PL71397B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wyitwarza- nia 'nowych pochodnych imildazolidynonu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorai albo [grupe metóksylowa, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nieor¬ ganicznymi lub organicznymi.Stwierdzono, ze inowe zwiazki, a zwlaszcza 1- [2- (4-)8Hchloro-10,l)l- dwuwodorodwubenzo[b,f]- tiepin- 10-ylo(-l-piperazynylo)-etylo]- 3- metylo- -2nimidazolidyinon oraz ich isdle posiadaja cenne wlasciwosci :taraiakolog!iiczne. Stosowane doustnie, doodbytniczo i pozajeliltowo icjzaalaja przytlumiia- jaco ina uklald centralny, np. zmniejszaja [ruchli¬ wosc i poteguja diziallanie narkotyków. Posiadaja takze doskonale dzialanie sympatykolityczne. Te rodzaje dzialania potwierdlzone sa odpowiednimi badaniami standardowymi [por. R. Domeinjoz i W. Theobald, Anch. Imt. Pharmacodym. 120, 450 (1959)].Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zdolnego do reakcji estru 1-2(-hydroksyetylo)-3-metylo-2-imidazolidy- nomu ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym X ma znaczenie podane przy omawiainiu wzoru 1, lub z pocihadina metalu alkalicznego tego zwiazku i otrzymainy prodjuktt reakcji ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorga¬ nicznym lub oiiganicznym.Jako odpowiednie zdolne do reakcji estry l-(2- -hydroksye1ylo)-3-me1ylo-2-i!nfiida2Xhidynoniu sfcosu- 10 15 20 25 2 je sie na przyklad halogenki, jak chlorki lub bromki, albo estry kwasu sulfonowego, na przy¬ klad metanosulfoniany lub o- albo p-toluenosulfo- niany.Estry te poddaje sie reakcji z wolnymi zasadami o wzorze 2, kojizystnie w obecnosci rozpuszczalni¬ ka. Odjpowiednoimi rozpuszczalnikami sa te, które w warunkach reakcji pozostaja obojetne i jako takie stosuje sie weglowodory, jak benzen lub to¬ luen, cMorowcoweglowodory, jak chloroform, cie¬ cze eterowe, jak eter lub dwuoksan, a takze niz¬ sze alkanony, jak aceton lub metyloelyfloketoinu W sposobie wedlug wynalazku, w reakcji jed¬ nego równowaznika molowego zdolnego do (reakcji estru z jednym równowaznikiem molowym wol¬ nej zasady odszczepia slie jeden irównowaznik mo¬ lowy kwasu. Kwas moze zwiazac sie z nadmiarem zasady o wzorze ogólnym 2 lub z diwuzasadowym produktem reakcji. Korzystnie jednak do miesza¬ niny ireakcyjnej dodaje sie srodek wiazacy kwasy.Jako odpowiednie srodki wiazace 'kwasy stosuje sie na przyklad weglan metalu alkalicznego, taki jak weglan sodowy lub potasowy, trzeciorzedowa zasade organiczna, jak na przyklad pirydyna, ifcrój- etyloamina, a zwlaszcza dwuizopropyloetyloaimiina.Nadmiar aminy trzeciorzedowej mozna takze sto¬ sowac w charakterze wazpuiszczalnika.Jezeli w sposobie wedlug wynalazku zamiast wolnej zasady o wzorze ogólnym 2 stosuje sie jej sól z metalem alkalicznym, np. sól sodowa, pota- 7139771397 3 sowa lulb litowa, to korzystnie (jest prowadzic re¬ akcje w weglowodorze takim jiajk benzen lub to- lueln.Zwiazki wyjsciowo o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rza sde przykladowo z 10^'MoroHlO,Tl-dwuwoidoro- dwuibenzo[b,,f]tie}pin podsitawionyloh rddnikiem X w piersraeniiiu ibenzenowyim. Tiepiiny te sa zdolny¬ mi ido reakcji estrami zwdazków o wzorze ogól¬ nym 3, zawierajacych grupe wodoiiotlenowa. Kon- demsuje sie ije w benzenie z estrem etylowym kwa¬ su piperazynokaifooksylowego-1 otrzymujac odpo¬ wiednie estry etylowe kwasu 4- dwulbenzo[b,f]tiepan- 10-ylo)- 1- piperazynokairbo- ksylowego, kitóre hydroliizuje sie wodorotlenkiem potasu w etanolu i jednoczesnie dekairlboksyluje.Drugim reaigentem w sposobie wejdlug wynalaz¬ ku jest ester l-(2-hydinDlkByetylo)-3Hmlerfylo-2-imiida- zolidynonu. Sposród zwiazków tych znamy jest na przyklad l-!(2Hchioroetylo)H3-metylo-2-iimidiaizolidy- non. Inne zwiazki tego rodzaju mozna otrzymac w anaflogiczny sposób.Wedlug innej metody sposobu wedlug wynalaz^ ku zdolny ido ireakcji ester zwiazku o wzorze ogól¬ nym 3, w którym X ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 pioidldaje sie reakcji z l-[2-(,l- -piperazynylo)- etylo]- 3-metylo- 2-imidazolidyno- nem, lalbo z sola metalu alkalicznego tego zwiazku i otrzymany produkt reakcji ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym.Jako zdolne ido reakcji estry zwiazków o wzorze ogólnym 3 stosuje sie na przyklad halogenki, jak chlorki lub bromki, dalej estry kwaisu sulfonowe¬ go, jak ester kwasu metanosulfonowego lub ester kwasu o- albo p-toluenoisu(Lfionowego. Jako sole metali alkalicznych 1- [2-'(1-piperazynylo)-etylo] -3- -metylo-a-iimidazoliidynonu nadaja sie na przyklad sole sodowe, potasowe lub litowe.Wedlug tej metody reakcje wolnych zasad lub ich ,soli metali alkalicznych ze zdolnymi do re¬ akcji estrami prowadzi, sie w takim samym roz¬ puszczalniku j,ak podano przy omawianiu poprzed¬ niego sposobu. Jezeli do ireakcji wpmowaidza sie wolne zasady, to mozna takze stosowac ite siame srodki wiazace kwas,. Wyjsciowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 3 opisane sa w literaturze, a l-[2-(l- -piperazynylo)- 'etylo]- 3-metylo- 2-imiiidaizoliidynon jest zwiazkiem znanym.Gfcrzyniane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie nastepnie zwyklym sposobem, w ich sole addycyj¬ ne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Na przyklad roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w organicznym rozpuszczalniku traktuje sie kwa¬ sem pozadanym jako skladnik soli lub jego roz¬ tworem. Korzystnie dobiera sie ido reakcji takie rozpuszczalniki organiczne, w których powstajaca sól jest trudno rozpusizczalna, tak, aby ja mozna bylo oddzielic przez odsajczenie. Takimi rozpusz¬ czalnikami sa na przyklad metanol, aceton, mety- loetyloketon, mieszanina acetonu i etanolu, mie¬ szanina metanolu i eteru lub mieszanina etanolu i eteru.Do stosowania jako substancje lecznicze mozna zamiast wolnych zasad wprowadzac farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, ito znaczy sole z takimi kwasami, których aniony w istosowanych dawkach sa nietoksyczne. Ko¬ rzystnie jest tez, jezeli sole stosowane jako suib- 5 stancje lecznicze dobrze krysitalizuja i nie sa hi- groskopijne lulb tylko w malym stopniu. Ito two¬ rzenia sie soli ze zwiazkami o wzorze ogólnym 1 stosuje sie ma przyklad kwas solny, kwas bromo- wodorowy, kwas siarkowy, kwas fosftarowy, 'kwas io metanosulfonowy, kwas ^-hydroksyetanosulfiono- wy, ikwals etalnosulfonowy, kwas octowy, kwas jablkowy], winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawio¬ wy, bursztynowy, fumarowy,, maleinowy, benzoeso¬ wy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i emob- 15 nowy.Nowe substancje biologicznie czynne podaje sie doustnie, idoddbytniczo lub pozajelitowo. Dzienne dawki wolnych zasad lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli wahaja sie w granicach 20 0,15—10,5 mg/kg dla osobników stalocieplnych.Odpowiednie postacie dawki jednostkowej, jak drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja korzystnie 5—200 mg substancji biologicznie czyn¬ nej lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli. 25 Postacie dawki jednostkowej ido podawania do¬ ustnego zawieraja jako substancje biologicznie czynna 'korzystnie 1—90% zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli. Do wytwarzania tabletek ialbo rdzeni draze- 30 tek laczy sie substancje biologicznie czynna ze sta¬ lymi sproslzkowanymii nosnikami takimi jak lakto¬ za, sacharoza, sorbit, mannit; ze skrobiami, jak skrobia ziemniaczana:, skrobia kukurydziana, albo amylopektyna, ze sproszkowanym blaszencem lub sproszkowana pulpa cytrusowa; z pochodnymi ce¬ lulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem ta¬ kich srodków jak istearynian magnezowy lub stea¬ rynian wapniowy ;albo poligllkole etylenowe. Rdze¬ nie idrazetek powleka sie na przyklad stezonymi roztworami oukru, które moga zawierac jeszcze na przyklad gume 'arabska, talk i/iub (dwutlenek tytanu albo tez lakierem rozpuszczonym w latwo lotnym rozpuszczalniku organicznym luib w mie¬ szaninie takich rozpulszczalników. Do powlok tych mozna 'dodawac ibarwniki, na przyklad do znako¬ wania róznych dawek substancji biologicznie czyn¬ nej. Jako dalsze postacie dawki jednostkowej do podawania doustnego nadaja sie kapsulki do za¬ mykania z zelatyny loraz miekkie zamkniete kap¬ sulki z zelatyny i ze zmiekazacza jak gliceryna.Kapsulki do zamykania zawieraja substancje bio¬ logicznie czynna korzystnie w postaci granulatu, na przyklaid w mieszaninie z napelniiaczami, jak skrobia kukurydziana i/lulb ze srodkami nadajacy¬ mi poslizg, jak talk lub stearynian magnezowy 55 oraz ewentualnie ze stabilizatorami jak pirosiar- czyn sodowy 0NaaS^O5) lub kwas askorbinowy.W miekkich kapsulkach substancja biologicznie czynna rozpuszczania jest lub zawieszona 'korzyst¬ nie w odpowiedniich icieczach, jak ciekle poligli- 60 kole etylenowe, przy czym równiez dodaje sie sta¬ bilizatory.Jako postacie dawki jednostkowej do stosowania doodbytniczego wchodza w rachube na przyklad 65 czopki, które skladaja sie z polaczenia substancji 35 40 45 5071397 biologicznie czynnej lub odpowiedniej jej soli z masa podstawowa do czopków. Dalej wchodza w iradhiulbe takze kapsuflttci z zelatyny, które skla¬ daja sie z polaczenia substancji (biologicznie czyn¬ nej lufo jej odpowiedniej soli z poligiilkoleim ety¬ lenowym.Ampulki do podawania pozajelitowego, zwlasz¬ cza domiesniowego zawieraja korzystnie rozpusz¬ czalna w wodzie sól substancji biologiiczniie czyn¬ nej w stezeniu korzystnie 0,5—5% ewentualnie ra¬ zem z odpowiednimi srodkami stabilizujacymi i substancjami buforowymi w woldinym roztworze.Przytoczone ponizej przepisy wyjasniaja wytwa¬ rzanie tabletek i .drazetek. a) 250 g l-^-^-CS-chloro-lOjll-dwuwodorodwu- benzo[b,f]tiepin- 10-ylo)- 1- piperazynylo]- etylo]- -3-metylo-2-amidazolidynonu miesza siie z 175,80 g laktozy i 169,70 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza alkoholowym roztworem 10 g kwasu steary¬ nowego i granuluje na sicie. Po wysuszeniu dodaje sie 160 g skrobi ziemniaczanej, 200 g talku, 2,50 g stearynianu magnezowego i 32 g koloidalnego dwu¬ tlenku krzemu i mieszanine prasuje na 10 000 tab¬ letek, kazda po 100 mg wagi i 25 mg zawartosci substancji biologicznie czynnej, przy czym tabletki ewentualnie zaopatrujje sie w naciecia w celu do¬ kladniejszego dopasowania dawkowania. b) Z 250 g l-[2-[4-(8-chloro-10,ll-dwuwodorodwu- benzo[b,f]tiepin- 10-ylo)- 1- piperazynylo]- etylo]- -3^ety11o-2-imidazolidynonu, 175,90 g laktozy i al¬ koholowego roztworu 10 g. kwasu stearynowego wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu mie¬ sza sie z 56,60 g koloidalnego dwutlenku krzemu, 165 g talku, 20 g skrobi ziemniaczanej i 2,50 g stea¬ rynianu magnezowego i prasuje ma 10 000 ndzerii drazetek. Nastepnie powleka isie je stezonytm syro¬ pem okladajacym sie z 502,28 g krystalicznej sa¬ charozy, 6 g szelaku, 10 g gumy arabskiej!, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlenku tytanu, i suszy. Otrzy¬ mane dsrazetki waza po ,120 mig i zawieraja po 25 mg substancji biologicznie iczypnej.Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynonu ó wzorze ogólnym 1 oraz dotad inie opisanych pro¬ duktów posrednich, inie ograniczajac pirzy tym za¬ kresu wynalazku. Temperatury podano w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. a) 8,5 g 8^chloro-10-a-piperazy- nylo) -10,lil -idwuwodorodwubenzo[b,cf]tiepiny roz¬ puszcza sie w 100 mi suchego acetonu. Do roztwo¬ ru tego dodaje sie 7,0 g weglanu potasowego, mie¬ szanine ogrzewa do wrzenia i w ciagu 1 godziny dodaje po kropM roztwór 5,0 g l-<2-cMoroetylo)-3- -metylo-2-imidazolidynonu w 50 ml suchego ace¬ tonu. Mieszanine [reakcyjna miesza siie, utrzymujac pod chlodnica zwrotna w stanie wrzenia w ciagu 12 godzin, po czym ochladza ja i odsacza. Osad przemywa sie acetonem, a polaczone roztwory ace¬ tonowe odparowuje sie calkowicie. Otrzymana oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 2n kwasie fosforowym, roztwór przemywa eterem i aikalizuje stezanym amoniakiem. Wytraca sie olej, 'który roz¬ puszcza sie w ibenzenie. Roztwór benzenowy prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, silnie zageszcza i traktuje mala iloscia eteru. Wy- kryisitalizowurje 1-[2-[4-i(8-ch']oro^L0vlil-idwuwodoro- dwubeinzoi[;b,f]itiepdJn- 10-ylo)- l-piperazyinylo]- ety- lo]-3nmetylo-2-linTidazo(lidynotn o teimperaituinze ixp^ mienia 124—126°. 5 W oelu wytworzenia dwucMorowodorlou 9,1 g (0,02 mióla) otrzymanej zasady irozpusizeaa sie w mieszaniinie 10 md "benzenu i 100 ml aicetoffiu i traktuje eterowym roztworem kwasu solnego do odczynu kwasnego wobec 'czerwieni kotngp. Po do- io daniu 100 ml eteru odsacza sie wytrajcony dwu- chlorowodorek, przemywa [go acetonem i eterem i suszy w prózni. Po przekrylstalizowaniu z ]80% etanolu i octanu etylu Otrzymuje sie czysty jedno-- wodny o^ucnlorowodorek l-[2-[4-(8-chloro-10;ll- 15 -dwuwodorodwufoenzoOb,f]tiepiin- lO^lo)- 1- pipe¬ razynylo]-etyflo]-3-metylo-2-imA^ o tem¬ peraturze topnienia 238—1240^.Wyjsciowy produkt 8-chloro-10H(l-piperazynylo)- -lOjll-dwuwodorodWiulbenzoCbjfltiiepiine otrzymuje 20 sie w sposób nastepujacy: b) 47,5 g estru etylowego 'kwasu i-piperazyno- karibolksylowego dodaje siie do roztworu 28,12 g 8,10- idwu- chloro- 10,111- dwuwodorodwuJbenzo[b,f]- tiepiiiny w 50 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna 25 utrzymuje sie w stanie wirzeniia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym ochladza do temperatury 20° i traktuje H00 ml 2n amoniaku.Wytraca siie surowa wolna zasada. Ekstrahuje sie ja trzykrotnie, kazdorazowo po 150 ml mieszaniny so chlorku metylenu i eteru (1:2). Ekstrakt organiicz- ny przemywia sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc ester etylowy kwasu 4-i(,8-chloro-10,ll-!dwuwodoiro- dwubenzo[b,f]tiepin- 10-ylo)- 1- rjiperazynokarbo- 35 ksylowego wprowadza sie jalko surowiec. c) Produkt otrzymany wedlug b) wprowadza sie do roztworu 61,0 g sproszkowanego wodorotlenku potasu w 350 mi absolutnego etanolu. Otrzymany metny roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod ichlod- 40 rica w ciagu 12 godzin, po czym traktuje 70 ml wody, ochladza i zageszcza w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i chlorku me¬ tylenu (2:1) i w wodzie, oddziela warstwe orga¬ niczna, przemywa sie woda, suszy nad siarczanem 45 sodowym i odparowuje. Surowa zasade rozpuszcza sie w 250 ml eteru i 50 ml etanolu i roztwór zobo¬ jetnia eterowym iroztwioirem .kwasu solnego. Wy¬ traca sie dwuchlorowodorek 8-chloro-10-(l-p.ipera- zynylo)-10,11-dwuwodorodwubenzo[ib,f]tiepiny. Od- 50 sacza siie go i przemywa mala iloscia acetonu, po czym wykazuje on temperature topnienia 195— 200X1.Przyklad II. a) Do roztworu 5,8 g 8,10-dwu- chloro-10,ll-idwuwodorodwubenzo[ib,f]tiepiiny, 2,3 g 55 N,N-dwuiziopropyloetyloamiiiny w 50 ml absolutne¬ go benzenu dodaje sie po kropli w trakcie miesza¬ nia, w temperaturze 10—15°C, 4,5 g l-[2H(l-p!ijpera- zynylo)-etyllo]-3-nietylo-2-imiLdazolMynonu w 50 ml suchego acetonu. Mieszanine reakcyjna miesza sie oo nastepnie pod chlodniica zwrotna w ciagu . 12 go¬ dzin, po czym ochladza do temperatury pokojowej i traktuje woda. Oddziela sie roztwór benzenowy, przemywa ,go dokladnie woda i ekstrahuje 4 razy 2n roztworem kwasu fosforowego. Rlanywny 60 kwasny ekstrakt aikaihzuj* sie stezonym anionm^71397 kiem, przy czym wytraca isie wolna zasada. Od¬ dziela sie ja i przekirystalizowuje z mieszaniny benzenu i eterui. Otrzymuje sie il-[2-[4-08-ichlaro- -10^1(1- dwuwoctoixdwubenzo[b,f]tiepm^ 10-ylo)-1- -piperazynylo]- etylo]- 3-mefcylo- 2-imidazolidynon o temperaturze topnienia 124—1I26T!.Ten sam produkt mozna otrzymac talkze w na¬ stepujacy sposób: b) Do roztworu 2,63 g i(0,01 mola) 8-chloro-10- -hydiroksy- 10,iil- dfv^^wodoix)idwulbenizo[b,f]tdepdjny i 0,87 g (0,011 mola) pirydyny iw 20 ml ,afbsolutnego benzenu dodaje sie po kropli w temperaturze 0°C w trakcie energicznego mieszania roztwór 1,26 g (0,01'r mola) PL

Claims (1)

1. Z a s tr ze zeni e p a t e n t o w e Sposób wytwarzania nowych pochodnych irniida- zolidynoinu o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza atom wodoru lub ohlonu albo grupe metokisy- 397 10 Iowa, ewentualnie w postaci ilch soli addycyjnych z kwasami nieorgariiicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zdolny do reakcji ester l-(2-hy- droksyetyllo)-3-metylo-24miidazolidynonu poddaje 5 sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w któryim X ma wyzej podane znaczenie lub z so¬ la metalu alkalicznego tego zwiazku, albo zdolny do reakciji ester zwiajzku o wzorze ogólnym 3, w którym X ma wyzej poddane znaczenie, podda¬ lo je sie reakcji z l-[2-i(l-piperazynyl)o)Hetylo]-3-me- tylo-2-imiijdazolidiyinonem lub z isola teigo zwiazku z /metalem alkalicznym i otrzymany produkt re¬ akcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub oiTgarricznym.KI. 12p,9 71397 MKP C07d 49/34 ir CH2-CH2 CH* ?Ha \i N-CHgCHgN N-CH, ^CHgCHi c CH CHgy^. o zor ( / U Ho LHc NL 6\. CHo-CH^ N-H -ci i :ór Z Y*^ OH I CH-CH 2"^/^ zór 5 RSW Zakl. Graf. W-wa, ul. Srebrna 16, z. 348-74/0 — 110 + 20 egz. Cena 10 zl PL