PL92131B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-[3-/l-naftyloksy/-2-hy- droksypropylo]-piperazyny o wzorze 1, ich farma- kalogicznie dopuszczalnych soli. Nowe zwiazki znajduja zastosowanie w wytwarzaniu srodków leczniczych o dzialaniu obnizajacym cisnienie krwi.Nowe zwiazki wybitnie obnizaja cisnienie krwi, przez co posiadaja wlasnosci antyhypertoniczne.Oprócz tego hamuja one reakcje anafilaksji u szczurów wywolane podaniem dekstranu.W publikacji w J. Org. Chem. 23 (1958) str. 1915 opisano niektóre pochodne l-[3-/l-naftyloksy/-2- -hydroksypropylo]-piperazyny, ale nie podano ich farmakologicznego dzialania. Jak wykazaly dos¬ wiadczenia, nowe zwiazki posiadaja niespodziewa¬ nie znacznie lepsze dzialanie antyhypertoniczne niz opisane uprzednio substancje.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R: oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca, przy czym reszty Rx i R2 razem moga oznaczac kreske obrazujaca wartosciowosc, poddaje sie reakcji z metoksy- fenylopiperazyna o wzorze 3, albo 1-naftol poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o pgólnym wzorze 4 w którym RL i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, a otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sde w ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole. 2 Jako atom chlorowca reszty Ra korzystnie wy¬ stepuje atom chloru. Reakcje prowadzi sie przez zmieszanie molowych ilosci komponentów reakcji i pozostawienie w temperaturze pokojowej. Reak¬ cje mozna przyspieszyc przez krótkie ogrzewanie ewentualnie w naczyniu cisnieniowym. Mozna tak¬ ze w razie potrzeby dodawac rozpuszczalniki takie jak nizsze alkohole.W celu wytworzenia soli traktuje sie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku farma¬ kologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi zwlaszcza kwasem solnym, siarkowym, fosforowym, mlekowym, cytrynowym albo alkilosulfonowym.W celu wytworzenia srodków leczniczych sub¬ stancje o wzorze 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednim farmaceutycznym nosnikiem, sub¬ stancje zapachowa, smakowa i barwnikiem i na przyklad tabletkuje albo drazuje albo po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych, zawiesza albo rozpuszcza w wodzie lub oleju, zwykle w oleju z oliwek.Przyklad I. l-/2-metoksyfenylo/-4-[3-/l-nafty- loksy/j2-hydroksypropylo]Hpiperazyna.Mieszanine skladajaca sie z 30,0 g (0,15 mola) 2,3-epoksy-l-/l-naftyloksy/-propanu i 28,8 g (0,15 mola) l-/2-metoksyfenylo/-piperazyny, ogrzewa sie do 120°C i pozostawia w tej temperaturze przez godzin. Po ochlodzeniu otrzymuje sie czerwony i skrzeply produkt, który po przekrystalizowaniu 92 13192 3 z izopropariolu topnieje w temperaturze 125—126°C. " Wydajnosc: 46,5 g (79% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia dwuchlorowodorku: 212— 213°C (metanol/etanol 1:2).Przyklad II. l-/4-metoksyfenylo/-4-[3-/l-naf- tyloksy/-2-hydroksypropylo]-piperazyna.Miesza sie 20,0 g (0,1 mola) 2,3-epoksy-l-/l-naf- tyloksy/-propanu z 30 ml etanolu i 19,2 g (0,1 mola) l-/4-metoksyfenylo/-piperazyine utrzymuje przez 6 godzin temperature 60°C, pozostawia przez noc i nastepnie odparowuje etanol. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, wysyca gazowym chlorowodorem a potem dodaje eter, przy czym wypada dwuchlorowodorek. Odsaczac sie go i przekrystalizowuje z mieszaniny metanol/etanol (1:3). Temperatura topnienia: 237—238°C. Wy¬ dajnosc: 76% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. l-/4-metoksyfenylo/-4-[3-/l- -naftyloksy/-2-hydroksypropylo]-piperazyna.Mieszanine skladajaca sie z 27,8 g (0,3 mola) eprichlorohydryny, 45 g (0,3 mola) suchego jodku sodowego i 100 ml bezwodnego acetonu pozostawia przez 24 godziny w ciemnosci, saczy, a przesacz miesza z 28,8 g (0,15 mola) l-/4-metoksyfenylo/- -piperazyna. Po 24 godzinach wrzenia zateza sie w temperaturze lazni 35°C przy 12 ton, przy czym zostaje ciemnobrazowy olej. Do tego oleju dodaje sie 14,4 g (0,1 mola) dojbrze sproszkowanego a-naftolu, ogrzewa do temperatury 70°C i wtedy powoli wkrapla sie (roztwór 4,0 g (0,1 mola) wodoro¬ tlenku sodowego w 25 ml wody. Temperature utrzymuje sie przez lekkie ochlodzenie, w gra¬ nicach 72—75°C. Potem utrzymuje sie przez dalsze 4 godziny temperature 75°C. Po schlodzeniu otrzymuje sie brazowa ciagnaca mase, która roz- 131 4 ciera sie kilkakrotnie z woda. Nastepnie rozpusz¬ cza w chloroformie, saczy i przemywa warstwe/ chloroformowa kolejno 2n-NaOH, woda i ln-HCl f woda. Po wysuszeniu siarczanem sodowym do¬ prowadza sie chlorowodór i dodaje eter. Zanie¬ czyszczony nieco dwuchlorowodorek odsacza sie- pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje kilkakrotnie z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Temperatura topnienia: 235—237°C. 1C Wydajnosc: 13,4 g co stanowi 29% wydajnosci teoretycznej. ^ ;*; PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.