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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Tbiepinderivats sowie seiner Säureadditionssalze.
Das 8-Chlor-10- (1-piperazinyl)-10, 11-dihydro-dibenzo [bf] thiepin der Formel I :
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sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzt diese Verbindung sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim "test de la traction". Ferner weisen sie auch eine antiemetische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneirn. ittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungsund Erregungszuständen.
Im Verhältnis zu den zentraldämpfenden Eigenschaften weisen die neuen Verbindungen eine geringe kataleptische Eigenwirkung auf, wie in einem Standardtest [vgl. W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] nachgewiesen wird. Diese geringe kataleptische Eigenwirkung neben den ausgeprägten zentraldämpfenden Eigenschaften zeichnet diese Verbindungen aus. Verwandte Verbindungen von 8-Chlor-10- (1-piperazinyl)-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin und seinen Salzen, die in 4-Stellung des Piperazinringes substituiert sind (vgl. Spofa, brit. Patentschrift Nr. 1, 093, 910), weisen im Verhältnis zu den zentraldämpfenden Eigenschaften eine wesentlich höhere kataleptische Eigenwirkung auf und beeinflussen dadurch das extrapyramidale System stärker.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindung der Formel I hydrolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in welcher Y einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
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Durch Hydrolyse in das Wasserstoffatom überführbare Reste Y sind beispielsweise Acylreste, z. B. niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen, wie die Benzylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, wie z. B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbonylgruppe, oder die entsprechenden Thiocarbonylgruppen. Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids, z. B. des Kalium- oder Natriumhydroxids, vorzugweise bei Siedetemperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols und insbesondere in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z. B. ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen 8, 10-Dichlor-10, lI-dihydro-dibenzo [b, flthiepin hergestellt werden. Man setzt diese Verbindung beispielsweise mit 1-Piperazincarbonsäureestern, z. B. mit dem Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylester, zu den entsprechenden Estern der 4- (8-Chlor-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazin- carbonsäure um. Analog können z. B. die entsprechenden Thiocarbonsäureester hergestellt werden. Ferner können beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in 4-Stellung des Piperazinringes durch eine niedere Alkanoyl-, z. B. die Acetyl- oder durch eine Arylcarbonylgruppe, z. B. die Benzoylgruppe, substituiert sind, ebenfalls analog hergestellt werden. Man geht z.
B. von 8, 10-Dichlor-lO, ll- dihydro-dibenzo [b, f] thiepin aus und setzt diese Verbindung mit den entsprechenden Piperazinderivaten, z. B. mit dem l-Acetyl- oder 1-Benzoylpiperazin, um.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I wird anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung der Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle der freien Base pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung der Verbindungen der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss- Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Base oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0, 1 mg/kg und 10, 5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben als Wirkstoff.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu DragéeKernen.
Die Dragée-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaSaOg) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Poly- äthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
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Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern : a) 250 g 8-Chlor-10- (1-piperazinyl) -10, 11-dihydrodibenzo[b, f]thiepin-dihydrochlorid werden mit 175, 80 g Lactose und 169, 70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2, 50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10. 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250g 8-Chlor-10- (1-piperazinyl)-10, ll-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-dihydrochlorid, 175, 90g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2, 50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10. 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502, 28 g krist.
Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0, 22 g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
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mg Wirkstoff gehaltgleichmässig mit einer wässerigen Lösung von 2, 0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10, 0 g getrockneter Maisstärke und 15, 0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1. d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2, 5 g 8-Chlor-10- (1-piperazinyl)-10, ll-dihydro-
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chlorid in 11 Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2, 5%-ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und eines bisher nicht beschriebenen Zwischenproduktes näher, sollte jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel :
Man fügt 47, 5g 1-Piperazincarbonsäureäthylester zu einer Lösung von 28, 12g 8, 10-Dichlor-lO. ll- dihydro-dibenzo [b, f] thiepin in 50 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 15 h unter Rückfluss gekocht, auf 20'abgekühlt und mit 100 ml 2 n Ammoniak versetzt. Die rohe freie Base fällt aus. Man extrahiert sie dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid-Äther (1 : 2). Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man fügt zum zurückbleibenden rohen 4- (8-Chlor-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazincarbonsäure-äthylester eine Lösung von 61, 0 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 350 ml abs. Äthanol.
Die erhaltene, trübe Lösung kocht man 12 h unter Rückfluss, versetzt sie mit 70 ml Wasser, kühlt sie ab und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther-Methylenchlorid (2 : 1) und Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand in 250 ml Äther und 50 ml Äthanol und neutralisiert die Lösung mit ätherischer Salzsäure. Das 8-Chlor- 10- (1-piperazinyl)-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-dihydrochlorid fällt aus. Es wird abfiltriert, mit wenig Aceton nachgewaschen, worauf es bei 195-200 schmilzt.
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