Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderilraten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiepinderivate.
Thiepinderivate der allgemeinen Formel I,
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrogenolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher X die Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim test de la traction . Ferner weisen sie auch eine antiemetische Wirkung auf.
Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Y einen Rest bedeutet, der mittels; reduktiver Spaltung durch Wasserstoff ersetzt werden kann, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Durch reduktive Spaltung in das Wasserstoffatom überführbare Gruppen Y sind z. B. Arylmethylgruppen, wie die Benzylgruppe, Diarylmethylgruppen, wie die Diphenylmethylgruppe, oder Arylmethoxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe. Die reduktive Spaltung wird mit Wasserstoff zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sulfidierten Edelmetallkatalysators auf einem geeigneten Träger vorgenommen, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart von sulfidiertem Palladium oder Platin auf Kohle.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, die in 4-Stellung des Piperazinringes z. B. durch eine Arylmethoxycarbonylgruppe substituiert sind, können z. B.
ausgehend vom, in der Literatur gekannten 8-Methoxy- oder 8-Methylthio-10-chlor-10, 11- dihydro-dibenzo[b,f]thiepin hergestellt werden. Man setzt diese Verbindungen mit Arylmethylestern der 1-Piperazincarbonsäure, wie z. B.
mit dem Benzylester, zu den entsprechenden Estern der 4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-dibenzo [b,f] thiepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäure, bzw. der 4-(8-Methylthio-10,11-dihydro-dibenzo [b,f] thiepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäure um. Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in 4-Stellung des Piperazinringes, z. B. durch eine Arylmethylgruppe, z. B. die Benzylgruppe, oder durch eine Diarylmethylgruppe, z. B. die Diphenylmethylgruppe, substituiert sind, können z. B. analog durch Umsetzung von 8-Methoxy- oder 8-Methylthio-10-chlor-10, 11- dihydrodibenzo[b,f]thiepin mit den entsprechenden Piperazinderivaten, wie z. B.
mit dem 1-Benzyl- oder dem 1-Diphenylmethyl-piperazin erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tablet ten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugs weise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 4,9 g (0,01 Mol) 8-Methoxy-10-(4-benzyl-1 piperazinyl)-10, 1 1-dihydro-dibenzo [b,f] thiepin-dihydrochlorid werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium-Kohle (5 o/o Palladium auf Aktivkohle) bei 200 und 1-2 atm Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 8 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, mit heissem Äthanol ausgewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trokkene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Benzol und 2-n. Natronlauge geschüttelt und die benzolische Lösung dann mit lmol. wässriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wässnge Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther-Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wird die erhaltene Base in Aceton gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt. Die Umkristallisation aus X3ithanol-Essigsäure-äthylester liefert das reine 8-Methoxy-1 0-(1-piperazinyl)-10,11- dihydro-dibenzo [b,f] thiepin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 179-181".
Das als Ausgangsprodukt benötigte 8-Methoxy-10-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 10,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin wird wie folgt hergestellt: b) Einer Lösung von 7,0 g (0,0256 Mol) 8-Methoxy-10-chlor-10, 11- dihydro-dibenzo [b,f]thiepin in 40 ml abs. Benzol werden 18,0 g (0,12 Mol) 1-Benzylpiperazin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach 20stündigem Kochen unter Rückfluss auf 200 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 25 ml 2-n.
Natronlauge mit Benzol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mehrmals; mit Wasser gewaschen und dann mit 60 ml 1-mol. wässriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wässrige Lösung wird mit konz.
Natronlauge alkalisch gestellt und mit Sither-Methylen, chlorid (2:1) ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Das reine 8-Methoxy- 1 0-(4-benzyl-1 -piperazinyl)- 10,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 118120O. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 224-226 (aus Äthanol-Essig säureäthylester).
In analoger Weise wird das 8-Methylthio-1 0-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und daraus das 8-Methylthio-10-(1-piperazinyl);10,11- dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220-222 hergestellt.