Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiepinderivate der allgemeinen Formel I
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in welcher R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das 2-Methyl-, 2-Athyl- und das 2-Butyl-2,3-dihydro-1H thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, hemmen bedingte Reflexe, potenzieren die Wirkung von Narcotica, wirken bei test de la traction und an der Kampfmaus, wirken antiemetisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1958), und W.
Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Rt beispielsweise als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-.
1 -Methyl-butyl-, 1-Äthyl-propyl-, 1 ,2-Dimethyl-propyl-, Tert,.pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder die Decylgruppe; ferner als Alkenylgruppe: die Allyl-, Crotyl- oder die Methallylgruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man die Verbindung der Formel II:
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mit einem Amin der allgemeinen Formel m,
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in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Die Bis-brommethyl-verbindung der Formel II wird vorzugsweise mit den freien Basen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanole, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindung mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. 10 bis 1000 C vorgenommen.
Der Ausgangsstoff des Verfahrens, das 4,5-Bis-brommethyl-thieno [3 ,2-b] [1]benzothiepin, vgl. Formel II, kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy A. G., belgische Patentschrift No.
715 363) hergestellt werden. Man alkyliert dieses Keton mit einem Methylhalogenid, z. B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B.
Natriumamid, zu dem 5-Methyl-, thieno [3,2-d] [1]benzothiepin-4(5H)-on.
Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dem 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-01 umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1]benzothiepin übergeführt. Das Dimethylderivat kann mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromiert werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B.
die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ,8-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-150 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 20,1 g 4,5-Bis-brommethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin werden in 100 mol abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb einer Stunde bei 40 zu einer Lösung von 46,5 g Methylamin in 280 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 500 weiter und destilliert anschliessend das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit 65 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-2,3-dihydro-1H- thleno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol, ist ein viskoses öl.
6,25 g der erhaltenen rohen Base werden in 35 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 2,22 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs.
Äthanol-Äther bei 217-219 schmilzt; Ausbeute 6,5 g, 35,5 /o der Theorie.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: b) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy A. G., belgische Patentschrift No.
715 363) vom Smp. 138-140 in 2,870 Liter abs.
Benzol innerhalb 30 Minuten bei 60-700 eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol und kocht anschliessend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450 ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 450 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt, weitere 24 Stunden bei 55-600 gehalten und dann 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 100 ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin4(5H)-on vom Smp. 110-111 ; Ausbeute 168 g, 54,5 O/o d. Th.
c) Zu einer Grignard Lösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thienot3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 450, rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter, kühlt auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Als Rückstand bleiben 160 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-ol als viskoses Öl zurück.
d) 129 g des nach c) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2-n. Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20 abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 645 ml abs. Äthanol, gibt 129 g Kaliumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden un ter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein.
Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1]benzothiepin, schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von einem Teil Äther und zwei Teilen Methanol bei 69-70 ; Ausbeute 70 g, 58,5 O/o d. Th.
e) 55 g der nach d) erhaltenen Verbindung werden in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 81 g N-Brom-succinimid und 0,56 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belich- ten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluss gekocht. Man kocht so lange, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist, was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200 ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl thieno[3,2-b][1]benzothiepin vom Smp. 100-1020; Ausbeute 68 g, 75 O/o d. Th.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) stellt man folgende Endprodukte her: a) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin und 22,5 g ethylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-Äthyl-2,3 -dihydro-1H- thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 208-2100 (aus abs. Äthanol); Ausbeute 3,1 g, 32,6 O/o der Theorie; b) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin und 14,8 g Isopropylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Isopropyl-2,3-dihydro-1H- thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 232-234 (aus Isopropanol); Ausbeute 4,4 g, 45 /o d.
Th.; c) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethyl thieno[3,2-b][1]-benzothiepin und 14,8 g Propylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Propyl-2,3-dihydro-1H- thieno [3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 211-213 (aus abs. Athanol- Äther); Ausbeute 4,5 g, 45,5 % d. Th.; d) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1] benzothiepin und 18,25 g Butylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Butyl-2,3-dihydro-1H- thieno [3',2':2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 206-208 (aus abs. Äthanol- Äther); Ausbeute 4,4 g, 43 % d.
Th., und e) aus 22,1 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin und 31,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-Allyl-2,3-dihydro-1H- thieno[3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 2l722O0 (aus abs. Athanol- Äther); Ausbeute 11,5 g, 53,5 % d. Th.