DE1908543A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten

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DE1908543A1
DE1908543A1 DE19691908543 DE1908543A DE1908543A1 DE 1908543 A1 DE1908543 A1 DE 1908543A1 DE 19691908543 DE19691908543 DE 19691908543 DE 1908543 A DE1908543 A DE 1908543A DE 1908543 A1 DE1908543 A1 DE 1908543A1
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Erich Dr Schmid
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Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiepinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.
Thiepinderivate der allgemeinen Formel I,
CH0 - CH
2
N-H
(D
CH -
in welcher ;
X die Hethoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren .sind} bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden würde, besitzen diese Verbindungen · sowie ihre Salze wertvolle pharmakotogische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index, Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B.
109820/1981
ORIGINAL INSPECTED
1918543
vermindern sie die Motilität, potenzieren,die Narkose :üß(i zeigen '; eine positive Wirkung beim "test de la traction", Fernerweisen """ -*- sie auch eine antiemetische Wirkung auf.Im Verhältnis zu den genannten -zentraldämpfenden Eigenschaften ist ihre kätaleptische V Eigenwirkung gering. Diese Wirkungsqualitatenv welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R, Domenjöz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al,y Arzneimittelforsch. YT_y 561 (1967) ] erfasst werden* -charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, ; ,
Zur erfindungsgemässen Herstellung; einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert oder hydrogenolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, ;
^CH2 - CH2
N - Y
(II)
CH - CH
in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Y einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse oder reduktiver Spaltung durch Wasserstoff ersetzt werden kann, und fuhrt ge^ gebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
109826/1981
Öurch/Hydrölyse in-".das ".WaSÄer.sjtoff atom-llberfllhrbare ■-Reste Y sind beispielsweise Acylreste/ z.B. niedere Alkanoylgruppenj wie die Acetylgruppe, Ärylcarbonylgruppen, wie die BenzoylgruppeI Reste von monofuntioneilen Derivaten der Kohlensäure oder ThiokotflLensaure, wie ζVB, die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl^, Phehoxycarbonyl·^ oder die Benzyloxycarbonylgruppe j oder die entsprechenden Ihiocärbonylgruppen. Die Hydrolyse kann mit Hilfeι eines^^ Alkalimetallhydroxids, z.B. des Kalium- öder Natriumhydroxids j vorzugsweise bei Siedetemperatur Λ entweder in einem^^ höher siedenden^ hydroxyl gruppenhalt igen, organischen Lösungsmittel", wie z.B. Aethylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glyköls und insbesondere in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äethahol, durchgefUhrt werden.
Durch reduktive Spaltung in das Wässerstoffatom Uber-• fllhrb are Gruppen Ϋ sind; z.B. AryImethylgrüppen, wie die Benzylgruppe, DiaryImethylgrüppen, wie die Diphenylmethylgruppe, oder Arylmethoxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe. ( Die reduktive Spaltung kann mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sulfidierten Edelmetall- - katalysators auf einem geeigneten Träger vorgenommen werden, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, in Gegenwart von sulfidiertem Palladium oder Platin auf Kohle.
Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II können z.B. ausgehend vom, in der Literatur bekannten 8-Methoxy- oder
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S-Methylthio-lO-chlor-lOjll-dihydro-dibenzofb/fIthiepin hergestellt werden. Man setzt diese Verbindungen beispielsweise mit 1-Piperazincarbonsäureestern, z.B. mit dem Methyl-, Aethyl-, Phenyl- oder Benzylester, zu den entsprechenden Estern der 4-(8-Me th'oxy-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-1 piperazinearbonsäure, bzw. der 4-(8-Methylthio-10,11-dihydrodibenzo[b,flthiepin-10-yI)-I-piperazincarbonsäure um. Analog können die entsprechenden Thiocarbonsäureester hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II:, die in 4-Steilung des Piperazinrings, z.B. durch eine niedere Alkänoyl-, z.B. die Acetyl-, durch eine Arylcarbonylgruppe, z.B. die Benzoyigruppe, oder durch eine Arylmethylgruppe, z.B. die Benzylgruppe, substituiert sind, können z.B. analog durch Umsetzung von 8-Methoxy- oder 8-Methylthio-10-chlor-10■,11 -dihydro:- J dibenzo[b,flthiepin mit den entsprechenden Piperaziriderivaten, z.B. mit dem 1-Acetyl-, 1-Benzoyl- oder dem 1-Benzylpiperäzin, erhalten werden. ,
Die nach dem erfindungsgemä'ssen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewUnschtenfalls in Üblicher Weise in ihre Additionssalze mit - -.-_ anorganischen und organischen Säuren Übergeführt. Beispiels- ^ weise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische
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Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier ■ Basen pharmazeutisch annehmbare Säureaddtionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, β-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bersteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, » peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben ' bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg
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eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% einer Verbindung der· allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoff en, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffel-
φ stärke, Maisstärke oder Amylopektin,.ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln * oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen UeberzUgen
™ können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen.
Als weitere orale Doseneinheit's formen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln -^ aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls
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Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na«S2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in ge- . eigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als j| Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkenole, Ferner eignen sich auch Gelatine Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben und einer Grundmasse •bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe-.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlös- t liches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-57ο, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmittel und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:
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.a) 250 g e-Methoxy-lO-Cl-piperazinyl·) -10,11-dihydrodibenzo [b,fIthiepin-dihydrochlorid werden mit 175,8Og Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g- Kartoff el· stärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. ■ ^ , —
b) Aus 250 g S-Methylthio-lO-d-piperazinyl^-iOVlldihydro-dibenzo[b,f]thiepin-hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem ν Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff. : -.".-
c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 8-Methoxy-10-(1-piperazihyl)-10,11-" dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-dihydrochlorid mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung
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von 2,0 gf Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstarke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse.aus 2,5 g 8-Methylthio-10 -(1-piperazinyl) -10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-hydrochlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.
e) Eine Lösung von 25 g 8-Methylthio-10-(I-piperazinyl) - jj 10,11-dihydro-dibenzofb,f]thiepin-hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullenabgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff. '\ Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht* beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die temperaturen sind in Gelsiusgraden; angegeben.
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Beispiel 1
a) 42,0 g roher 4-(8-Methylthio-10,11-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester werden in eine Lösung von 64,0 g Kaiiumhydroxid in 400 ml abs. Aethanol eingetragen. Man kocht das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend destilliert man das AethanoL aus dem Gemisch ab, giesst den Rückstand auf Eiswasser und extrahiert die Suspenstiön mit Aether-Methylenchlorid (.2:1) ._ Man wäscht φ den organischen Extrakt mit Wasser, bis der pH-Wert auf 8 eingestellt ist. Dann trocknet man die organische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.' Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml abs. Aceton aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus 96%igem Aethanol-Aether umkristallisiert. Daserhaltene reine 8-Methylthio-10-(I-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-hydrochlorid schmilzt bei 220-222°.
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(8-Methylthio-10,11-™ dihydro-dibenzo[b,f)thiepin-lÖ-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:
b) 26,9 g (0,092 Mol) 8-Methylthio-10-chlor-10,11-dihydrö-dibenzo[btfjthiepin vom Smp. 106-109° werden in 60 ml abs. Benzol gelöst und 47,4 g (0,3 Mol) 1-Piperazincarbonsäure-" äthylester zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit 800 ml einer Mischung von Aether-Methylenchlorid (2;1) extrahiert*
-■11 -
Man wäscht den organischen Extrakt sechsmal mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der erhaltene ölige 4-(8-Methylthio-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-
10-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylester wird als Rohprodukt eingesetzt.
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Beispiel 2 --'■■
Analog Beispiel 1 a) stellt man aus 94,3 g (0,236 Mol) 4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäureMthylester vom Smp. 100-102° das · 8 -Methoxy-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin vom Smp, 105-107° her. Die freie Base wird in Aceton mittels ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid libergeflihrt, welches nach Umkristallisieren aus Aethanol-Essigsäureäthylester bei 179-181° schmilzt.
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(8-Methoxy —10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäure Sthylester wird analog Beispiel 1 b) aus 8-Methoxy-10-chlor= 10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 1-Piperazincarbonsäureäthylester hergestellt. . .-
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Beispiel 3 .
18,4 g (0s05 Mal) S-Methoxy-lO-CA-acetyl-l-piperazinyI)-IO,11-dihydro^dibenzo[b,fIthiepin,.und 40 g^ (0,71 MoI) KaI iumhydr oxid werden, in -200-ml. abs. Aethanol gelöst, und 20 Stunden unter. Rückfluss-gekocht. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Äethanol. weitgehend .abdestilliert und der . Rückstand mit Benzol .ausgeschüttelt. Die benz.olische Ehase wird mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Äethanol-Essigsäureäthylester schmilzt das 8-Methoxy-10-(1-piperazinyl)— 10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-dihydrochlorid bei 179-181°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 8-Methoxy-lO-(4-acetyl-l-piperazinyl) -10,11 -dihydro-dibenzo[b,,f Ithiepin wird durch Umsetzung von 3-Methoxy-10-chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,fIthiepin mit 1-Äcetylpiperazin erhalten und schmilzt bei 156-157° (aus Benzol-Petroläther). ;
1008 2
Beispiel 4 " ■,,. ■ ·
a) 4,9 g (0,01 Mol) 8-Methoxy-10-(4-benzyl-l-piperazinyl) 10,11-dihydro-dibenzo[b,fIthiepin-dihydrochlorid werden in 200 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 2g Palladium-Kohle (5% Palladium auf Aktivkohle) bei 20° und 1-2 atm Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnähme ist nach 8 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, mit heissem Aethanol ausgewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Benzol und 2-n. Natronlauge geschüttelt und die benzolische Lösung dann mit 1-mol. wässriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wässrige Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether-Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dann mit Wasser gewaschen .und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wird die erhaltene Base in Aceton gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt. Die Umkristallisation aus Aethanol-Essigsäureäthy!ester liefert das reine 8-Methoxy-10-(l-piperazinyl)-10j 11-dihydro-dibenzo[b,fIthiepin-dihydrochlorid. vom Schmelzpunkt 179-181°.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 8-Methoxy-lO-(4-benzyl-1-pipetazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin wird wie folgt hergestellt:
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b) Einer Lösung von 7,0 g (0,0256 Mol) 8-Methoxy-lO-chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,fIthiepin in 40 ml abs. Benzol werden 18,0 g (0,12 Mol) 1-Benzylpiperazin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach 20-stündigem Kochen unter Rückfluss auf 200 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 25 ml 2-n. Natronlauge mit Benzol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann mit 60 ml 1-mol.' wässriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wässrige Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit j Aether-Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Das reine 8-Methoxy —10-(4-benzyl-I-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b;fIthiepin schmilzt bei 118-120°. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 224-226° (aus Aethanol-Essigsäureäthylester).
In analoger Weise wird das 8-Methylthio-10-(4- |
benzyl-1-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,fIthiepin und daraus das 8-Methylthio-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydrodibenzo[b,fIthiepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220-222° hergestellt.
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Claims (2)

19085A3 Patentans prüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten der allgemeinen Formel I,
CH0 -
CH CH
N-H
CH2 -
CH - CH
(D
in welcher .
X die Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Sauren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH2 - CH2
- Y
(H)
in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und
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1 9 D 8 5 4 3
Y einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse oder reduktiver Spaltung durch Wasserstoff ersetzt werden kann, hydrolysiert oder hydrogenolysiert, und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz Überfuhrt.
2. Neue Thiepinderivate der allgemeinen Formel I,
CH0 - CH
2
(D
in welcher
X die Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
FUH/gr/27.1.1969
1QSS28/
ORfGINAL INSPECTED
DE19691908543 1968-02-21 1969-02-20 Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten Pending DE1908543A1 (de)

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