DE2063178A1

DE2063178A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepindenvaten

Info

Publication number: DE2063178A1
Application number: DE19702063178
Authority: DE
Inventors: Hans Schindler Walter Dr Riehen Basel Blattner (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-12-23
Filing date: 1970-12-22
Publication date: 1971-07-01
Also published as: PL81742B1; AT305291B; FI50629B; IL35891A; SU439986A3; BG17807A3; BE760676A; NL7018352A; SU489334A3; NO132836C; FR2081394B1; BG17808A3; JPS4910518B1; DE2063178C3; JPS4818240B1; SU415882A3; AT302309B; IE34832L; BG17977A3; CA940531A

Description

ClBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel vlDi*\ Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann , Dr.R.Koenigaborger - Dipl.Phys.R. Holzbauer q- Dr. P. Zumstein jun. Patentanwälte

8 München 2, Bräuhausstraße 4/IH

Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten» und deren Verwendung.

Thiepinderivate der allgemeinen Formel I,

R₁

(D

in welcher

X fUr Schwefel und Y für eine einzige direkte

Bindung oder
y für Schwefel und X fUr oine einzige direkte

Bindung stehen,
Ri Wasserstoff, eine Allyl oder Alkylgruppe bis

zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet*

sowie ihre Additionsaalze mit anorganischen oder organisehen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.

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SAD

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das 2,3-Dihydro-lH-thieno[2',3':2,3] [ljbenzothiepino[4,5-c!pyrrol, das 2-Methyl- und das 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2^f,3':2,3][1]benzothiepino [4,5-c]Jpyrrol, das 2-Methyl-, 2-Aethyl- und das 2-Butyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3^f,2':2,3][Ubenzothiepino [4,5-c] pyrrol, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldä'mpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, hemmen bestimmte Reflexe, wirken muskelrelaxierend, potenzieren die Wirkung von Narcotica, wirken im "Test Je la traction" und bei der Kampfmaus hemmend, wirken antiemetisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie adrenolytxsche und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R.Domenjoz und W.Theobald, Arch.Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959), und W.Theobald et al, Arzneimittelforschung 17» 561 (1967)1 erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen psychischer und muskulärer Genese.

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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R, als. Alkylgruppe ; die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl- oder Isobutylgruppe.

Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II,

(II)

in welcher X und Y die im Anspruch 1 unter Formel I

angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III · /^Rl

Ν—Η (III)

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Die Bis-broTimethyl-verbindung der Formel II wird mit den freien Basen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedringungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanol'e, wie Methanol oder Aethanol, a'therartige Flüssigkeiten, wie

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Aether oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketon, sowie Geraische von solchen Lösungsmitteln.

Bei der erfindungsgemMssen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindung mit einem Mola'quivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. 10 bis 100 C vorgenommen.

Ein Ausgangsstoff des Verfahrens der Formel II, das 4,5-Bisbrommethyl-thieno[2,3-b][l]benzothiepin, kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4(5H)-on [vgl. M. Rajsner et al., Farmaco (Pavia), Ed.Sei. 23, 140-148 (1968)] hergestellt werden. Man alkyliert dieses Keton mit einem Methylhalogenid, z.B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Natriumamid, zu dem 5-Methyi-thisno[2,3-b][l]benzothiepin-4(5H)-on. Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dem 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[2,3-b][llbenzothiepin-4-ol umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt · mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[2,3-b][1]

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benzothiepin übergeführt. Das Dimethylderivat kann mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromiert werden.

Ein weiterer Ausgangsstoff des Verfahrens der Formel II, das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-bl[IJbenzothiepin, kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno[3,2-b][1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J.R. Geigy A.G., belgische Patentschrift No. 715 363) hergestellt werden. i Man alkyliert dieses Keton mit einem Methy!halogenid, z.B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Natriumamid, zu dem 5-Methylthieno[3,2-b][1]benzothiepin-4(5H)-on. Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dex.i •4,5-Dimethyl-4,5-dihydro-thieno[3,2-b] [llbenzothiepin-4-ol umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit ver- " dünnter Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b)f1]benzothiepin übergeführt. Das Dimethy!derivat kann mit N-Brom-succinimid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bisbrommethylderival: bromiert werden.

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CIBA-GEIGYAG

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, deren Rest R, Wasserstoff ist, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

υ = υ ^(IV)

¹L

in welcher X und Y die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und

Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV ist Ac als Acylrest insbesondere die Cyano- oder Chlorcarbonylgruppe, eine Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppe, oder der Rest eines monofunktioneilen Derivates der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure. Als Beispiele seien genannt:für Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppen die

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Acetyl- bzw. Benzoylgruppe, für Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure: die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Aethoxythiocarbonyl-, Methylthiothiocarbonyl- oder die Aethylthiothiocarbonylgruppe.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig alkanolischen Alkalihydroxidlb'sung, z.B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Aethanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Aethylenglykol oder dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welcher Ac die Cyanogruppe ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%-iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48^c/_o-iger Bromwasserstoff säure auf ca. 60 bis 120°C hydrolysieren.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel V,

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CIBA-GEiGYAG η

(ν)

R2 eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet;

hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäurephenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder einer Arencarbonsäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung eines R2"-Halogenids, z.B. eines Alkyl-, Allyl- bzw. Benzylhalogenids, eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in überschüssigem Acylhalogenid durchgeführt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V werden

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CIBA-GEIGYAG

wiederum analog dem ersten Verfahren hergestellt, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,

R₂

in welcher

R eine niedere Alkyl-, die Allyl-oder die Benzylgruppe "

bedeutet,
umsetzt.

Die Herstellung der verwendeten Ausgangsverbindung der Formel II ist anschliessend an das erste Verfahren beschrieben worden.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen M und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Saure oder mit einer Lösung derselben, Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

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CIBA-GEIGYAG ,_

Zur Verwendung als Arzneistoffe kennen anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Sa'uren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me thansul fonsäure, Ae than su If on säure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-150 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.

Dosonei.nheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch

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SAD OfWOtNAL

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annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konz, Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder -ä Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsini ttelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, ™ z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder. Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabili-

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satoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Korr.-bination eines Wirkstoffes mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykol enthalten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramusku- _. lä'ren Verabreichung enthalten vorzugsweise als Wirkstoff ein wasserlösliches Salz in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g 2,3-Dihydro-IH-thienof2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat werden mit 175,80 g Lactose und 169,7Og Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls ir.it Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

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b) Aus 250 g^,S
benzothiepino[4,5-c]pyrrol-ir.ethansulfonat, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsä'ure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g. Talk, 20 g Kartoffelstarke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10¹OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konz. Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid * überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 2,3-Dihydro-lH-thienofV ,3':2,3} [1]benzothiepine[4,5-clpyrrol-methansulfonat mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt roan J mit 10 g· getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g 2,3-Dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][l)benzothiepino[4,5-c] pyrrol-methansulfonat und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt,

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i-H·

e) Eine Lösung von 25 g 2,3-Dihydro-lH-Chieno [2¹,3':2,3][UbenzothiepinoUjS-cJpyrrol-methansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%-ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

£) 250 g 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][1] benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

g) Aus 250 g 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thienof3^l,2':2,3] [l)benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konz. Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

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h) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thieno [3',2':2,3] [llbenzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.Hev. V). Das Granulat mischt man mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmässig in lOOÖ Hartgelatinekapseln der Grosse

i) Man bereitet eine Suppositoriengrundir.asse aus 2,5 g 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3^l,2^l:2,3]ll]benzothiepino[4,5c] pyrrol-methansulfonat und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

k) Eine Lösung von 25 g 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH~ thieno [ 3 ', 2': 2,3 ] [1] benzothiepi.no [ 4,5 -c ] pyrrol -me thansulf ona t in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%-ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Als Wirkstoff für Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositcrien und Ampullen kann auch dieselbe Menge folgender Verbindungen verwendet werden:

2-Methyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat.

2-Butyl-2,3-dihydro-iH-thieno[3',2^l:2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat.

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2-Methyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat.

2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepine [4,5 -c]pyrrol-methansulfonat.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen Ψ jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a) 16 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b][l]benzothiepin werden in 96 ml abs. Benzol gelbst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 40 zu einer Lösung von 37,5 g Methylamin in 225 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50 und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschliessend ab. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahierc die entstandene Emulsion mit. Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-2,3-dihydrolH~thieno[2',3':2,3][1]benzothiepine!4,5-cJpyrrol, ist ein viskoses OeI. 8,5 g erhaltene rohe Base werden in 40 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 3,0 g Methansulfοsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Aethanol bei 224-225° schmilzt; Ausbeute 9,5 g, 64% der Theorie.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

b) Man tropft zu einer Lösung von 290 g Thieno [2,3-b}[llbenzothiepin-4(5H)-on [vgl. M. Rajsner et al., FannacQ (Pavia), Ed.Sei. ,23, 140-148 (1968)1 vom Smp. 122-123° in 2,870 Liter abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 5G g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol bei 60-70 und kocht anschlicssend das Gomiijcli 2 Stunden unter kücl'.i.lu.'jf;. Hierauf kühlt man die; erhaltene» Suspension auf

' ' ' BAD OfUQiNAL

45 ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 45 gehalten wird. Das Reäktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt und weitere 24 Stunden auf 55-60° erwärmt; anschliessend kocht man noch 24 Stunden unter Rückfluss. Dann kühlt man die Suspension auf 10 ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno[2,3-b] [l}benzothiepin-4(5H)-on vom Smp. 107-108°; Ausbeute 162 g, 53% d.Th.

• c) Zu einer GrignardltJsung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Aether und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thieno[2,3-b][l]benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45° und rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Dann kühlt man auf 0° ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1 Liter Eiswasser. Die organische Fhase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen

BAD ORIGHNAt

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wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[2,3-b)[Dbenzothiepin-4-ol vom Smp. 118-120°; Ausbeute 135 g, 84,5% d.Th.

d) 135 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][l] benzothiepin-4-ol werden in 700 ml 2-n. Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20° abgekühlt, mit Aether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 675 ml abs. Aethanol, fügt 135 g Kaliumhydroxid zu und kocht anschliessend das Gemisch 36 Stunden unter Rückfluss. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert das Rohprodukt mit Aether. Die Aetherlö,sung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, i

das 4,5-Dimethyl-thieno[2,3-b][1]benzothiepin, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 69-71°; Ausbeute 94 g, 74,5% d.Th.

e) 34 g 4,5-Dimethyl-thieno[2,3-b][1]benzothiepin werden in 630 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 49,5 g N-Bromsuccinimid und 0,35 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Wattlampen

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oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. .Man hält so lange im Sieden, bis alles N-Bromsuccinimid umgesetzt ist, was ungefähr 2 Stunden in Anspruch niirmt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzol umloristal· lisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b] [l]benzothiepin vom Smp. 131-134°; Ausbeute 48 g, 86% d.Th.

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Beispiel 2

Analog Beispiel 1 a) stellt man folgende Endprodukte her:

a) aus 5,5 g 4,5-Bis-broiriinethyl-thieno[2,3-b] [ljbenzothiepin und 12 g Aethylamin in 75 ml Methanol das 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3';2,3][1]benzothiepine[4,5-c]pyrrol (Rohprodukt) , Methansulfonat: Smp. 205-207 (aus abs. Aethanol); Ausbeute 3 g, 57/0 der Theorie;

b) aus 6 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3~b][1]benzothiepin und 9,15 g Isopropylamin in 33 ml Methanol das 2-Isopropyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepine) [4,5-c]pyrrol (Rohprodukt), Methansulfonat: Smp. 250-252° (aus abs. Aethanol); Ausbeute 4,9 g, 83% d.Th.:

c) aus 6 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b][ljbenzothiepin und 9,15 g Propylamin in 33 ml Methanol das 2-Propyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4_}5-c]pyrrol (Rohprodukt), Methansulfonat: Smp. 220-221 (aus Isopropanol); Ausbeute 4,9 g 76% d.Th.;

d) aus 6 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b][ljbenzothiepin und 10,95 g Butylamin in 33 ml Methanol das 2-Butyl-2,3-dihydro-lll~thieno[2^l ,3 ' :2,3] [ 1] benzo thiep ino [4,5-c] pyrrol (Rohprodukt), Methansulfonat: Smp. 213-215° (aus abs. Aethanol); Ausbeute 4,2 g, 68% d.Th., und

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e) aus 20,1'g 4,5-Bis-brorraiethyl-thieno[2,3-b] [l]benzothiepin und 28,5 g Allylamin in 74 ml Methanol das 2-AlIyI-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][1}benzothiepine[4,5-c] pyrrol, Smp. 95-96° (aus Benzin); Ausbeute 10 g, 67,5% d.Th.; Methansulfonat: Snip. 222-225 (aus Isopropanol) .

f) aus 12 g 4,5-Bis-broinmethyl-thieno[2 ,3-b] [llbenzothiepin und 21,9 g Isobutylamin in 66 ml Methanol das 2-Isobutyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2^!,3':2,3][I]benzothiepinoi4,5-c!pyrrol, Rohprodukt; Metaansulfonat Smp. 225-227° (aus abs.Aethanol); Ausbeute 8 g, 65 % der Theorie und

g) aus 12 g 4}5-Bis-brommethyl-thietto[2j3-fo]benzothiepin und 21,9 g sek.Butylamin in 66 ml Methanol das 2-(2-Butyl)-2,3-dihydro-lH-thieno[2⁽,3*:2,3J[1]benzothiepine[4,5-c!pyrrol, Smp. 104-106° (aus Petroläther), Ausbeute 7,3 g, 78 % der Theorie; Methansulfonat Smp. 238-240° (aus abs.Aethanol).

109827/19TB

Beispiel 3

a) 4,3 g 2,3-Dihydro-lK-thieno[2^I,3':2,3]fl]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-2-carbonsaureäthylester werden mit einer Lösung von 4,3 g Kaiiumhydroxid in 43 ml abs. Aethanol eine Stunde unter Rüc-kfluss gekocht. Dann wird im Vakuum das Aethanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Rohprodukt mit Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 1,83 g rohes 2,3-DihydrolH-thieno[2^I,3':2,3]il]benzothiepino[4,5-c]pyrrol bleiben i zurück. Die erhaltene rohe Base wird in 30 ml abs. Aceton gelöst und mit 0,68 g Methansulfosäure neutralisiert, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 215-218 schmilzt; Ausbeute 2,5 g, 56% der Theorie.

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:

b) 6 g 2-Allyl~2,3-dihydro-lH-thieno[2',3^l:2,3][l3 benzothiepino[4,5-c]pyrrol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung unter Rühren und Rückfluss gekocht. Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 3,3 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens kocht man noch eine Stunde weiter

109827/1975

2063170

und kühlt auf Raumtemperatur ab. Die Reaktionslösung wird mit 2-n. Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf der 2,3-Dihydro-lH-thieno[2'.,3 ' :2,3] [1] benzothiepino[4,5-c]pyrrol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 156-159° auskristallisiert; Ausbeute 5,5 g, 83% d.Th.

109827/1 97B

Beispiel 4

a) 20,1 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b)[ljbenzothiepin werden in 100 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb einer Stunde bei 40 zu einer Lösung von 46,5 g Methylamin in 280 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50 weiter und destilliert anschliessend das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit 65 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Aether. ' Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-2,3-dihydro-lH-thienoi3',2':2,3]fl]benzothiepino[4,5-c] pyrrol, ist ein viskoses OeI.

6,25 g der erhaltenen rohen Base werden in 35 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 2,22 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Aethanol-Aether bei A

217-219° schmilzt; Ausbeute 6,5 g, 35,5% der Theorie.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

b) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thieno[3,2-b] [l]benzothiepin-4(5II)-on (vgl. J.R. Geigy A.G., belgische Patentschrift No. 715 363) vom Smp. 138-140° in 2,870 Liter abs. Benzol innerhalb 30 Minuten bei 60-70°

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eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol und kocht anschliessend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf. 45 ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 45 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt» weitere 24 Stunden bei 55-60 gehalten und dann 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 10 ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno[3,2-b][l]benzothiepin-4(5H)-on vom Smp. 110-111°; Ausbeute 168 g₅ 54,5% d.Th.

c) Zu einer Grignard-Lösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Aether und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyi-thienof3,2~b][1]benzothiepine(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält. Anschliessend erwärmt" man. das Reaktionsgemisch auf 45°, rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter,, kühlt auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Eiswasser. Die organische

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Phase wird abgetrennt und die wässrige. Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Lösungen wascht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand bleiben 160 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothienof3,2-b]fl]benzothiepin-4-ol als viskoses OeI zurück.

d) 129 g des nach c) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2-n. Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20 abgekühlt, mit Aether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 645 ml abs. Aethanol, gibt 129 g Kaliumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch auf V/asser gegossen und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b}[l]benzo- a thiepin,schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von einem Teil Aether und zwei Teilen Methanol bei 69-70°; Ausbeute 70 g, 58,5% d.Th.

' e) 55 g der nach d) erhaltenen Verbindung werden in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 81 g N-Brom-succinimid und 0,56 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluss gekocht. Man kocht so lange, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt

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ist, was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-bromrnethyl-thieno[3,2-b] [l)benzo- ■ thiepin vom Smp. 100-102°; Ausbeute 68 g, 75% d.Th.

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Beispiel 5

Analog Beispiel 4 a) stellt man folgende Endprodukte her: '^;

a) aus 10,Og4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][1]benzothiepin ■und 22,5 g Aethylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 208-210° (aus abs. Aethanol); Ausbeute 3,1 g, 32,6% der Theorie;

b) aus 10,0 g 4,5~Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][l]benzothiepin

und 14,8 g Isopropylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Isopropyl- I 2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 232-234° (aus Isopropanol); Ausbeute 4,4 g, 45% d.Th.;

c) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b]f1]benzothiepin und 14,8 g Propylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Propyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3*,2':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 211-213° (aus abs. Aethanol-Aether);

Ausbeute 4,5 g, 45;5% d.Th.; j

d) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][1]benzothiepin und 18,25 g Butylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Butyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 206-208° (aus abs. Aethanol-Aether); Ausbeute 4,4 g, 43% d.Th., und

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e) aus 22,1 g 4,5-Bis-bromme£hyl-thieno[3_s2-b]{Ijbenzothiepin und 31_s5 g Allylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-Allyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2'ϊ 2,3][1]bensothiepino 14,5-c!pyrrolj Methansulfonat Srap. 217-22O⁰ (aus abs»
Aethanol-Aether) ; Ausbeute 11,5 g, 53_?5X cLTlbu

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-3i -

Beispiel 6

a) 3,5 g 2,3-Dihydro-lH-thieno[3',2^!:2,3][1] benzothiepins 4,5-c] pyrrol-2-carbonsäurearylester werden mit einer Lösung von 3,5 g Kaliumhydroxid in 35 ml abs. Äethanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum das Äethanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert die Suspension mit Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleibt das 2,3-Dihydro~lH-thienc[3',2':2,3] ίl]benzothiepino[4,5-c]pyrrol als Rohprodukt zurück.

2 g der rohen Base werden in 20 ml abs. Aceton gelöst und mit 0,75 g Methansulfons'äure neutralisiert, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren bei.210-212° schmilzt; Ausbeute 1,7 g, 45,5% der Theorie. '

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

b) 6,0 g 2-Allyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2^l:2,3] [l]bonzothiepino[4,5-c]pyrrol werden In 50 ml abs. Benzol . gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Dann tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 3,3 g Chlorameisens'äureäthylester in 50 ml abs. Benzol zu, destilliert gleich-

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zeitig das gebildete Allylchlorid ab und kocht noch eine Stunde unter Rückfluss. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Benzollösung wird mit 2-n. Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf der 2,3-Dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][1]benzothiepino[4,5~c]pyrroi-2-carbonsMure· äthylester vom Smp. 121-124° auskristallisiert; Ausbeute 5,56 g, 84% d.Th.

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Claims

4-3230* 33 -

PATENTANSPR UE CHE

/. y. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten der allgemeinen Formel I,

Ri

(D

in welcher

X fllr Schwefel und Y flir eine einzige

direkte Bindung oder
Y für Schwefel und X für eine einzige

direkte Bindung stehen, und R, Wasserstoff, eine Allyl-_yoder Alkylgruppe

bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,

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in welcher

X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

/^Rl N—H (III)

Ni

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

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2. Abänderung des Verfahrens gemä'ss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in welcher

X und Y die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben und

Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure UberfUhrt.

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3. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher X, Y und R, die dort angegebene Bedeutung haben sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.'
4. Das 2,3-Dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][ljbenzothiepino [4,5-c!pyrrol und seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
5. Das 2-Methyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][1J benzothiepinof4,5-c!pyrrol und seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
6. Das 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3^l:2,3][1] benzothiepino[4,5-cJpyrrol und seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
7. Das 5-Methyl-thieno[2,3-nJ[lIbenzothiepin-4(5H)-on.
8. Das 4,5-Dimethyl~4,5-dihydro-thieno[2,3-nl[ljbenzothiepin-4-ol.
9. Das 4,5-Üimethyl-thieno[2,3-bJ[ljbenzothiepin.

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10. Das 2-Methyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3·,2':2,3][1] benzothiepino[4,5-cJpyrrol und seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
11..Das 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][1] benzothiepino[4,5-c!pyrrol und seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
12. Das 2-Butyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][1] benzothiepino[4,5-cjpyrrol und seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
13. Das 5-Methyl-thieno[3,2-b][l]benzothiepin-4(5H)-on.
14. Das 4,5-Diir:ethyl-4,5-dihydro-thieno(3,2-b] [ljbenzothiepin-4-ol.
15. Das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b][ljbenzothiepin.
16. Das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][ljbenzothiepin
17. Das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-bj[ljbenzothiepin.

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18. Verfahren zur Herstellung von Bis-brommethyl-Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher X und Y die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

in welcher X und Y die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, bromiert.
19. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher X, Y und R, die dort angegebene Bedeutung haben oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung.

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