DE2042878A1

DE2042878A1 -

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Publication number: DE2042878A1
Application number: DE19702042878
Authority: DE
Priority date: 1969-08-29
Filing date: 1970-08-28
Publication date: 1971-03-04
Also published as: ZA705920B; FR2068529A1; IL35186A0; IL35186A; BG17509A3; BE755437A; NL7012444A

Description

f J.fi.GieigyA.G., CK-400G Basel 21 4-314D"

Dr, F. Zumstein sen. - Dr. E. As^ Dr,R.Keenigsberger - D»pl.Pi>>■'....*. ..-»UbauOT

Dr. F. Zumsicirt j-.n.

Pai3nfanv/ö!te

8 Mönches 1, Brquhausstraß« 4IiII

Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocyclopropapenta-

1 end er Iv a ten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diuensocyclopropapentalenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindung er. enthalt an» und deren Verwendung.

Verbindungen der allgemeinan Formel 1

in welcher

R₁ und R₉ jeweils Wasserstoff, die Fechyl-- oder die Aethyl gruppe und

A einen Alkylenrest bis zu 3 Kohlenseoffatomen bedeutet sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis. jetzt nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbin-

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düngen wertvolle phannakoiogische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index, Sir wirken bei percraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraletimulierend.

Sie antagonisieren die Wirkung von Narcotica sowie von Reserpin und Tetrabenazin und potenzieren die Wirkung von Noradrenalin und Amphetamin. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardvers^ehe "vgl. R.Domenjoz u.vJ, Theobald, Arch.Int, Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch, I₁J_-, 561 (1967] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen al? g^aaig^at 2ur Behandlung von Depressionen.

Verbindungen ;i.f-r allgemeinen. Formel_I werden erfindungsgamäss hergestellt j inier-, man aine Verbindung der allgemeinen

Formel Il A-*-—-N^p,¹ ' '·

i^ J) CH

in welcher A', R¹, und R'₉ die unter Formel I angegebene Bedeutung von A, R-j und R« haben, wobei jedoch in mindestens einer dieser Gruppen A¹, R³-, und R'₂ eine am Stickstoffatom gebu.idene. Methyigruppe durch eina Carbonylgruppe ersetzt ist,reduziert und gewUnschtranfalls das erhaltene Reaktionsprodukc mit '?lner anorganischen oder organischen Säure in ein AdctticK2 ίεΐζ -it^rfUhrt*

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Die Reduktion kann beispielsweise mit Hilfe von komplexen Metallhydriden oder von Diboran bei einer Temperatur von ca. -20 bis 150° und vorzugsweise bei 25° in einem inerten .organischen' Lösungsmittel vorgenommen .werden. Als komplexe Metallhydride können z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid und ferner Dihydro-[bis-(2-methoxy-äthoxy) ]-natrium-aluminat [NaAlH₂ (OCH₂CH₉OCH₃)«] verwendet werden. Besonders geeignet als inerte organische Lösungsmittel sind ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Tetrahydrofuran, Aether, Dibutyläther, Di-isopropyläther, Butyläthyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan. Das Dihydro-[bis-(2-methoxy-äthoxy)]-natrium-aluminat kann auch in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol, Toluol oder Xylol, eingesetzt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z.B. wie folgt hergestellt werden. Man hydrolysiert den 8b,Sc-Dihydro-dibenzo la,flcyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-carbonsäuremethylester [vgl. E.Ciganek, J.Am.Chem.Soc.88_, 2882-2883 (1966) ]mit Natronlauge in Aethanol zur 8b, 8c -D ihyd 3:0 -dibenzo [a, f lcyclopropafc, d]pentalen-8d (4bH)-carbonsäure; anschliessend wird die Carbonsäure, oder ein reaktionsfähiges funktionel-les Derivat dieser Carbonsäure, z.B. ein -gemischtes Anhydrid'oder'ein Halogenid, mit Methyl- oder Dimethyl» amin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Il umgesetzt. Beispielsweise chlorißi't man die 8b, 8c-Dihydro-dibenzo[a, f ]cycl opropa

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[c,d]pentalen-8d(4bH)-carbonsäure mit Thionylchlorid in Benzol zum rohen 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d (4bH)-carbonylchlorid, welches mit einer wässrigen Lösung von Methyl- oder Dirnethylamin umgesetzt wird.

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, indem man eine . Verbindung der allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher A" die Methylen- oder Aethylengruppe oder die. direkte Bindung bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

in welcher R, und R„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mitifydroxylamin umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert und gewUnsch· tenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überfuhrt.

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Die Reduktion kann beispielsweise mit Hilfe von komplexen Metallhydriden oder von Diboran bei einer Temperatur von ca. -20 bis 150° und vorzugsweise bei 25° in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden. Als komplexe Metallhydride können z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, ferner Dihydro-[bis-(2-methoxy-äthoxy)]-natrium-aluminat [NaAlH₂(QCH₂CH₂OCHo)₂] und tritert.-butoxyaluminiumhydrid verwendet werden. Ferner ist nascierender Wasserstoff, z.B. durch Zink in verdünnter Salzsäure für die Reduktion geeignet. Besonders geeignet als inerte organische Lösungsmittel sind ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Tetrahydrofuran, Aether, Dibutyläther, Di-isopropyläther, Butyläthyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan, ferner niedere Alkanole wie Methanol oder Aethanol sowie Eisessig. Das Dihydro-[bis-(2-methoxy-äthoxy)]-natrium-aluminat kann auch in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol, Toluol oder Xylol, eingesetzt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können z.B. wie folgt hergestellt werden: Man hydrolysiert den 8b,8c-Dihydrodibenzo[b,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-carbonsäuremethylester [vgl. E.Ciganek, J.Am.Chem.Soc.8j&, 2882-2883 (1966)] mit Natronlauge in Aethanol zur 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalen-8d(4bH)-carbonsäure; anschliessend wird die Carbonsäure, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat dieser Carbonsäure,

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z.B. ein Halogenid, mit einem komplexen Metallhydrid zum entsprechenden Carboxaldehyd reduziert.

Beispielsweise chloriert man die 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-carbonsäure mit Thionylchlorid in Benzol zum rohen 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d}pentalen-8d(4bH)-carbonylchlorid, welches mit tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid reduziert wird.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden einerseits primäre und sekundäre Amine wie Methylamin, Aethylamin, Dimethylamin und Diäthylamin in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt; andererseits wird Hydroxylamin als entsprechende Reaktionskomponente verwendet.

Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V

A OH

(V)

in welcher

A die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

H - ν' (IV)

^R2

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ρ ■ ■ ■ ■■■■ -.'. ;■

-V-

in welcher

R^ und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,oder

■mit: einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt und das Reaktionsprodukt g-ewUnschtenfalls .mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überfuhrt.

Geeignete reaktionsfähige Sster von Verbindungen der allgemeinen Forael V sind beispielsweise Halogenide, vie Chloride oder Bromide, femer Sulfonsäureester, z.B. der Methansulfonsäureester oder der o-.oder-p-Toluolsulfölsäureester.

Diese Sster werden ait den freien Basen iv vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige·Flüssigkeiten, vie Aether oder Dioxan, sowie f

niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthy!keton oder Diäthylketon. Die Reaktionsteaperaturen liegen zwischen ca. 50-150 , vorzugsweise bein Siedepunkt des eingesetzten"Lösungsmittels.

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Bei der erfindungsgemassen Umsetzung vor. eilten: McI-äquivalent reaktionsfähigem 3ster Kit einem Moliiquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel . IV oder an das basische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktions,gemisch ein säurebir/icr.-dcG Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie 2\atrium~ oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, v;ie z.B. Pyridin, Triethylamin oder :I,li-Diisopropyl-;ithyla:r.in. UcberschUosige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet nan bei der erfindungsgelassen Reaktion anstelle der freien Base der allgemeinen Formel IV ein' Alkalircetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium—, Kalium— oder Lithiuraderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluo.1, durchzuführen.

Die Bildung der Alkalimetallderivate

erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch

Zusatz von mindestens einem Koläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkali/netallaiaid oder einer alkalimetallergaiiischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Xatrium- und Lithiumamid, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetalle»rganisehe -Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.

BAD ORIGINAL

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Ein Ausgangsstoff der unter die allgemeine Formel V fallende Verbindungen ist der p-Toluolsulfonsäure-8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-äthylester als Vertreter eines reaktionsfähigen Esters, der z.B. wie folgt hergestellt werden

^kann: Man hydrolysiert den 8b,8c-Dihydro-

dibenzo[b, £]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH) -carbonsäuremechylcöcer-[vgl.. E.Ciganek, J.Am.Chem.Soc.S_8, 2882-2883 (1966)] r,;it Natronlauge in Aethanol zur 8b, 8c-Dihydro-dibenzo[a, f !cyclopropanej pentalen-8d(4bK)-carbonsäure; anschliessend wird die Carbonsäure, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat dieser Carbonsäure, z..B. das Chlorid mit Diazomethan zum entsprechenden Diazoirethylketoh umgesetzt, aus welchem mit Methanol der ebjSc-Dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,f]pentalen-8d(4bH)-essigsäuremethylester erhältlich ist. Dieser liefert durch Reduktion, etwa mit einem komplexen Metallhydrid das entsprechende Aethanol, aus welchem durch Umsetzung mit Tosylchlorid in Pyridin der p-Toluolsulfonsäure-8b,8c-dihydrodibenzo[a,d]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-äthylester erhalten a wird.

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Nach einem vierten erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

⁸ nu /nu 1 (VI)

J) in welcher A und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Ac einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeutet, hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz Überfuhrt. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel V ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkan-

carbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiel für Acylreste Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.

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Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel VI erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z.B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Aethanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von Alkanolen werden vorteilhafterweise auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Aethylenglykol und dessen niedere Monoalkylather verwendet. Ferner lassen sich insbesondere Verbinddungen der allgemeinen Formel V in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%iger Bromwasserstoffsäure auf ca. 6O-7O°C hydrolysieren.

Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel VL ist z.B. der N-(Sb,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-yläthyl)-N-methyl-carbaminsäureäthylester, der ausgehend von der 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropra[c,d]pentalen-8d(4bH)-carbonsäure über die Zwischenstufen des entsprechenden Diazomethylketons, Acetamids, und des hieraus erhältlichen entsprechenden Aethylamins, durch nachfolgende Umsetzung mit ChIorkohlensäureäthylester hergestellt werden kann.

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Nach einem fünften erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

in welcher A und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer gesättigten aliphatischen Oxoverbindung bis zu 2 Kohlenstoffatomen umsetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert und gewlinschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz Überfuhrt. Die Reduktion der dabei auftretenden Zwischenprodukte z.B. die von Iminen erfolgt beispielsweise mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Ameisensäure oder mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff. Als aliphatische Oxoverbindungen seien Formaldehyd und Acetaldehyd genannt.

Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten Amine der Formel VII erfolgt in der für das erste Verfahren beschriebenen Weise.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewUnschtenfalls in Üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren Übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende

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Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Methylethylketon, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether, Aethanol-Aether oder Chloroform-Aether,

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es ein Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung ä mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffaäure, Schwefelsäure» Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure; Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt_}

peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt ( von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,60 mg/kg und 10 mg/kg fUr Warmbluter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes

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einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverfdrmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver} Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumr stearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriuranetabisulfit (Na₂S₃O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssgkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder

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höhere Alkenole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse · bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, PoIyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichnung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Ta- , bletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g N,N-Dimethyl-8b,bc,-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin-hydroehlorid oder N-Methyl-8b,8cdihydro-dibenzofa,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-methy1aminhydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g ' Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewllnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g N,N-D:ünethyl-8b,8c-dihydro-dibenzola,fJcyclopropa[c,d]pentalen-8d(ibH)-methylamin-hydrochlorid oder N-Methyl-8b,8c-dihydro-dibenzola,f)cyclopropaIc,djpentalen-8d(4bH)-methylaminhydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem

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Trocknen rait 56.60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu lO'OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt am 25 g N,N-Dimethyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin-hydroehlorid oder N-Methyl-8b,8cdihydro-dibenzofa,fjcyclopropatc,d]pentalen-8d(4bH)-methylaminhydroehlorid mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph. HeIy. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig iti 1000 Hartgelatinekapseln der Grb'sse 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus N,N-Dimethyl-8b, 8c-dihydro-dibenzo[a, f ] cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bll) -methylaminhydroehlorid oder N-Methyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin-hydroehlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorie.n mit je 25 g Wirkstoff gehalt.

e) Eine Lösung von 25 g N,N-Dimethyl-8b,8c-dihydro-dibenzo [a,flcyclopropafc,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin-hydroehlorid oder N-Methyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin-hydrooblorid in einem Liter Wasser wird in lOOO Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung

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von 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a) 1,9 g (0,050 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 140 ml abs. Aether im Reaktionsgefäss vorgelegt. Zu dieser Suspension tropft man bei 25° unter Rühren innerhalb 60 Minuten eine Lösung von 6,9 g (0,025 Hol) N,N-Dimethyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropaicdlpentalen-Sd^bH) -carboxamid in 250 ml abs. Tetrahydrofuran. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 25° gerührt. Dann werden nacheinander 1,9 ml Wasser, 1,9 ml 15%ige Natronlauge und 5,7 ml Wasser unter starkem Rühren langsam zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und das Filtrat mit 2-n. Salzsäure erschöpfend extrahiert. Man stellt die vereinigten salzsauren Extrakte mit konz. Ammoniak alkalisch und schüttelt sie mit Aether aus. Die Aetherextrakte

werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 6,3 g kristallisiertes N,N-Dimethyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin vom Smp. 73-75°. Die so erhaltene Base wird in Chloroform gelöst und eiskalt mit einem Ueberschuss ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Die Chloroformlösung wird unter Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton. Man erhält 5,9 g N,N-Dimethyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-methylaminhydrochlorid, Smp. 243-244°; Ausbeute 79% der Theorie.

Der Ausgangsstoff, des N,N-Ditnethyl8b,8c-dihydro-dibenzo [a,flcyclopropala,d]pentalen-8d(4bH)-carboxamid, wird wie folgt hergestellt:

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O - 19 -

b) 10,5 g (0,04 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalßn-SdCAblD-carbonsSureir.ethylester werden mit 200 ml Aethanol und 30 ml (0,06 Mol) 2-n. Natronlauge 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man das Aethanol unter Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2-n. Salzsäure kongosauer gestellt und mit Aether mehrmals extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte vorerden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 9,8 g kristallisierte 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalen-8d(4bll)-carbonsäure vom Smp. 232°: Ausbeute 98% d.Th.

c) 7,4 g (0,03 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalen-8d(4bH)-carbonsäure werden in 75 ml Benzol suspendiert'und mit 7,2 g (0,06 Mol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, anschliessend abgekühlt und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 80 ml Benzol auf und tropft unter starkem Rühren die benzolische Lösung bei Raumtemperatur in 30 ml (0,3 Mol) einer 40%igen wässrigen Lösung von Dimetylamin. Man erwärmt das Gemisch eine Stunde auf 70°, kühlt es ab und trennt die wässrige Phase des Reaktionsgemisches ab. Die organische Phase wird mit 2-n. Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 7,7 g kristallisiertes N,M-Dimethyl-8b,8c-dihydrodibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-carboxamid vom Smp. 207-208°; Ausbeute 83% d.Th.

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Beispiel 2

a) 1,9 g (0/050 Mol) Lithiumälurainiumhydrid werden in 140 ml abs. Aether im R.eaktionsgefäss vorgelegt. Zu dieser Suspension tropft man bei 25^c unter Rühren innerhalb 60 Minuten eine Lösung von 6,3 g (0,025 Mol) N-Methyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,fjcyclopropa [c,d]pentalen-8d(4bH)-carboxamid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 25° gerUhrt. Dann werden nacheinander 1,9 ml Wasser, 1,9 ml 15%ige Natronlauge.

^ und 5,7 ml Wasser unter starkem Rühren langsam zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt,mit Aether gewaschen und das Filtrat mit 2-n. Salzsäure erschöpfend extrahiert. Man stellt die vereinigten salzsauren Extrakte mit konz. Ammoniak alkalisch und schüttelt sie mit Aether aus. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält nach Stehenlassen des Rückstandes kristallisiertes N-Methyl8b,8c-dihydro-dibenzo]a,fjcyclopropa[c,d] pentalen-8d(4bH) -Triethylamin vom Smp. 88-90°. Die erhaltene rohe

fc Base wird in Chloroform gelöst und eiskalt mit einem Ueberschuss ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Die Chloroformlösung wird unter Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton. Man erhält 3,9 g N-Methyl-8b, 8c-dihydro-dibenzo[a,f lcyclopropa [c,d]pentalen-8d(4bH) -rnethylaminhydrochlorid vom Smp.269-270°; Ausbeute 52% der Theorie.

Zur Herstellung des Methansulfonats verfährt man wie folgt: 4,1 g N-Methyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa(o,d] pentalen-8d(4bH) -triethylamin werden in 12,5 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit 1,6 g Methansulfonsäure versetzt. Dann werden

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■■■- 21 -

40 ml Aether zugesetzt. Aus der Lösung kristallisieren 5 g N-Methy1-8b,8c-dihydro-dibenzo ίa,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin raethansulfonat vom Smp.205-206°. Ausbeute: 87% d.Th.

Die Ausgangsverbindung, das N-Methyl-8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f ]c3'clopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-carboxamid, wird .wie folgt hergestellt:

-b) - -.- 7,4 g (0,03 Mol) 8b _T 8c-Dihydro-dibenzo [ a^fl cyclopropa {c, d ] pentalen-8d(4bH)-carbonsäure werden in 75 ml Benzol suspendiert und mit 7,2 g (0,06 Mol) Thionylchlorid versetzt, Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, anschliessend abgekühlt und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 80 ml Benzol auf und tropft unter starkem Rühren die benzolische Lösung bei Raumtemperatur in 80 ml (0,93 Mol) einer 36%igen wässrigen Lösung von Methylamin. Man erwärmt das Gemisch eine Stunde auf 70°, kühlt es ab und trennt die wässrige Phase des Reaktionsgemisches ab. Die organische Phase wird mit 2-n. Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man kristallisiert den amorphen Rückstand aus Chloroform-Petroläther und erhält 6,7 g reines N-Methyl-8b,8cdihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-carboxamid vom Smp.201-202°; Ausbeute 85% d.Th.

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Beispiel 3

Analog Beispiel 2a erhält man die folgenden Verbindungen:

a) Aus 6,2 g (0,025 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalen 8d(4bH)-carboxamid das 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropalcdjpentalen-Sd^bH) -methylamin, Smp. 179-181° , (aus Aether-Petroläther), Ausbeute 4,4 g = 77% d.Th; daraus mit Fumarsäure das Fumarat, Smp.212-213°, (aus Methanol-Aether).

b) Aus 7,0 g (0,025 Mol) N,ts^T-Diäthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-carboxamid das N,N-Diäthyl-8b, 8c-dihydro-dibenzo [ a,f] cyclopropa [c,d]pental en-8d(4bll) -methylamin als amorphes OeI(6,1 g)welches in das Hydrochlorid überführt wird. Smp. 183-184°, (aus Aethanol-Aether) ,* Ausbeute 6,4 g = 86% d.Th.

c) Aus 7,2 g (0,025 Mol) N,N-Dimethyl~8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f)cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-acetamid das N,N-Dimethyl-8b, 8c~dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropalc,d]pentalen-8d(4bH)-äthylamin 6,9 g, Smp.77-78°, (aus Aether-Petroläther); daraus das Hydrochlorid, Smp.256-257°, (aus Methanol-Aceton), Ausbeute 6,9 g = 88% d.Th.

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Analog Beispiel 2b erhält man die Ausgangsverbindungen für die Beispiele 3a)-b) wie fclgt:

Aus 7,4g (0,033 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalen-8d(4bH)-carbonsäure wird das Säurechlorid bereitet; hieraus erhält man jeweils:

d) Mit 80 ml konz. Ammoniak das 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f] cyciopropafc,d]pentalen-8d(4bH)-carboxamid, Smp. 210-212°, (aus ' Chloroform-PetrolSther); Ausbeute 8,2 g = 100% d.Th.

e) Mit 80 ml einer 25%igen wässrigen Lösung von Diethylamin das N,K-Diäthyl~8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen~8d (4bll) -carboxamid, Smp. 181-183°, (aus Benzol-Petroläther) ; Ausbeute 8,1 = 80% d.Th.

Die Ausgangsverbindung für Beispiel 3c) erhält man wie folgt:

f) 10,0 g (0,04 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f lcyclopropalcd] pentalen-8d(4bH) -carbonsäure werden in 100 ml absolutem Benzol suspendiert und mit 9,7 g (0,08 Mol) Thionyl chi or id versetzt; das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, anschliessend ab- I gekühlt und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Benzol aufgenommen, nochmals unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und in 100 ml absolutem Aether und 40 ml absolutem Dioxan gelöst. Diese Lösung wird bei 0 ■- 5° zu einer Lösung von 4,4 g (0,175 Mol) Diazomethan in 240 ml Aether(hergestellt nach bekannten Methoden und 15 Stunden über festem Kaiiumhydroxid getrocknet) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch zwei Stunden bei dieser Temperatur. Anschliesser.d wird das Reaktionsge ~

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misch unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Man erhält 6,7 g rohes Diazoketon, das aus Benzol-Petroläther umkristallisiert wird und das 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]-cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-yl-diazomethyl-keton liefert, Smp. 169-171°. Eine zur Analyse aus Benzol-Petroläther umkristallisierte Probe hat den Smp.176-178°(Zers.), Ausbeute 6,ο g = 55% d.Th.

g) zu 80 ml einer 40%igen Lösung von Dimethylamin in Wasser und 16 ml einer l07Jlgen Lösung von Silbernitrat in Wasser werden bei 70° 10,8 g 8b, 8c~Dihydro-diben;io[a,f ] -cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bII)-yl-diazomethyl-keton, gelöst in 100 ml Dioxan, innerhalb von 15 Minuten zugetropft und anschliessenc¹ 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit ca. 300 ml Wasser verdünnt und mit Benzol ausgeschüttelt. Der,Benzol-Extrakt wird mit konz. Ammoniak und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silicagel chromatcgraphiert. Die mit Benzol bis Benzol-Aether (7:3) eluierten Fraktionen liefern das N,N-Dimethyl· 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-acetamid, Smp. 135-137°, (aus Benzol-Petroläther); Ausbeute 4,9 g = 42% d.Th. Eine zur Analyse umkristallisierte Probe hat den Smp. 139-140°.

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Beispiel 4

a) 3,3 g (0,01 Mol) N-(8b,8c~Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c, d]pentalen-8d(4bH) -yl-äthyl) -N-inethyl-carbaminsäureMthylester werden mit 2,5 g Kaiiumhydroxid und 0,5 ml Wasser in 50 ml Diäthylenglykolmonomethyläther 6 Stunden bei 160° gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Äether-Extrakte werden mit 2-n.Salzsäure erschöpfend extrahiert, die vereinigten salzsauren Extrakte werden anschliessend mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aether-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft . Man erhält 1,63 g rohe Base, die aus Aether-Pentan kristallisiert, Smp. 53-60°. Die rohe Base wird in Chloroform gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert, und durch Zusatz von Aceton auskristallisiert. Das Hydrochlorid wird aus Methanol-Aether umkristallisiert. Man erhält 1,5 g N-Methyl-8b,öc-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-äthylamin-hydrochlorid, Smp. 247-249°, Ausbeute: 50% d.Th.

Die eingesetzte Ausgangsverbidnung wird wie folgt erhalten: b) 4,1 g (0,015 Mol) N,N-Dimethyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-äthylamin, hergestellt nach Beispiel 3 c, werden in 40 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 70° unter Rühren eine Lösung von 1,93 g Chlorameisensäureäthylester (0,018 Mol) in 20 ml absolutem Benzol. Anschliessend kocht man 4 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2-n.Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 4,2g N-ί(8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa{c,d]pentalen-8d(4bH)-

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yl)-äthyl]-K-ir.cthyl-carbarainsäureäthylester als OeI, das roh in Beispiel 4 eingesetzt wird. Ausbeute: 847_O d.Th.

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Beispiel 5

Analog Beispiel Aaerhält man:

a) aus 3,5 g (0,01 Mol) K-[(8b,Sc-Dihydro-dibenzoia,f]cyclopropa [c, d]pentalen-8d(4bH) -yl) -propa] -N-methyl-carbaminsäureäthylester das N-Methyl -8b, Sc-dihydro-dibenzo [ a, f ] cyclopropa [ c., d] pent al en-8d(4bH)-propylamin-hydrochlorid, Smp.188-190°, Ausbeute 1,35 g = 49% d.Th.

Die eingesetzte Ausgangsverbindang wird analog Beispiel 4b wie folgt erhalten: ■

b) aus 2,9 g (0,01 Mol) N,K-Dimethyl-8b,Sc-dihydro-dibenzo [a, f lcyclopropatc ,d]pentalen-8d(4bll)-propylamin, hergestellt nach Beispiel 6 a, erhält man den K-(8b, 8c-Dihydro-dibenzo[a, f ]c}/clopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-yl-propyl)-N-methyl-carbaminsäureäthylester als OeI, das roh in Beispiel 5 a eingesetzt wird. Ausbeute: 2,6 g = 75% d.Th.

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Beispiel 6

a) 3,0 g (O₅Ql Mol) 8b, 8c-Dihydro-dibenzo[a,f ]cyclopropa[c,d] pentalen-8d(4bll) -propylamin-hydrochlorid werden in 20 ml 2-n.Natronlauge aufgenommen und mit Aether ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Base wird in 3,8 ml konz. Ameisensäure unter Eiskühlung gelöst, mit 4,0 ml einer 37%igen Formaldehydlösung versetzt und anschliessend das Reaktionsgemisch 15 Stunden am Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen mit 10 ml 2-n.Salzsäure versetzt und unter Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether erschöpfend extrahiert.

Die vereinigten Aether-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriurnsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Pentan. Man erhält das N,N-Dimethyl-8b j 8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d . (4bH)-propylamin, Smp.43 - 46°, Ausbeute: 2,5 g = 86% d.Th. Das Fumarat dieser Base kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 174-176°

b) In gleicher Weise wird aus 2,3 g (0,01 Mol) 8b,8c-Dihydrodibenzofa, f ]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bll) -methylamin, 3,8 ml konz. Ameisensäure und 4,0 ml einer 37%igen FormaldehydlUsung das N,N--Dimethyl-8b, 8c-dihydr ο-dibenzo [a, f ]cy el opropa [c, d] pental en-8d(4bII) methylamin erhalten. Smp.73-75° (aus Aether-Pentan).

Das unter -a) benötigte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt.

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c) 8,0g (0,02 Mol) p-Toluolsulfonsäure-Sb.Sc-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-yl-äthylester, hergestellt nach Beispiel 10 b)-d), werden mit 3,0 g Natriumcyanid (0,06 Mol) in 20 toI Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100° gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser eingerührt. Der kristallin ausgefallene Riederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Man erhält , 4,7 g 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-propionitril, Smp.114-116°, Ausbeute: 91% d.Th.

d) 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 30 ml absolutem Aether im Reaktionsgefäss vorgelegt. Zu dieser Suspension tropft man während ca. 40 Minuten unter Rühren eine Lösung von 5,1 g (0,02 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d (4bH)-propionitril· in 70 ml absolutem Aether und 30 ml absolutem Tetrahydrofuran. Durch leichte Kühlung wird die Innentemperatur auf ca. 25° gehalten. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch { 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden nacheinander 1,0 Wasser, 1,0 ml 15%ige Natronlauge und 3,0 ml Wasser unter starkem Rühren langsam zugetropft, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und gut nr't Aether gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand in Chl.oroform-Aether (2:1) gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und mit ätherischer Salzsaure angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Methanol-Aether umkristallisiert. Man erhält das 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-propylaminhydrochlorid, Smp.l9O-191° Ausbeute:4,0 g = 67% d.Tb.

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2UA2878

Beispiel 7

a) 2,3 g (0,01 Mol) 8b, 8c-Dihydro-dibenzo[a,f ]cyclopropa[c,d pentalen-8d(4bH)-carboxaldehyd werden mit 20 ml einer 6%igen Lösung von Methylamin in absolutem Aethanol in einem Autoklaven 7 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise mit 760 mg (0,02 Mol) Natriumborhydrid versetzt, anschliessend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zum Rückfluss erhitzt. Nach * dem Abkühlen wird das Reakticnsgemisch unter Wasserstrahlvakuum total eingedampft, und der Rückstand zwischen Wasser und verteilt. Die ätherische Phase wird mit 10%iger Methansulfonsäure ausgeschüttelt, die. vereinigten sauren Extrakte mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aether-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Pentan. Man erhält das N-Methyl-8b,8cdihydrο-dib enz ο[a,f]cyelopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin, Smp. 96 - 97°, Ausbeute: 2,05 g = 83% d.Th. In analoger Weise erhält man aus:

b) 2,3 g (0,01 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalen-8d(4bll)-carboxaldehyd und 20 ml einer 6%igen Lösung von Dimethylamin in absolutem Aethanol das NjN-Dimethyl-ebjSc-dihydrodlibenzo[a, f ]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH) -methylamin, Smp.73-75°

c) 2,3 g (0,01 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalen-8d(4bH)-carboxaldehyd und 20 ml einer 67oigen Lösung von Ammoniak in absolutem Aethanol das 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f3 cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin, Smp.179-181°.

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;- ■ ■ .20Λ2878

Das in Beispiel 7a eingesetzte Ausgangsmaterial erhält wie folgt:

d) 6,2 g (0,025 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalen-8d(4bH)-carbonsäure werden in 60 ml absolutem Benzol suspendiert und mit 6,1 g (0,05 Mol)Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, anschliessend abgekühlt und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml absolutem Benzol aufgenommen, nochmals unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und in 20 ml absolutem Diäthylenglykoldiniethyläther gelöst. Zu dieser Lösung tropft man während ca. 20 Minuten bei ca.-60^c unter Rühren eine Lösung von Tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, die wie folgt bereitet wird: 0,98 g(0,025 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 50 ml absolutem Aether gelöst und in einem Reaktionsgefäss vorgelegt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 20 Minuten unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluss eine Lösung von 5,1 g absolutem tert. Butanol in 12 ml absolutem Aether und rührt anschliessend eine Stunde bei ca. 25? Dann lässt man den entstandenen Niederschlag absetzen und saugt das überstehende Lösungsmittel durch eine Fritte ab. Der Rückstand wird in 40 ml absolutem Diäthylenglykoldimetlrfläther gelöst und wie oben beschrieben zum Säurechlorid zugetropft. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch sich auf 25° erwärmen und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf ca. 500 g Eis und schüttelt die entstandene Suspension mit Aether aus. Die ätherische Lösung wird durch Filtrieren von wenig unlöslichem Material befreit, mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschen,, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether. Man erhält: den

1 0 9 8 1 Π /? 2 8 2 ^{BA0 0RIGfNAL}

8b,8c--Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-carboxal= dehyd, Snip. 174-177°, Ausbeute: 2,7 g = 47% d.Th. Eine zur Analyse aus Benzol-Petroläther umkristallisierte Probe hat den Smp 179-180°.

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Beispiel 8

a) 1,24 g (0,005 Mol)8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,£]cyclopropa [c,d]pentalen-Sd(4bH)-carboxaldehyd-oxim werden in 30 ml Eisessig kalt gelöst und 9 ml konz. Salzsäure zugefügt. Bei ca. 10° wird diese Lösung unter Rühren mit 1,5 g Zinkstaub versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und nach 10 Minuten noch weitere 1,5 g Zinkstaub zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wird vom überschüssigen Zinkstaub abgesaugt, der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate unter Wasserstrahlvakuum gänzlich eingedampft.

Der Rückstand wird mit 20 ml 15%iger Natronlauge versetzt und mit Chloroform-Aether (1:2) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer lo%igen Lösung von Methansulf ons ä'ure in Wasser ausgeschüttelt und die vereinigten sauren Extrakte mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform-Aether (1:2) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Man erhält das 8b,8c-Dihydrodibenzofa,f]pentalen-8d(4bH)-methylamin, Smp.179-181°, Ausbeute: * 0,83 g =71% d.Th.

Das eingesetzte Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: b) 1,4 g (0,02 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden mit 2,8 g (0,02 Mol) kristallisiertem Natriumacetat fein verrieben und dann mit 20 ml Aethanol verrührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Aethanol nachgewaschen. Das FiItrat wird mit einer Lösung von 2,3 g (0,01 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalen-8b(4bH)-carboxaldehyd versetzt, 3 Stunden bei'Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend kurz am Rück- . ·

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fluss aufgekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, der PJickstand in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand kristallisiert aus Benzol-Petroläther. Man erhält das 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropane,d]pentalen-8d(4bll) -carboxaldehyd-oxim, Smp.105-125° , Ausbeute 2,Og= 81% d.Th.

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Beispiel 9

a) . . '■ 2,6 g (0,01 Mol) N-Formyl-8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d] pental en -8d(4bH) -me thy lamin werden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 20 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in absolutem Tetrahydrofuran. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur, Nach Beendigung der Reaktion tropft man bei 0-5^c 20 ml 15%ige Salzsäure zu und dampft das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 20 ml konz.Salz-

säure aufgenommen und 10 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter WasserStrahlvakuum eingedampft. Man erhält das N-Methyl-8b,8c-dihydrodibenzo[a,f ]cyclpropa[c,d]pentalen-8d(4bll) -Triethylamin, das aus Aether-Fentan kristallisiert, Smp.96-96°, Ausbeute: 2,3g = 97% d.Th.

Das eingesetzte Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:

b) 4,6 (0,02 Mol) 8b,Sc-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] .-8d(4bH)

pental en-iaethylamin, hergestellt nach Beispiel 3a), werden in 150 ml Ameisensäureäthylester 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, in Chloroform aufgenommen, mit 2-n. Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petrolfither.Man erhält das N-Formyl-Bb, 8c-dihydro-dibenzo[a_s f ] cyclopropa[c,d]pr';italen-8d(4bll) -methylamin, Smp. 150-152° , Ausbeute:

4,8 g■■.- .937 d.Th. BADORIQINAL

.1 0 3 BIO/ 2 2 8 2

Beispiel 10

a) 8,0 g (0,02 Mol) p-Toluolsulfonsäure-Sb,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d (4bH)-yl-äthylester werden mit 100 ml einer 25%igen ä'thanolischen Dimethylaminlösimg im Autoklaven 15 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aether-Extrakte werden mit 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsauren Extrakte werden mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aether-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Man erhält das N,">!-Dimethyl-8b, 8c-dihydro-dibenzo[a,f ]cyclopropa [c,d]pentalen-8d(4bH)-äthylamin, Smp.77-78°.

Das eingesetzte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

b) 9,5 g (0,035 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropalc,d] pentalen-Sd(4bH)-yl-diazomethyl-keton, hergestellt nach Beispiel 3f, werden in 1,2 1 Methanol gelöst und mit einer UV.-Tauchlampe mit Quecksilberhochdruckbrenner, 70 Watt , versehen mit einem Pyrexglasmantel mit Wasserkühlung, 13 Stunden belichtet. Anschliessend wird das Reaktjonsgemisch unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Man erhält 6,7 g 8b,8c-Dihydro-dibenzc[a, f ]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bll) - essigsäur etnethylester, Smp.107-109°, Ausbeute: 69% d.Th.

Zur Analyse wurde eine Probe aus Cyclohexan uinkristallisiert, Smp. 110-1.!.I⁰.

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c) 0,76 Lithiumaluminiumhydrid werden in 50 ml absolutem Aether in Reaktionsgefäss vorgelegt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren be ca. 25° während 30 Minuten eine Lösung von 5,5 g (0,02 Mol) 8b,8c-Dihydro-dibenzö[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d (4bII) -yl-essigsäuremethylester in 150 ml absoluten Aether und rührt anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann werden nacheinander 0,76 ml Wasser, 0,76 ml 15%ige Natronlauge und 2,3 ml Wasser unter starkem Rühren langsam zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Aether gewaschen und das FiI-trat unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Man erhält 4,1 g 8b,8c-Dihydrodibenzo[a,f]cyclopropane,d] -pentalen-8d(4bH) -ethanol, Smp. 115-116° , Ausbeute: 82% d.Th.

d) 5,0 g 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d (4bH)-yl-äthanol (0,02 Mol) werden in 40 ml absolutem Pyridin gelöst und bei 0° mit 7,6 g (0,04 Mol) Tosylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung gerührt und anschliessend 15 Stunden bei 0° stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 400 g Eis gegossen. ,Der kristallin ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Niederschlages erhält man 6,7 g p-Toluolsulfonsffure-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-äthylester, Smp. 135-136°, Ausbeute: 84% d.Th.

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Claims

Patentansprüche

/IJ Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocyclopropapentalen-derivaten der allgemeinen Formel I,

6 %

8b

8c

-CH

OH 4b

(X)

in welcher

₁ und R.„

jeweils Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethylgruppe und

einen Alkylenrest bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

--CH

in welcher

A¹, R' und R'_o die im Anspruch I angegebene Bedeutung von A, R₁ und R_? haben, wobei jedoch in mindestens einer dieser Gruppen A', R¹, und R' eine am Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch eine Carboxylgruppe ersetzt ist, reduziert und gewünschten

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falls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

A'J

CH ._!· J

in welcher

A^M die Methylen- oder Aethylengruppe oder die direkte Bindung bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

in welcher

R₁- und R„ die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben, oder mit Hydroxylamin umsetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert und gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

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3. Abänderung des Verfahrens gercäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V

A OH

(V)

in welcher

A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

H - N

(IV)

in welcher

R₁ und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt, und das Reaktionsprodukt gewlinschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

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Abänderung des Verfahrens gemass Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, " .

,cn-

-JCH

(VI)

CH

in welcher

A und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Ac einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeutet, hydrolysiert und gewlinschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

5. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

CHc

(VII)

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2ÜA2878

in welcher

A und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer gesättigten aliphatischen Oxoverbindung bis zu 2 Kohlenstoffatomen umsetzt und das Realctionsprodukt anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert und gewünscht enf alls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

fc 6. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R, , R₂ und A die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

7. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten· allgemeinen Formel II, in welcher R¹,, R'₂ und Δ¹ die unter Formel II angegebene Bedeutung haben.

8.. Die 8b,8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d P (4bH)-carbonsäure.

9 κ N,N-Dimethyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalen-8d(4bH)-methylamin-hydrochlorid.

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10. N-l-iethyl-8b, 8c-dihydro-dibeiizo[a,f ]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH)-methylamin-hydrochlorid.

11. N-'.Methyl-8b, 8e-dihydro-dibenzo[a, f ]cyclopropa[c,d]pentalen-8d-(4bH)-methylamin-methansulfonat.

12. 8b, 8c-Dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalen-8d(4bH) ~ methylamin-fumarat.

13. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Depressionen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch ' definierten allgemeinen Formel I, in welcher R-j , R₂ ^{und A die dort} angegebene. Eedeuttmg haben oder einem pharmazeutisch annfihn.bareix Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

14. Behandlung von Depressionen durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinere Formel I, in welcher R-, R₉ und A die dort angegebene Bedeutung haben, oder eines | pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung.

EJA/mk 30.7.70

BAD ORIGINAL 109 810/2282