CH521982A

CH521982A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Info

Publication number: CH521982A
Application number: CH1826771A
Authority: CH
Inventors: Blattner Hans; Walter Dr Schindler
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-10-29
Filing date: 1969-10-29
Publication date: 1972-04-30
Also published as: BG17618A3; ES373930A1; BG17561A3; ES373928A1; CH521978A; CH521981A; ES373929A1; BG17617A3

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azepinderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rt Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder die Propylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Solche Verbindungen, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim test de la traction , wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch an der Rattenpfote, analgetisch im Strecktest und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.Int-Pharmacodyn, 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) und W.

Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungsund Erregungszuständen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac insbesondere der Acylrest der- Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiele für Acylreste Ac seinen die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemienen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z B.

durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol und dessen niedere Monoalkyl äther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 850/oiger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 480/oiger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60-70 hydrolysieren.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
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in welcher Rt die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, und R2 eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, hergestellt indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chloramei sensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R2 entsprechenden Alkyl-, Allyl- bzw.

Benzyl-halogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Überschuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden wiederum hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher Rt, die Bedeutung von Rt mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder einen Rest bedeutet, durch Wasserstoff ersetzt werden kann, mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
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in welcher R2 eine niedere Alkyl-, die Allyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, umsetzt.

Die Bis-brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.

Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Bisbrommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten, die an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden werden.

Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV, das 5-Methyl-10,11-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f] azepin, wird beispielsweise wie folgt erhalten: Man geht von 5-Methyl-5,11-dihydro 10H-dibenz[b,f] azepin-10-on aus, welches man mit Natriumamid in das 11-Natrium-derivat überführt. Das Natriumderivat wird mit Methyljodid zum 5,1 1-Dimethyl-5,11-dihydro- 1 0H-dibenz[b,f] azepin-10-on methyliert.

Das Methylierungsprodukt liefert nach Grignard mit Magnesium und Methyljodid das 5,10,11-Trimethy-10,11-dihydro5H-dibenz[b,f] azepin-10-ol, welches mit Hilfe von Polyphosphorsäure zum 5,10,11-Trimethyl-5H-dibenz[b,f] azepin dehydratisiert wird Schliesslich bromiert man das Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimid.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.

Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hydroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht.

Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 5-200mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 a) 22 g 2-Allyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo [b,f]pyrrolo [3,4-d] azepin werden in 250 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 9,5 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch eine Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt.

Die Benzollösung wird mit 2n Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das 2-Carbäthoxy-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin vom Smp. 129-131 auskristallisiert; b) 18 g 2-Carbäthoxy-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo[b,f]pyrrolo [3,4-] azepin werden mit einer Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd in 180 ml abs. Athanol 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird im Rotationsverdampfer das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 200 ml Wasser und äthert aus. Die ätherische Lösung verrührt man mit 100 mol 2n Salzsäure, wobei das 8-Methyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo[b,f]pyrrolo [3,4-d] azepinhydrochlorid ausfällt.

Nach dem Abnutschen und Waschen mit 2n Salzsäure, wird das Rohprodukt im Vakuumschrank getrocknet und anschliessend aus Äthanol umlrristalli- siert, Smp. 274-278 (Zersetzung).

Der Ausgangsstoff, das 2-Allyl-8-methyl-1,2,3,8tetrahydro dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin wird wie folgt hergestellt: c) Zu einer Lösung von 223 g 5-Methyl-5,1 1-dihydro-10H-dibenz[b,fj azepin- 10-on in 1,5 Liter abs. Benzol wird innerhalb einer Stunde unter starkem Rühren eine Suspension von 43 g Natriumamid in 120 ml Toluol bei 65-750getropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man die Suspension auf 45-50 ab, tropft bei dieser Temperatur innerhalb 2 Stunden 221 g Methyljodid zu und rührt 16 Stunden bei 45-50 weiter.

Das Reaktionsgemisch wird nun auf 5-10 abgekühlt und vorsichtig mit 250 ml Wasser versetzt Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ca. 400 ml eingeengt. Zu dieser konzentrierten Lösung gibt man 200 ml Petroläther, worauf das 5,11-Dimethyl-5,11-dihydro10H-dibenz[b,f] azepin-10-on vom Smp. 128-130 auskristallisiert; d) Zu einer Grignardlösung, die aus 47 g Magnesium, 273 g Methyljodid und 540 ml abs. Äther bereitet wird, lässt man innerhalb 11/2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 228 g 5,1 1-Dimethyl-5, 1 1-dihydro-10H-dibenz[b,f] azepin-10on in 950 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von - S-0; einhält.

Anschliessend erwärmt man die Suspension auf 500 und rührt 20 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 ab und giesst es auf ein Gemisch von einem Liter 2-n. Salzsäure und 500 g Eis.

Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 5,10,11-Trimethyl-10,11-dihydro 5H-dibenz[b,f] azepin-10-ol vom Smp. 102-104"; e) Ein Gemisch von 89 g 5,10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin-10-ol und 89() g Polyphosphorsäure wird eine Stunde bei 95-199 gut gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 60-70" abgekühlt und langsam auf 3 Liter Wasser von 40"gegossen, so dass die Reaktionstemperatur 60-r/0" nicht übersteigt.

Man nutscht das ausgefallene Produkt bei 200 ab, versetzt es mit einem Liter 2-n. Ammoniaklösung und extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 5,10,1 1-Trimethyl- 5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 1091110; f) 23,5 g 5,10,11-Trimethyl-5H-dibenz[b,f]azopin werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 36 g N-Bromsuccinimid versetzt Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Waft-Lampen oder einer UV Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält solange im Sieden, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab und versetzt es mit 50 ml Wasser.

Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40"eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 mol Äther, kühlt die Lösung auf 0 ab, worauf das 5-Methyl-10,1 1-bis-brommethyl- 5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 127-130 auskristallisiert; g) 39,5 g 5-Methyl-10, 1 1-bis-brmmethyl-5H- dibenz[b,f]azepin werden in 60 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 32340 unter Rühren zu einer Lösung von 28,5 g Allyl-amin in 100 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 500 weiter und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschliessend ab.

Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahiert die Suspension mit Äther. Die- ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahietr. Den salzsauren Extrakt stellt man mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch und extrahiert die ausgefallene Base mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Allyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo [b,f]pyrrolo [3,4-d] azepin, wird aus abs. Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 137-1390.

Beispiel 2
Analog Beispiel 1; a): und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt und Endprodukt her: a) aus 13,8 g 2-Alyl-1,2,3,8-tetrahydro dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin und 5,5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenpro- dukt 2-Carbäthoxy-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin (Rohprodukt); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 1,2,3,8-Tetrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo[3,4-d]azepin vom Smp. 222-224" (aus Benzol); Hydrochlorid, Smp 216-265 zers. (aus Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Allyl-1,2,3,8-tetrahydro dibenzo[b,f]pyrrolo[3 ,4-djazepin wird wie folgt hergestellt: b) Zu einer Lösung von 98 g 10,11-Dimethyl-5Hdibenz[b,f]azepin (vgl. Geigy AG., USA Patentschrift Nr. 3 130191) vom Smp. 131-1320 in 295 ml Toluol lässt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren 39,5 g Acetylchlorid zutropfen. Man kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und löst den Rückstand in Äther.

Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird, liefert das 5-Acetyl-10,1 1-dimethyl- 5H-dibenz[b,f] azepin vom Smp. 109-111 ; c) 101 g 5-Acetyl-1O,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]aze- pin werden in einem Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 138 g N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält solange im Sieden, bis alles N-Bromsuccinimid umgesetzt ist. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 ab und Iässt 200 ml Wasser- zulaufen.

Das ausgefallene kristalline 5-Acetyl-10, 1 1-bis-brommethyl- 5H-diben2Eb,f]azepin vom Smp. 175-176 wird abgesaugt d) 37,5 g 5-Acetyl-1Q11-bis-brommethyl-5H dibenz[b,f]azepin werden in 135 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 5-15 zu einer Lösung von 15 g Allylamin in 180 ml abs. Benzol getropft.

Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 400, kühlt es auf 200 ab und gibt auf einrnal 25 ml Wasser dazu. Die organische PHase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft Der Rückstand, das 2-Allyl-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin, ist ein viskoses Öl, das als Rohprodukt weiterverarbei tetwird.

e) 23 g 2-Allyl-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro dibenzotb,f]pyrrolo[3,4-d]azepin (Rohprodukt) werden mit 115 ml 200/oiger äthanolischer Kalilauge 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch auf 20 ab und nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab. Das erhaltene 2-Allyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b,f]pyrrolo [3,4-d] azepin schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 174-1760.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten- der-- allgemeinen Formel I, EMI5.1 in welcher Rt Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder die Propylgruppe bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI5.2 in welcher Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.