DE1959405B2 - 2,3-dihydro-lh-dibenzo eckige klammer auf 2,3 zu 6,7 eckige klammer zu oxepino bzw. -thiepino eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyrrole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

2,3-dihydro-lh-dibenzo eckige klammer auf 2,3 zu 6,7 eckige klammer zu oxepino bzw. -thiepino eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyrrole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE1959405B2
DE1959405B2 DE19691959405 DE1959405A DE1959405B2 DE 1959405 B2 DE1959405 B2 DE 1959405B2 DE 19691959405 DE19691959405 DE 19691959405 DE 1959405 A DE1959405 A DE 1959405A DE 1959405 B2 DE1959405 B2 DE 1959405B2
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Description

(I)
in der
X Sauerstoff oder Schwefel,
R Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe und
Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Ci -C6-Alkylgruppe, die Isopropyl- oder die AHylgruppe sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren
dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(ID
der X und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen
Formel III,
H2N-R1
(III)
in der R1 die unter Forme! I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
Ac
in der X und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1, insbesondere solche, deren Rest R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sov/ie die Additionssalze wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgetica und Narcotiea, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim »test de la traction«, wirken antiemetisch, serotoninantagonisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120,450[1959],G. Raynaud, Produits Pharm. 16,99 [1961] und W. T h e ο b a 1 d und R. D ο m e η j ο ζ, Arzneimittelforschung 8, 18 [1958]) erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Herstellung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(H)
in welcher X und R die angegebene Bedeutung haben, mit einem Arnin der allgemeinen Formel Hi,
H2N-R1
(III)
in der R1 die angegebene Bedeutung hat, um und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Die Bis-Brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel II werden mit den freien Basen der allgemeinen
Formel IH in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Hal<-"onkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alk >ie, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden.
Einer der Ausgangsstoffe, das ?.-t\1ethoxy-iO,l' -bisbrommethyl-dibenzo[b,f]thiepin, welcher unter die allgemeine Formel II fällt, kann z. B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Man geht von 8-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on (vgl. FR-PS 14 84 332) aus, welches mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumamid das 8-Methoxy-ll-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(l IH)-On liefert. Dieses Zwischenprodukt wird nach Grignard mit Methyljodid in Gegenwart von Magnesium zum e-Methoxy-lO.ll-dimethyl-lO.lldihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol urngesetzt, welches nach Kochen mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Kalimhydroxid unter Abspaltung von Wasser in das 2-Methoxy-10,ll-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin übergeht. Die erhaltene Dimethylverbindung wird schließlich mit N-Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxid bromiert. Weitere Thiepin- oder Oxepin-derivate der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden, beispielsweise das 10,11-Bisbrommethyl-dibenzo[b,f]thiepin durch Bromieren von 10,11 -Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin (vgl. H. M. U rberg und E. T. K a i s e r, J. Amer. Chem. 3oc. 89,5931 [1967]), ferner das 2-Chlor-10,ll-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin ausgehend von 8-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(l IH)-On (vgl. DT-AS 12 28 272) über die Zwischenprodukte 8-Chlor-10,11 -dimethyl-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol und Ü-Chlor-lO.ll-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin sowie das 10,11-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepin ausgehend von Dibenz[b,f]oxepin-10(llH)-on (vgl. R. H. F. Manske und A. E. Ledingham, J. Amer. Chem. Soc. 72, 4797 [1950]) über die Zwischenprodukte ll-Methyl-dibenz[b,f]oxepin-10(11 H)-on, 10,11 -Dimethyl-10,11 -dihydro-di-
benz[b,f]oxepin-10-ol und 10,11-Dimethyl-dibenz[b,f]oxepin.
Nach einem zweiten Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R Wasserstoff bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
X und R die unter Formel 1 angegebene Bedeutung
haben und
Ac der Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebepenftlls
in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der κι Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiel für Acylreste Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wäßrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z. B. durch Kochen in einem Gemisch aus Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanonen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol und dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch jn Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wäßrigem oder wäßrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch aus 85°/oiger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48°/oiger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis j5 7O0C hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV wrden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel V,
(IV)
in welcher
(V)
inder
X und R die angegebene Bedeutung haben, und
R2 eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder
Benzylgruppe
bedeutet, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken läßt, wobei gemäß der von
ho Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R2 entsprechenden Alkyl-, Allyl- bzw. Benzyl-halogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch
b5 in einem Überschuß an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V werden wiederum analog dem ersten Verfahren hergestellt,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,
H2N-R2
IVl)
in welcher
R2 eine niedere Alkyl-, die Allyl- und die Benzylgruppe bedeutet, umsetzt.
Die Herstellung der verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II ist im Anschluß an das erste Verfahren ausführlich unter Literaturangaben beschrieben worden.
Die nrch den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, |3-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzosäure, Salicysäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie bereits erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies., dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositoren oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie bo Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektrin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder rölyäihylengiykolen, zu Tabletten oder zu Drag6e-Kcrnen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabilsulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus der Kombination eines Wirkstoffes oder eines Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykol enthalten.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:
a) 250 g 2-Methyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischen Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Drag6es wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehall herzustellen, mischt man 25 g 2-Methyl-5-methoxy-2,3· dihydro-1 H-dibenzo[2,3 : 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischi man mit 10 g getrockneter Msisstärke und 15 g Talk unc füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln dei Größe 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse au;
2,5 g 2-Athyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1 H-dibenzo[2,3 : 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat und 167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.
e) Eine Lösung von 25 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher.
Beispiel 1
a) 25,0 g 10,ll-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin werden in 150 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 40° zu einer Lösung von 75,0 g Methylamin in 425 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei 500C und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschließend ab. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml Wasser. Man erhält eine Suspension, welche mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert wird, liefert das 2-Methyl-2,3-dihydro-1 H-dibenzo[2,3 : 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom F. 109 bis 1100C; 12,5 g der erhaltenen Base werden in 25 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 4,5 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 238 bis 2430C schmilzt.
Der Ausgangsstoff, das 10,11-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin, wird wie folgt hergestellt:
b) 38,5g 10,ll-Dimethyl-dibenzotb,f]thiepin (vgl. M. M. U r b e r g und E. T. K a i s e r, J. Amer. Chem. Soc. 89, 5931 [1967]) werden in 385 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 58,0 g N-Bromsuccinimid und 1,1 g Dibenzoylperoxid. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid, welches auf dem Grund des Gefäßes liegt, in Succinimid, das auf der Lösung schwimmt, umgewandelt hat. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200C ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das 10,11-Bis-brom-methyl-dibenzo[b,f]thiepin vom F. 150 bis 1510C.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) stellt man folgende Endprodukte her:
a) aus 20,0 g 10,ll-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 17,5 g Äthylamin in 100 ml Methanol das 2-Äthyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c] pyrrol, F. 83 bis 850C (aus Petroläther; Methansulfonat F. 220 bis 2230C (aus abs. Äthanol), und
b) aus 20,0g 10,ll-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 33,0 g Butylamin in 150 ml Methanol das
2-Butyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2r3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, F. 69 bis 7O0C (aus Petroläther). Die freie Base wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom F. 220 bis 224°C (aus abs. Äthanol-abs.Äther) überführt.
c) aus 13,2 g 10,ll-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 30,3 g Hexylamin in 100 ml Methanol das
-, 2-Hexyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-cjpyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat F. 185 bis 187°C (aus Aceton);
d) aus 13,2g 10,ll-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 19,7 g isopropylamin in 100 ml Methanol das
ι ο 2-Isopropyl-2,3-dihydro-1 H-dibenzo[2,3 : 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat F. 282 bis 284° C (aus abs. Äthanol);
e) aus 20 g 10,ll-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 28,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das 2-Allyl-2,3-dihydro-dibenzo[2,3 : 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat F. 255 bis 2580C (aus abs. Äthanol).
Beispiel 3
a) 21,5 g 2-Chlor-10,11 -bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin werden in 100 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 40° C zu einer Lösung von 35,0 g Methylamin in 200 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei 50°C und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschließend ab. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert wird, liefert das 2-Me-
thyl-5-chlor-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepin-[4,5-c]pyrrol vom F. 123 bis 124° C.
Mit Methansulfosäure wird die erhaltene Base in das
J5 Methansulfonat übergeführt, F. 251 bis 254°C (aus abs. Äthanol).
Der Ausgangsstoff, das 2-ChIor-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin, wird wie folgt hergestellt:
b) Zu einer Grignardlösung, die aus 6,6 g Magnesium, 38,5 g Methyljodid und 70 ml Äther bereitet wird, läßt man innerhalb einer Stunde unter guten Rühren eine Lösung von 37,0 g 8-Chlor-ll-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(l IH)-On vom F. 1130C (vgl. DT-AS 12 28 272) in 80 ml Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0cC einhält. Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45°C und rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Hierauf kühlt man auf O0C ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 85,0 g Ammoniumchlorid in 250 ml Eiswasser. Die
so organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie um Vakuum ein. Als Rückstand bleibt das 8-Chlor-10,11 -dimethyl-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]ihif;pin-10-ol (Rohprodukt) als gelbbraunes öl zurück.
c) Man kocht unter Rühren 39,0 g der nach fr erhaltenen Hydroxyverbindung in 200 ml 4 n-Salzsäure 10 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Gemisch au!
bo 200C abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organisch« Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbona getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man ir 200 ml abs. Äthanol, gibt zu dieser Lösung 40,Of Kaliumhydroxid und kocht anschließend das Gemisch ;
b5 Stunden unter Rückfluß. Hierauf wird das Reaktionsge misch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahier) Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trockne sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Dc
709 547/S
Rückstand, das 2-Chlor-10,l l-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt nach dem Umkristallisieren: aus Äther-Petrolätherbei99bisl02°C;
d) 26,0 g des nach c) erhaltenen Thiepins werden in 260 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 34,5 g N-Brom-succinimid und 0,6 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid, welches auf dem Grund des Gefäßes liegt, in Succinimid, das auf der Lösung schwimmt, umgewandelt hat. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200C ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das 2-Chlor-10,l l-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin vom F. 131bisl33°C.
Beispi el 4
a) Analog Beispiel 3a) stellt man aus 14,0 g 2-Chlor-10,l l-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 23Ό g Äthylamin in 140 ml Methanol das 2-Äthyl-5-
chlor-2,3-dihydro-1 H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]-pyrrol her; F. 71 bis 740C (aus Petroläther); Methansulfonat F. 261 bis 264°C (aus abs. Äthanol);
b) aus 20 g 2-chIor-10,ll-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 26 g Allylamin in 90 ml Methanol das 2-AUyl-5-chlor-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat F. 235 bis 237° C (aus abs. Äthanol);
Beispiel 5
a) 21,3 g 2-Methoxy-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin werden in 200 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 4O0C zu einer Lösung von 35,0 g Methylamin in 200 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei 5O0C und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschließend ab. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 2-Methyl-5-me-
thoxy-2,3-dihydro-l H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]-pyrrol vom F. 127 bis 1290C.
Mit Methansulfosäure wird die erhaltene Base in das Methansulfonat übergeführt, F. 223 bis 226°C (aus abs. Äthanol).
Der Ausgangsstoff, das 2-Methoxy-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin, war wie folgt hergestellt worden:
b) Man tropft zu einer Lösung von 80,0 g 8-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(1 lH)-on vom F. 97 bis 98°C (vgl. FR-PS 14 84 332) in 800 ml abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 13,5 g Natriumamid in 35 ml abs. Toluol bei 50 bis 6O0C und kocht anschließend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450C ab und tropft innerhalb einer Stunde 54,5 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 45"C gehalten wird. Das Reaklionsgemisch wird 14 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und nochmals mit 20,0 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 55 bis 6O0C weiter gerührt und anschließend 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man die Suspension auf
100C ab und tropft 150 ml Wasser zu. Die organisch! Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, übei Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfei vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzir umkristallisiert wird, liefert das 8-Methoxy-li-methyl dibenzo[b,f]thiepin-10(1 lH)-on vom F. 105 bis 1070C.
c) Das nach b) erhaltene Keton wird anschließen analog Beispiel 3b)-d) in die folgenden Zwischenpro dukte übergeführt:
ίο c1 das e-Methoxy-lO.li-dimethyl-IO.Il-dihydro-diben
zo[b,f]thiepin-10-ol vom F. 143 bis 146°C (au;
Essigsäureäthylester);
c2 das 8-Methoxy-10,11-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin
(Rohprodukt);
Ii c3 das 8-Methoxy-10,1 l-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]-
thiepin vom F. 119 bis 1200C(aus Benzin).
Beispiel 6
a) Analog Beispiel 5a) stellt man aus 11,0g 2-Methoxy-10,11 -bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin
folgendes Endprodukt her:
mit 22,0 g Äthylamin in 130 ml Methanol das 2-Äthyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1 H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol (Rohprodukt); Methansulfonat F. 209 bis 213°C (aus Isopropanol).
b) Aus 21 g 2-Methoxy-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 28,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das 2-Allyl-5-methoxy-2,3-dihydro-dibenzo[2,3 :6,7]-thiepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt.
Beispiel 7
a) 15 g 2-Methyl-10,11 -bis-brommethyl-dibenzo[b,f> thiepin werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 4O0C zu einer Lösung von 22 g Methylamin in 130 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei 50°C und destilliert dann das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit 70 ml Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kalimcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2,5-Dimethyl-2,3-dihydro-1 H-dibenzo[2,3 : 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol ist ein viskoses öl; 9 g der erhaltenen rohen Base werden in 40 ml abs. Aceton gelöst und zu dieser Lösung vorsichtig 3,1 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 240 bis 242°C schmilzt.
Der Ausgangsstoff, das 2-Methyl-10,11-bis-bromme-
thyl-dibenzo[b,f]thiepin, war wie folgt hergestellt worden:
b) Man tropft zu einer Lösung von 180 g 8-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(l lH)-on vom F. 68 bis 69°C (vgl. HR-PS 14 84 332 in 1750 ml abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 33,5 g Natriumamid in 91 ml abs. Toluol bei 50 bis 600C und erhitzt anschließend das Gemsich zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 45°C ab und tropft innerhalb einer Stunde 169 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 45 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann nochmals mit 60 g Methyljodid versetzt, anschließend 24 Stunden bei 55 bis 60°C und hierauf 24 Stunden unter Rückfluß weiter gerührt. Dann kühlt man die Suspension auf 10°C ab und tropft 400 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsultat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollstän-
dig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 8,11-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10( 11 H)-on vom F. 80 bis 82° C.
c) Das nach b) erhaltene Keton wird anschließend analog Beispiel 3b) —d) in die folgenden Zwischenprodukte übergeführt:
c1 das 8,10,11 -Trimethyl-10,11 -dihydro-dibenzof b,f]-
thiepin-10-ol, Rohprodukt;
c2 das 2,10,1 l-Trimethyl-diben:zo[b,f]thiepin vom
F. 87 bis 88° C (aus Methanol);
c3 das 2-Methyl-10,l l-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]-
thiepin vom F. 122 bis 124°C(ausCyclohexan);
Beispiel 8
Analog Beispiel 7a) stellt man her:
a) Aus 15 g 2-Methyl-10,11 -bis-brommethyl-dibenzo-[b.fjthiepin und 33 g Athylamin in 145 ml Methanol das 2-Athyl-5-methyl-2,3-dihydro-1 H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat F. 218 bis221°C(ausIsopropanol);
b) Aus 20,5 g 2-Methyl-10,1 l-bis-brommethyl-dibcnzo[b,f]thiepin und 28,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das 2-Al!yl-5-methyl-2,3-dihydro-1 H-dibenzo[2,3 :6,7]-thiepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat F. 223 bis 225° C (aus abs. Äthanol).
Beispiel 9
a) 3,95 g 2-Methylthio-10,ll-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin werden in 20 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer halben Stunde bei 40° C zu einer Lösung von 10 g Athylamin in 65 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 50° C und destilliert anschließend das Lösungsmittel und das überschüssige Athylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das 2-Äthyl-
5-methylthio-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol auskristallisiert; F. 111 bis 113°C nach dem Umkristallisieren aus Benzin; 1,9 g der erhaltenen Base werden in 10 ml abs. Aceton gelöst und 0,56 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 215 bis 2180C schmilzt.
b) Der Ausgangsstoff, das 2-Methylthio-lO,1l-bisbrommethyl-dibenzo[b,f]thiepin wird aus 36 g 8-Methylthiodibenzo[b,f]thiepin-10(1 lH)-on (vgl. FR-PS 14 84 332) vom F. 88 bis 90°C analog den Beispielen 5b) und 3b)-d) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
b1 das8-Methylthio-ll-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-
10(11 H)-on, F. 111 bis 113°C (aus Essigester);
b2 das8-Methylthio-10,11-dimethyl-10,ll dihydro-di- π benzo[b,f]thiepin-10-ol, F. 115 bis 117° C (aus
Äthanol);
b3 das2-Methylthio-10,11-dimethyl-dibenzo[b,f]-
thiepin, Kp. 0,02 : 150° C;
b4 das 2-Methylthio-10,ΓI-bis-brommethy^-diben- mi
zo[b,f]thiepin, F. 126 bis 130°C, Rohprodukt.
Beispiel 10
a) 15 g 10,11-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepin werden in 100 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer 1,5 Stunde bei 40°C zu einer Lösung von 35,5 Athylamin in 150 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50°C und destilliert anschließend das Lösungsmittel und das überschüssige Athylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, übet Kalimcarbonat getrocknet und vollständig eingedampft Der Rückstand wird in Petroläther gelöst und auf 0°C abgekühlt, wobei das 2-Äthyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol vom F. 51 bis 52° C auskristallisiert. 6,5 g der erhaltenen Base werden ir 25 ml abs. Aceton gelöst und 2,38 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 181 bis 184°C schmilzt.
b) Der Ausgangsstoff, das 10,11-Bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin wird aus Dibenz[b,f]oxepin-10(1 lH)-on (vgl. R. H. F. M a η s k e und A. E. L e d i η g h a m, J Amer. Chem. Soc. 72,4797, [1950]) F. 51 bis 52°C analog den Beispielen 5b) und 3b)-d) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
b1 das ll-Methyl-dibenz[b,f]oxepin-10(1 lH)-on,
Kp.0,01:156°C;
b2 das 10,ll-Dimethyl-10,ll-dihydro-dibenz[b,f]-
oxepin-10-ol, F. 96 bis 98° C (aus Pentan);
b3 das 10,ll-Dimethyl-dibenz[b,f]oxepin,
F. 59 bis 6O0C (aus Pentan) und
b4 das 10,ll-Bis-brommethyI-dibenz[b,f]oxepin,
F. 110 bis 112° C (aus Diäthyläther);
Beispiel 11
Analog Beispiel 1 Oa) stellt man her:
a) Aus 23,5 g 10,11 -Bis-brommethyl-dibenz[b,f]-oxepin und 38,5 g Methylamin in 230 ml Methanol das 2-Methyl-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3 :6,7]oxepin[4,5-c]-pyrrol, F. 110 bis 11TC (aus Petroläther); Methansulfo nat, F. 190 bis 193° C (aus abs. Äthanol).
Beispiel 12
Analog Beispiel 10a) stellt man her:
a) Aus 20,7 g 2-Chlor-10,l 1-bis-brommethyl-dibenz-[b,f]oxepin und 31 g Methylamin in 186 ml Methanol da; 2-Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-l H-dibenz[2,3 :6,7]oxepin[4,5-c]pyrrol, F. 104 bis 106° C (aus abs. Äthanol) Methansulfonat F. 179 bis 182° C (aus abs. Äthanol).
b) Der Ausgangsstoff, das 2-Chlor-10,l 1-bis-bromme thyl-dibenz[b,f]oxepin wird aus 8-Chlor-di benz[b,f]oxepinlO(llH)on (NL-PA 68 06 854) vom F 84° C analog den Beisielen 5b) und 3b) — d) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
b1 8-Chlor-l 1-methyl-dibenz[b,f]oxepin-10(1 IH)-
on, F. 55 bis 88°C(aus Methanol);
b2 dase-Chlor-lO.II-dimethyl-IO.Il-dihydro-dibenz-
[b,f]oxepin-10-ol, Rohprodukt;
b3 das 2-Ch!or-10,l1-dirnethyl-dibenz[b,f]oxepin, F. 1Of
bis 108°C(aus Methanol) und
b1 das 2-Chlor-lO,ll-bis-brommethal-dibenzfbf]oxepin
F. 118bisl20°CCyclohexan).
Beispiel 13
Analog Beispiel 12a) stellt man her:
a) Aus 20,7 g 2-Chlor-10,11-bis-brommethyl-cii benz[b,f]oxepin und 45 g Athylamin in 200 ml Methano das 2-Äthyl-5-chlor-2,3-dihydro-1 H-dibenz[2,3 :6,7] oxepino[4,5-t]pyrrol; F. 94 bis 97°C (aus Aceton) Methansulfonat, F. 189 bis 192°C(aus abs. Äthanol).
Beispiel 14
Analog Beispiel 10a) stellt man her:
a) Aus 26 g 2-Methoxy-10,11-bis-brommethy]-dl·
benz[b,f]oxepin und 57 g Äthylamin in 250 ml Methanol das 2-Äthyl-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-di-
benz[2,3 :6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat F. 195 bis 198° C (aus abs. Äthanol).
b) Der Ausgangsstoff, das 2-Methoxy-10,l 1-bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin wird aus 2-Methoxy-ll-methyl-dibenz[b,f]oxepin-10(l lH)-on vom Kp. 0,015:163 bis 1650C über folgende Zwischenprodukte hergestellt: b1 das 2-Methoxy-10,ll-dimethyl-10,ll-dihydro-di-
benz [b,f]oxepin-10-ol, Rohprodukt; b2 das 2-Methoxy-10,ll-dimethy!-dibenz[b,f]-oxepin,
Kp. 0,06:123 bis 126° C und
b3 das 2-Methoxy-10,U-bis-brommethyl-di-benz[b,f] oxepin, Rohprodukt.
Beispiel 15
a) 72 g 2-Allyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden in 525 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 31 g Chlorameisensäureäthylester in 525 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch eine Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Benzollösung wird mit 2 η Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das 2-Carbäthoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom F. 121 bis 123°C auskristallisiert;
b) 60 g 2-Carbäthoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden mit einer Lösung von 60 g Kalimhydroxid in 600 ml abs. Äthanol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird im Rotationsverdampfer das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 600 ml Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kalimcarbonat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleibt das 2,3-Dihydro-l H-dibenzo[2,3 : 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol als Rohprodukt zurück; 35 g der erhaltenen Base werden in 100 ml abs. Aceton
gelöst und vorsichtig 10,4 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 220 bis 223° C schmilzt.
Beispiel 16
Analog Beispiel 15a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bzw. Endprodukt her: aus 13 g 2-AUyi-5-chlor-2,3-dihydro-l H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol und 4,5 g Chlorameisensäureätnylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-chlor-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, F. 161 bis 164°C(aus Äthanol) und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Chlor-2,3-dihydro-1H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol. Das daraus hergestellte Methansulfonat schmilzt bei 252 bis 255°C (aus Methanol).
Beispiel 17
Analog Beispiel 15a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bzw. Endprodukt her: aus 13 g 2-Allyl-5-methyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thie-
pino[4,5-c]pyrrol und 4,8 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dihy-
dro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, F. 124 bis 1260C(aus Äthanol) und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Methyl-2,3-dihydro-diben-
zo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol; F. 84 bis 86° C (aus Essigsäureäthylester); Methansulfonat F. 212 bis 2150C
jo (aus abs. Äthanol).
Beispiel 18
Analog Beispiel 15a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bzw. Endprodukt her: aus 15 g
2-AUyl-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]-thiepino[4,5-c]pyrrol 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol und 5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt
2-Carbäthoxy-5-methoxy-2)3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, F. 119 bis 120° C (aus Methanol) und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Methoxy-2,3-dihydro-lH-diben-
zo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol; Hydrochlorid, F. 271 bis 274° C (aus Äthanol).

Claims (6)

Patentansprüche:
1. 2,3-Dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]oxepino- bzw. thiepino[4,5-c]pyrrole der allgemeinen Formel 1,
(D
in der
X Sauerstoff oder Schwefel,
R Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe und
R1 Wasserstoff, eine niedere un verzweigte Ci-C6-Alkylgruppe, die Isopropyl- oder die Allylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalzem mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 2-Methyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol und dessen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren gemäß Anspruch 1.
3. 2-Methyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo(2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat gemäß Anspruch 2.
4. 2-Äthyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol und dessen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren gemäß Anspruch 1.
5. 2-Äthyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat gemäß Anspruch 4.
6. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]oxepino- bzw. thiepino-[4,5-c]pyrrolen der allgemeinen Formel I
DE1959405A 1968-11-27 1969-11-26 23-Dihydro-lH-dibenzo [23 zu 6,7] oxepine bzw. -thiepine [43-c] pyrrole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE1959405C3 (de)

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DE1965969A Expired DE1965969C3 (de) 1968-11-27 1969-11-26 Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten

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