° schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C IHL_nNOS ' . HCl. Nach NMR-Spektrum ist das Isomerenverhältnis a:ß = 6θ:4θ.

Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-[2-(l-methyl-2-pyrrolidyl)aethyliden]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wurde wie folgt erhalten:

Zu einem Gemisch von 1β,7 g mit Jod aktivierten Magnesium und 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran werden 10 g 2-(2-Chloraethyl)-l-methylpyrrolidin zugetropft. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibroir.aethan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Anschliessend v/erden 121,8 g 2- (2-Chloraethyl)-l-methylpyrrolidin gelöst in 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgut ohne äussere Heizung fortwährend am Rückfluss siedet. Anschliessend -wird 1 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 10° wird während 1/2 Stunde eine warme Lösung von 100 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 500 ecm absolutem Tetrahydrofuran unter Kühlen bei 10 bis 15° auge-

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SAD ORIGINAL

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2U4490

tropft. Darauf wird 1 1/2 Stunden bei 10 bis 20° gerührt und die Reaktionsmischung auf 700 g Eis, das 8o g Arr.moniumchlorid enthält, gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen der Chloroformlösung mit V/asser wird diese über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Eindampfrückstand wird die rohe ölige 9(10)-Brom-4-[2-(lmethyl-2-pyrrolidyl)aethyl]-4H-berizo [4,5]cyclohepta[1,2-b]-thlophen-4-ol-Base erhalten, Vielehe direkt weiterverarbeitet wird.

Ein Gemisch von I50 g 9(l0)-Brom-4-[2-(l-methyl-2-pyrrclidyl )aethyliden]-''m-benzo [4,5] eyelohepta [ 1,2-b] thiopr.en-'l-ol-Base, 600 ecm Isopropanol und I50 ecm obiger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis 25° mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Nach den Abdampfen des Isopropanols wird die freie Base mit Chloroform extra.-hiert. Die Chloroform lösung wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird am Hochvakuum destilliert. Auf diese Weise wird die reine, ölige 9(10)-3rom-4-[2-(l-methyl-2-pyrroiidyl) aethyliden] -4K-benzo [4, 5] cyclohepta [ 1,2--b] thiophen-Base erhalten, welche bei 0,01 Torr zwischen I80 bis 186° siedet. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₀^K₀ BrIIS.

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gAD

100-3567

2UU90

Beispiel 13_; 4-(l-n-

Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch 9(10)-Brom-4-(l-n-butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base als Ausgangsprodukt, anstatt 4-(l-Aethyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-Base. Die reine Titelverbindung schmilzt bei 104 bis 105° (aus Isopropanol).

Die als Ausgangsprodukt benötigte 9(10)-Brom-4-(l-n-butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wurde ausgehend von 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophen-4-on erhalten. Die im Laufe des Verfahrens isolierte 9(10)-Brom-4-(l-n-butyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol-Base vnirde roh vieiterverarbeitet.

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- 52 - 100-3567

Beispiell4 ; ^-(l-

cyclohepta[l,2-b)thiophen-10(9H)-on2 144490

Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch 9(10)-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base, anstatt 4-(l-Aethyl-4-piperidyllden)-9(10)-brora-^lffi-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base als Ausgangsprodukt und 25^ige statt 50#ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Beispiel 15; 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,,5]-cyclohepta[l,2-b)thiophen-10C9H)-on_

Man verfährt viie in Beispiel 14 beschrieben, verwendet jedoch 50#ige Methansulfonsäure statt 25#ige Schwefelsäure und erhält nach 3-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 155°.

Beispiel 16 ·. ^ζί^^ϊΙζ^ζΈ^^ϊΙί^Ιζ^^^ cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on

Man verfährt wie in Beispiel 14 beschrieben, verwendet jedoch 50#ige Toluolsulfonsäure statt 25#ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigern Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Beispiel 171 4-(l-Methyl-J_::piperidyliden)-.4H-benzo[4,5]-

Man verfährt wie in Beispiell4 beschrieben, verwendet jedoch l8#ige Chlorwasserstoffsäure statt 25^ige Schwefelsäure und erhält nach 3-stündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp

2098 U/1794 bad o

- 33 - 100-3367

21U490

152 bis 153°.

Beispiel l8t 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,53-cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Man verfährt wie in Beispiel14 beschrieben, verwendet jedoch 63$ige Bromwasserstoffsäure statt 25^ige Schwefelsäure und erhält nach 1 1/2-atündigem Erhitzen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Beispiel ig? ^(l^l^^^I cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Man verfährt wie in Beispiell4 beschrieben, verwendet je-, doch 30#ige Bromwasserstoffsäure statt" 25^ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Beispiel 20; ^(l-Methyl-J-piperidylidenJ-jH-benzo[J₁Si; cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Man verfährt wie in Beispiell4 beschrieben, verwendet jedoch 40$ige Phosphorsäure statt 25#ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Beispiel 21 : 4-(l-Methyl-4-plperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on_

Man verfährt wie in Beispiell4 beschrieben, verwendet je-■doch 50^ige Trifluoressigsäure statt 25^ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen auf 120° die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Beispiel 22 _; 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on

21U490

Man verfährt wie in Beispiel 14 beschrieben, verwendet jedoch 50/^ige Trichloressigsäure statt 25$ige Schwefelsäure und erhält nach 15-stündigem Erwärmen auf 100° die .Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Beispiel 2'j: 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on

Man verfährt wie in Beispiel 14 beschrieben, verwendet jedoch pro Mol 9(10)-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base ein Mol Schwefelsäure in 20-facher Menge Wasser, statt 25^ige Schwefelsäure und erhält nach 6-stündigem Erhitzen auf 230⁰ bei 20 Atü die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Beispiel 24_; 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cycloheptafl,2-b]thiophen-10(9H)-on

Man verfährt wie in Beispiel 23 beschrieben, verwendet jedoch pro Mol 9(10)-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H~ benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base 1/2 Mol Schwefelsäure in 20-fächer Menge V/asser und erhält nach 6-stündigem Erhitzen auf 230⁰ bei 20 Atü die Titelverbindung vom Smp. I52 bis 153°.

Beispiel 25: 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-

I i . .. ι. —«Μ■ ii . I M ββ _— «»«■«■» «■■»•■•--•■•■••■•«•■••«■••■-■β — «■■■·«■■··■■■—·-·»■·■-—«mm — w««bm.«M

cyclohepta [1,2-b]: thiophen-10 (9H)-on

Man verfährt wie in Beispiel 14 bis 24 beschrieben, verwendet jedoch 9 (10 )-Chlor-4- (l-rnethyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base statt 9(10)-Brom-4-(l-raothyl-4-piperidyllden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base

- 35 - 100-336"

und erhält die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Die als Ausgangsmaterial benötigte 9(lO)-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyelohepta[l,2-b]thiophen-Base (Smp. 150 bis 152°) wurde ausgehend von 4H-Benzo[4,5] cyclohepta [1,2-b j thiophen-4-on hergestellt.

Im Laufe des Verfahrens wurden folgende Zwischenprodukte isoliert:

- 9,10-Dichlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]~ thiophen-4-on (roh weiterverarbeitet)

- 9(10)-Chlor-4H-benso[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (Smp. 124 bis 126°)

- 9(10)-Chlor-4-(l-methylpiperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol (roh weiterverarbeitet)

Beispiel ?6: 4-U-^ethyl_::4-piperidy]Liden)-4H_::benzo[4,52-cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on

Man verfährt wie in Beispiel !^beschrieben, verwendet jedoch eine Mischung von 50#iger Schwefeisäure mit n-Butanol (im Gewichtsverhältnis 1:2), statt 25iaige Schwefelsäure und erhält nach l6-stündigem Erwärmen auf 100° die Titelverbindung vom Smp. 152 bis 153°.

Claims

- 36 - ' 3CO-5367

Patentan spräche:

• \j). Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht, Rp Wasserstoff bedeutet, R₇ und R₂, Je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und R entweder niederes Alkyl oder zusammen mit R„ eine —

Aethylerikette oder zusammen mit R^, eine Aethylen- oder Trimethylen- oder zusammen mit R₁, eine Trimethylen- oder Tetramethylenkette darstellt und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R₁, R_p, R,, R^, R₅ und Rg obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom in 9- oder 10-Stellung des 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Gerüstes steht, mit starken, wässerigen, nicht oxydierenden Säuren behandelt.

2. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel Ha, worin X, R. und R,- obige Bedeutung besitzen und R'₂ für Wasserstoff steht, R¹, und R'/ je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und R¹,- niederes Alkyl bedeutet, oder R'5» wenn.mindestens eine der Substituenten R¹^ und R'. für die Methylgruppe steht,-zusammen mit R'p eine Äthylengruppe, oder R'j- zusammen mit R¹^₅ eine Äthylen- oder Trimethylengruppe, oder R',- zusammen mit RV eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Verbindungen der Formel IHa, worin X, R^, R*3> RJ^> R'k und Rg obige Bedeutung besitzen, V/asser abspaltet.

5» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel la, worin R, und R^ obige Bedeutung besitzen, herstellt.

2098U/1794

- 37 - 100-3367

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ic, worin R, obige Bedeutung besitzt, herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-10(9H)-on herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on herstel1t.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-10(9H)-on herstellt.

8. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel IV, worin PL und X obige Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der Formel VI, worin R- und X obige Bedeutung besitzen, Halogenwasserstoff abspaltet.

14/1794 . Mo

- 58 - 1OC-5JÖ7

2HU9Q

9. Verbindungen der Formel II, worin X für Chlor oder Brom in 9- oder 10-Stellung des 4H~Benzo[4, 5] cycl,ohepta[i>2-b]-thiophen-Gerüstes steht, R₁ für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygi-uppe steht, R_? V/asserstoff bedeutet, R, und R^ je für Wasserstoff oder die Hethylgruppe stehen und R entvxeder niederes Alkyl oder zusammen mit R_p eine Aethylenkette oder zusammen mit R, eine Aethylen- oder Trimethylen- oder zusammen mit R₂ eine Trimethylen- oder Tetramethylenkette darstellt und R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

10 .Verbindungen der Formel Ha, worin X für Chlor oder Brom in 9- oder 10-Stellung des 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]~ thiophen-Gerust.es steht, R, für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht, R'₂ für Wasserstoff steht, R«₃ und R¹4 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und R¹,- niederes Alkyl, oder R'u, wenn mindestens eine der Substituenten R¹, und R¹ ^ für die Methylgruppe steht, zusammen mit R¹ ₂ eine Äthylengruppe, oder R¹ ^ zusammen mit R¹ ^ eine Äthylen- oder Trimethylengruppe, oder R¹ ^ zusammen mit R'^ eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

11. Verbindungen der Formel IV, worin X und R₁ obige Bedeutung besitzen.

2 09 8 14/ 179 4 _BAD

2UU90

12. Verbindungen der Formel Ib, worin ILj und R^ obige Bedeutung besitzen, R'₂ für Wasserstoff steht, RW und R'^ je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und R¹^₁ niederes Alkyl bedeutet, oder R'ki wenn mindestens eine der Substituenten R'-* und R'^ für die Methylgruppe steht, zusammen mit R¹ ρ eine Äthylengruppe, oder R¹,- zusammen mit R', eine Äthylen- oder Tr!methylengruppe, oder R'j- zusammen mit R'a eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt.

[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

14. 6-Chlor-4-(5-diir.ethylaminopropyliden)-^H-benEo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on

15. h-[(l-Methyl-3-piperidyl)methylen]-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on

16. 'i-[2-(l-i:etnyl-2-pyrrolJdyl)aethylideri)-4H-bon2o-[¹1,5Jeyclohepta[l, 2-b] thiophea-10 (9"} -on

17. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilv/eise oder zur Gänze aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ib besteht.

37OO/£i:/AD —4-

DerPatentanwaft!

2098U/179A