DE1214244B - Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 2- und/oder 9-Stellung substituierten 11-(3-Di-methylaminopropyl)-6, 11-dihydrodibenz(b, e) thiepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 2- und/oder 9-Stellung substituierten 11-(3-Di-methylaminopropyl)-6, 11-dihydrodibenz(b, e) thiepinen

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DE1214244B
DE1214244B DES88389A DES0088389A DE1214244B DE 1214244 B DE1214244 B DE 1214244B DE S88389 A DES88389 A DE S88389A DE S0088389 A DES0088389 A DE S0088389A DE 1214244 B DE1214244 B DE 1214244B
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dimethylaminopropyl
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thiepin
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DES88389A
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Inventor
Dr-Ing Miroslav Protiva
Vera Seidlova Geb Hnevkovska
Jirina Metysova Geb Sramkova
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Spofa Sdruzeni Podniku Pro Zdravotnickou Vyrobu
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Spofa Sdruzeni Podniku Pro Zdravotnickou Vyrobu
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
CÖ7d
Deutsche Kl.: 12 q- 26
1214 244 S88389IVb/12q 22. November 1963 14.ApriU966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 2- und/oder 9-Stellung substituierten 11 - (3 - Dimethylaminopropyl) -6,11 - dihydrodibenz(b,e)thiepinen der allgemeinen Formel
R1—'
R2
CH2CH2CH2N(CHs)2
in der R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, und deren nichttoxischen, wasserlöslichen Salze. -
Diese Verbindungen und insbesondere ihre Salze zeigen eine bedeutsame Beeinflussung des zentralen und vegetativen Nervensystems; es wurde bei ihnen psychosedative und antidepressive Wirksamkeit festgestellt. Die neuen Thiepinderivate können also als Psychotherapeutica, insbesondere zur Behandlung von Geistesstörungen, Anwendung finden. Die genannten Verbindungen besitzen auch histaminantagonistische, anticholinergische, lokalanästhetische und Antiserotoninaktivität.
Die gegebenenfalls in 2- und/oder 9-Stellung substituierten 11 - (3 - Dimethylämmopropyl) - 6,11- dihydrodibenz(b,e)thiepine erhält man dadurch, daß man 11 - (3 - Dimethylaminopropyl)- 6,11 -dihydrodibenz(b,e)thiepin-ll-ole der allgemeinen Formel
HO CH2CH2CH2N(CHs)2
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise, vorteilhaft mit Hilfe von Jodwasserstoffsäure, in Gegenwart von Essigsäure und rotem Phosphor, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches reduziert.
Die Verfahrensprodukte isoliert man in üblicher Weise in Form von Basen, welche man in rohem Zustand durch Neutralisation mit Säuren in entsprechende Salze überführt. Besonders günstige Eigenschaften besitzen die gut kristallisierbaren, wasserlöslichen und nichttoxischen Hydrochloride, welche auch zur therapeutischen Anwendung geeignet sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffe kann man vorteilhaft durch Umsetzung von Phthaliden Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 2- und/oder 9-Stellung substituierten 11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,l 1-dihydrodibenz (b,e) thiepinen
Anmelder:
SPOFA, Sdruzeni podnikü pro zdravotnickou
v^robu, Prag
Vertreter:
Dipl.-Ing. A, Spreer
und Dipl.-Phys. Dr. W. Junius, Patentanwälte,
Hannover, Abbestr. 20
Als Erfinder benannt:
Dr.-Ing. Miroslav Protiva,
Vera Seidlovä, geb. HnSvkovskä,
Jirina Metysovä, geb. Srämkovä, Prag
Beanspruchte Priorität:
Tschechoslowakei vom 24. November 1962
(6631)
und ihren Derivaten mit Natriumsalzen der eventuell substituierten Thiophenole in siedendem Äthanol herstellen. Auf diese Weise gewinnt man verschieden substituierte ο - (Phenylmercaptomethyl) - benzoesäuren1. Diese substituierten Benzoesäuren werden durch Einwirkung von Polyphosphorsäure zu einem Keton (Verbindung mit drei Ringen und mit einer CO-Gruppe in der 11-Stellung) cyclisiert, welches mit S-Diiiiethylaminopropylmagnesiumchlorid in einer Äther-Benzol-lLösung in ein entsprechendes Carbinol übergeführt wird. Das entstandene Carbinol bildet mm den Ausgangsstoff zur Herstellung der Produkte nach der Erfindung (s. Experientia, 18, S. 326 bis 328 [1962]).
B e i s ρ i e 1 1
Zu 25 ml 55°/oiger Jodwasserstoffsäure gibt man 0,25 g Calciumhypophosphit zu und kocht das Gemisch 15 Minuten, wobei seine Entfärbung erfolgt. Nach Zugabe von 25 ml Eisessig, 7,0 g 11-(3-Dimethylaminopropyl) - 6,11 - dihydrodibenz(b,e)thiepinll-ol und 3,1 g rotem Phosphor kocht man dieses Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß in einer Stick-
609 558/401
stoffatmosphäre. Nach dem Abfiltrieren des Phosphors dampft man das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml ein, verdünnt den Rückstand mit Wasser und alkalisiert diese Lösung nach Abkühlen mit 50 ml 1On-NaOH. Nach Zugabe von 100 ml Benzol rührt man das Gemisch so lange am Wasserbad, bis sich der Niederschlag in der Benzolschicht löst. Nach dem Abkühlen trennt man die Benzolschicht ab und schüttelt die wäßrige Schicht noch dreimal mit je 50 ml Benzol aus. Die vereinigten Benzollösungen trocknet man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und destilliert das Benzol unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löst man in 20 ml abs. Äther, filtriert die Lösung und neutralisiert das Filtrat mit einer wasserfreien ätherischen ChlörwasserstofFlösung. In einer Ausbepte von 70% scheidet sich das ll-(3-Dimethylaminopropyl) - 6,11 - dihydrodibenz(b,e)thiepinhydrochlorid aus, daß man durch Kristallisation aus Aceton reinigt. F. 174° C (Hemihydrat).
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 6,0g 2-Fluor-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)thiepin-ll-ol in einer Ausbeute von 6O°/o das 2-Fluor-l l-(3-dimethylaminopf opyl)-6,l 1-dihydrodibenz(b,e)thiepinhydrochlorid vom F. 166°C (Äthanol—Äther).
Beispiel 3
In analoger Weise wie im Beispiel 1 läßt sich aus 6,0 g 2-Chlor-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)thiepin-ll-ol in einer Ausbeute von 68%das2-Chlor-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)thiepinhydrochlorid vom F. 210 bis 213 0C (Äthanol—Äther) herstellen.
Beispiel 4
wurden Probesubstanzen in einer Gabe von 10 mg/kg nach 3 Stunden 45 Minuten nach der Reserpinverabreichung injiziert, d. h. 15 Minuten vor dem Einsetzen der maximalen Ptose. Die maximale Verminderung der Ptose wurde im Laufe der 1. Stunde in den Intervallen immer nach 15 Minuten untersucht und bewertet, danach die Differenz gegenüber der Kontrolluntersuchung vor der Applikation festgestellt.
ίο Die Beeinflussung der ulcerogenen Wirkung des Reserpins durch die geprüften Substanzen wurde folgendermaßen ermittelt:
Den aus je zwölf Tieren bestehenden Gruppen der Ratten wurde Reserpin in einer Gabe von 5 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die Probesubstanzen wurden in einer Gabe von 60 mg/kg gleichzeitig mit Reserpin subkutan verabreicht. Die Tiere wurden nach 18 Stunden getötet, während dieser Zeit erhielten sie kein Futter oder Wasser.
Der Magen der Tiere wurde herausgenommen, durchgeschnitten und die gebildeten Läsionen der Magenschleimhaut ermittelt und bewertet. Die Differenz zwischen dem Mittelwert der Kontrollgruppe und dem Mittelwert der Gruppe, welche die geprüfte Substanz erhalten hatte, wurde zahlenmäßig festgelegt.
Der zahlenmäßige Vergleich der Prüfungen der beiden Arten von Substanzen ist in der folgenden Tabelle enthalten. Dazu ist zu bemerken, daß je höher die angegebene Zahl ist, desto höher auch die Antireserpinwirkung der diesbezüglichen Substanz ist.
Aus den Ergebnissen der Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen eine' recht viel, höhere Antireserpinwirkung haben als die vorher bekannten Substanzen mit der Dimethylaminopropyliden-Seitenkette.
In analoger Weise wie im Beispiel 1 kann man aus 6,0 g 2-Brom-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)thiepin-ll-ol in einer Ausbeute von 58%das2-Brom-ll-(3-dimethylaminopropyi)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)thiepinhydrochlorid -vom F. 213 bis 2150C (Äthanol—Äther) gewinnen.
Beispiel5
Ähnlich wie in den Beispielen 1 bis 4 erhält man aus 7,0 g 2,9-Dichlor-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)thiepin-ll-ol in einer Ausbeute von 62% das 2,9-Dichlor-ll-(3-Dimethylaminopropyl) - 6,11 - dihydrodibenz(b,e)thiepinhydrochlorid vom F. 121 bis 123°C (Solvat mit 0,5MoI Wasser und 0,5 Mol Äthanol nach Kristallisation aus einem Äthanol-Äther-Gemisch).
Von den pharmakologischen Eigenschaften wurde die Antireserpinwirkung geprüft, welche für die erfindungsgemäßen Verbindungen ganz charakteristisch ist. Es wurde einerseits eine Beeinflussung der durch Reserpin hervorgerufenen Ptose, andererseits eine Beeinflussung der durch Reserpin verursachten ulcerogenen Wirkung geprüft.
Die Ptose macht sich durch Herabhängen des Oberlids infolge Lähmung des Okulomotoriusmuskels bemerkbar. Die Beeinflussung der Ptose wurde folgendermaßen geprüft:
Bei einer Kontrollgruppe der Mäuse wurde Reserpin in einer Gabe von 4 mg/kg intraperitoneal appliziert; bei den übrigen Gruppen der Tiere
Geprüfte Substanz Relative Beeinflussung ulcerogenem
der Reserpinwirkung bei Effekt
Nr. ll-(3-Dimethylamino- Ptose ■u
propyl)-6,11-dihydro-
1 dibenz(b,e)thiepinhydro- . 0,55
chlorid (nach der Er
dung)
2-Bromderivat der oben 1,6
genannten Verbindung
2 (nach der Erfindung) 0,4
1 l-(3-Dimethylamino- 0,5
propyliden)-6,11-dihydro-
3 dibenz(b,e)thiepinhydro- 0,45
chlorid (nach Experientia)
2-Fluorderivat der oben
genannten Verbindung
2-Chlorderivat der oben -0,3
genannten Verbindung
4 2,9-Dichlorderivat der 0,1 -0,2
obengenannten Ver
5 bindung -0,05
2-Bromderivat der oben 0,5
genannten Verbindung
6 0,15
Bei klinischen Prüfungen wurde für die Grundsubstanz nach der Erfindung (Nr. 1 in der Tabelle)
eine gute Verwendbarkeit auch bei schweren psychischen Depressionen nachgewiesen. Diese Substanzen sind also Antidepressiva, und pharmakologisch gehören sie in die Gruppe der Thymoleptica.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung gegebenenfalls in 2- und/oder 9-Stellung substituierten 11-(3-Dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenz(b,e)thie- pinen der allgemeinen Formel
    CH2CH2CH2N(CHs)2 in der R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, und deren nichttoxischen, wasserlöslichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 11-(3-Dimethylaminopropyl) - 6,11 - dihydrodibenz(b,e)thiepin-11-ole der allgemeinen Formel
    HO CH2CH2CH2N(CHs)2
    in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden, besonders mit Jodwasserstoffsäure, reduziert.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Belgische Patentschrift Nr. 557 002; Experientia, XVIII (1962), S. 327, Tabelle I.
DES88389A 1962-11-24 1963-11-22 Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 2- und/oder 9-Stellung substituierten 11-(3-Di-methylaminopropyl)-6, 11-dihydrodibenz(b, e) thiepinen Pending DE1214244B (de)

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