PL102327B1 - A method of producing new 2-anilinoxazolines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-anilinooksazolin.Stwierdzono, ze pewne 2-anilinooksazolrny zawie¬ rajace jako podstawnik grupe hydroksypolichloro- wcoizopropylowa wykazuja uzyteczna aktywnosc terapeutyczna polegajaca na dzialaniu przeciwnad- cisnieniowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe 2-anilinooksazoliny o wzorze ogólnym 1, ewentual¬ nie w postaci dopuszczalnych w farmacji soli, przy czym we wzorze 1 R oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksyalkilowa lub nizsza grupe dwualkoksyalkilowa, Rf oznacza grupe hydroksypolichlorowcoizopropylowa o wzo¬ rze la, w którym podstawniki Y niezaleznie od sie¬ bie oznaczaja atom wodoru, chloru lub fluoru, X2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe hydroksyalkilowa, nitrowa, X5 i Xe oznaczaja nie¬ zaleznie od siebie atom wodoru lub chlorowca, niz¬ sza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa.Jesli nie podano inaczej, okreslenie „nizsza grupa alkilowa", stosowane w opisie, oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, na przyklad metylowa, etylowa, izopropylowa albo Ill-rz.-butylowa. Podobnie, okreslenie „nizsza gru¬ pa alkoksylowa" oznacza grupe o 1—4 atomach we¬ gla, ,na przyklad metoksylowa, etoksylowa, izopro- poksylowa lub III-rz.butoksylowa.Okreslenie „nizsza grupa alkoksyalkilowa" o- 23 znacza grupe alkilowa o 2 lub 3 atomach wegla podstawiona grupa alkoksylowa o 1 lub 2 atomach wegla, na przyklad grupe o wzorze -CH2CH2.OCH3 lub -CH2CH2-OCH2CHa. Okreslenie „nizsza grupa dwualkoksyalkilowa" oznacza ugrupowanie, w któ¬ rym grupa alkilowa o 2 lub 3 atomach wegla jest podstawiona dwoma grupami alkoksylowymi o 1 lub 2 atomach wegla. Przykladem jest grupa o wzorze 4.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluo¬ ru, chloru, bromu lub jodu.W ugrupowaniu oznaczonym symbolem Rf gru¬ pa o wzorze -CYa moze byc na przyklad grupa o wzorze -CH3, -CFY2, taka jak grupa -CFC12, -CF2C1 lub -CF3, Przykladem grup Rf sa grupy o wzorach , 6 i 7, a zwlaszcza grupy o wzorach 8 lub 9.R korzystnie oznacza grupe metylowa a X2 i X6 korzystnie oznaczaja nizsza grupe alkilowa.Okreslenie „dopuszczalne w farmacji sole" sto¬ sowane jest w opisie w jego zwyklym dobrze zna¬ nym znaczeniu i dotyczy dopuszczalnych w far¬ macji soli addycyjnych z kwasami zarówno orga¬ nicznymi jak i nieorganicznymi, takimi jak malei¬ nowy, ftalowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, cynamonowy, siarkowy, chlorowodór, bromowodór lub kwas fosforowy.Przykladem korzystnego zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku jest 2-[4-(szesciofluo- ro-2-hydroksypropylo-2)-N-metyloanilino]-2-oksazo- lina. 102 3273 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze N-fenylomocznik o wzorze ogólnym 3, w którym R, Rf, X2, X5 i X6 maja znaczenie podane dla wzoru 1 a Qi oznacza reaktywna grupe, taka jak grupa estrowa kwasu sulfonowego lub atom chlorowca, korzystnie chlo¬ ru, poddaje sie reakcji wewnatrzczasteczkowej kondensacji a nastepnie izoluje otrzymana oksazo- line o wzorze ogólnym 1.Kondensacje prowadzi sie ogrzewajac N-fenylo¬ mocznik, korzystnie do temperatury 50—100°C w srodowisku wodnym, takim jak mieszanina alkoho¬ lu z wiecej niz 10'°/o wody.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 mozna wytwarzac poddajac reakcji amine aromatyczna o wzorze ogólnym 2, w którym R, Rf, X2, X5 i X6 maja wyzej podane znaczenie z reaktywna pocho- * dna kwasu karbaminowego o wzorze ogólnym Q1.CH2CH2.NH.COOH, w którym Qj ma znaczenie podane poprzednio, a nastepnie otrzymany fenylo- mocznik o wzorze ogólnym 3 izoluje sie stosujac znane sposoby. Korzystna reaktywna pochodna kwasu karbaminowego jest izocyjanian o wzorze ogólnym Qi.CH2CH2.NCO.Reakcje korzystnie prowadzi sie w srodowisku obojetnych, niepolarnych rozpuszczalników orga¬ nicznych, takich jak etery, zwlaszcza eter dwuety- lowy, i weglowodory aromatyczne. Temperature i czas reakcji z latwoscia okreslic mozna dla po¬ szczególnych przypadków. Na ogól proces prowa¬ dzi sie w temperaturze od pokojowej do tempera¬ tury wrzenia mieszaniny, w ciagu od 1 lub wiecej godzin do 1 dnia, w zaleznosci od rodzaju uzytych reagentów.Amine aromatyczna o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje sie na drodze wprowadzania pozadanej gru¬ py polichlorowcoizopropylowej, na przyklad w re¬ akcji odpowiedniego polichlorowcoketonu lub jego wodzianu z odpowiednio podstawiona anilina (patrz na przyklad E. E. Cilbert, J. Org. Chem., 30, 1001, 1965).W leczeniu nadcisnienia stosuje sie wiele zna¬ nych srodków. Niektóre z nich, na przyklad rezer¬ pina, obnizaja skutecznie cisnienie krwi u niektó¬ rych pacjentów ale u innych wywoluja dobrze znane niepozadane dzialania uboczne. Inne znane srodki charakteryzuja sie brakiem odpowiedniego poziomu dzialania lub zbyt mala tolerancja biorcy na ich obecnosc.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja u- zyteczne dzialanie przeciwnadcisnieniowe. Stwier¬ dzono takze, ze zwiazki te wykazuja szczególna ak¬ tywnosc przeciwnadcisnieniowa i charakteryzuja sie równoczesnie brakiem lub obnizeniem niektó¬ rych szkodliwych efektów ubocznych zwiazanych z podawaniem innych znanych srodków przeciw nadcisnieniu. Na podstawie testów laboratoryjnych stwierdzono, ze dawka skuteczna ED50, przy po¬ dawaniu doustnym zwiazków o wzorze 1 wynosi srednio od 0,01 do 20 mg/kg wagi ciala ssaka, na jeden dzien. Dla zwiazku z przykladu II srednia dawka dzienna dla ludzi wynosi 0,6—10 mg. Co sie tyczy toksycznosci, zwiazek powyzszy nie powodo¬ wal smierci w dawce 100 mg/kg.Jesli przy sporzadzaniu form farmaceutycznych, 327 4 jako skladnik aktywny stosuje sie 2-14-szesciofluo- ro-2-hydroksypropylo-2/-N-metyloanilino]-2-oksazo- line, uwaza sie, ze 1 mg w tabletce lub kapsulce jest odpowiednia iloscia tego skladnika.Okreslona dawka dzienna moze byc podawana jednorazowo lub w kilku porcjach. Dokladna wiel¬ kosc dawki zalezy oczywiscie od indywidualnego zwiazku oraz od wieku i wagi ciala leczonego ssa¬ ka.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac same lub w polaczeniu z in¬ nymi lekami, takimi jak srodki blokujace beta re¬ ceptory adrenergiczne, na przyklad chlorowodorek propanolalu. Zwiazki podaje sie doustnie. W kaz- dym przypadku stosuje sie nosniki farmaceutyczne 0 wlasciwosciach fizycznych odpowiednich dla po¬ szczególnych zwiazków wchodzacych w sklad kom¬ pozycji farmaceutycznej. Nosniki nie powinny wchodzic w reakcje z podawanymi zwiazkami.Kompozycje zawierajace skladniki aktywne sporza¬ dza sie w postaci tabletek, kapsulek, syropów, elik¬ sirów lub zawiesin.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 zilustrowany jest nastepujacymi przykladami, z których przyklad I dotyczy wytwarzania zwiazków wyjsciowych a przyklad II wytwarzania produktu koncowego o wzorze ogólnym 1.Przyklad I. N-[2-chloroetylo(-N'-)4-(szescioflu- oro-2-hydroksypropylo-2)-fenylo]-N'-metylomocz- nik.Mieszanine zawierajaca 4,1 g (15 milimoli) 4-(sze- sciofluoro-2-hydroksypropylo-2)-N-metyloaniliny (wedlug E. E. Gilberta, J. Org. Chem., 30, 1001, 1965) oraz 1,9 g (18 milimoli) izocyjanianu 2-chloro- etylu w 40 ml eteru etylowego pozostawia sie na noc a nastepnie zateza otrzymujac 6 g bezowego osadu, który rekrystalizuje sie z eteru etylowego i heksanu w sposób podany w przykladzie IV. O- trzymuje sie 5,5 g N-[2-chloroetylo)-N'-(4-szesciofluo- 40 ro-2-hydroksypropylo-2)-fenylo]-N'-metylomocznika w postaci bialawego osadu o temperaturze topnie¬ nia 120—121°C.Przyklad II. 2H(4-szesciofluoro-2-hydroksypro- 45 pylo-2)-N-metyloanilina)-2-oksazolina.Roztwór 10,0 g (26 milimoli) N-(2-chloroetylo)-N'- H(4-)szesciofluoro-2-hydroksypropylo-2(-fenylo)-N'- -metylomocznika w 50 ml metanolu i 100 ml wo¬ dy ogrzewa sie w ciagu 1 godziny na lazni wod- 50 nej, po czym zateza i do pozostalosci dodaje In roztwór wodny wodoroweglanu sodowego i eter dwuetylowy. Warstwe eterowa ekstrahuje sie 200 ml In kwasu solnego. Dodaje sie wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje 200 ml eteru etylowego. Eks- 55 trakt eterowy suszy sie i zateza, otrzymujac 7,8 g zwiazku tytulowego w postaci bialej substancji o temperaturze topnienia 188—190°CX Sole powyzszego zwiazku otrzymuje sie stosujac znane sposoby, takie na przyklad jak dzialanie na 60 roztwór wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym, na przyklad w eterze, odpowie¬ dnim kwasem, na przyklad chlorowodorem i od¬ saczenie wydzielonej soli. Chlorowodorek zwiazku tytulowego ma temperature topnienia 147—149°C. 65 Stosujac sposób analogiczny do opisanych w po-5 ióz sil 6 Wyzszych przykladach otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 2-f-4-(szesclofluoro-2-hydroksyDropylo-2)-anilino)-2- -oksazoline o temperaturze topnienia 173—176°C, chlorowodorek 2-[N-2,6-trójmetylo-4-(szesciofluoro- -2-hydroksypropylo-2(anilino]-2-oksazoliny o tempe¬ raturze topnienia 185—186°C, 2-[4-(szesciofluoro-2- -hydroksypropylo-2-(N-metyloanilino-5-metylo)-2- oksazoline o temperaturze topnienia 210—212°C, 2- -[4-(chloro-2-hydroksypieciofluoropropylo-2)-N-me- tyloanilino)-2-oksazoline o temperaturze topnienia 188—189°C, chlorowodorek 2-[4-(czterofluoro-l,3- -dwuchloro-2-hydroksypropylo-2-(N-metyloanili- no)-2-oksazoliny o temperaturze topnienia 140 —142°C, chlorowodorek 2-(4-szesciofluoro-2-hydro- ksypropylo-2)-2-chloro-N-metyloanilino)-2-oksazoli- ny o temperaturze topnienia 146—149°C, wodo¬ rosiarczan 2-(4-)szesciofluoro-2-hydroksypropylo-2(- -N-n-propyloanilino)-2-oksazoliny o temperaturze to¬ pnienia 102—105°C, wodorosiarczan 2-(4-(l,l,l-trójflu- oro-2-hydroksypropylo-2)-N-metyloanilino)-2-oksa- zoliny o temperaturze topnienia 150—152°C, wodo¬ rosiarczan 2-(2,6-dwuchloro-4)szesciofluoro-2-hydro- ksypropylo-2(-N-metyloanilino)-2-oksazoliny ó tem¬ peraturze topnienia 202—204°C, wodorosiarczan 2- -(2,6-dwuizopropylo-4)-lszesciofluoro-2-hydirDksypro- pylo-2(-N-metyloanilino)-2-oksazoliny o temperatu¬ rze topnienia 228—229°C, wodorosiarczan 2-(2,6-dwu etylo-4-)szesciofluoro-2-hydroksypropylo-2(-N^me- tyloanilino)-2-oksazoliny o temperaturze topnienia 184—186°C, wodorosiarczan 2-(2-chloro-4-)szescio- fluoro-2-hydroksypropylo-2(-N,6-dwumetyloanilinOl) -2-oksazoliny o temperaturze topnienia 221—224°C, fosforan 2-(4-szesciofluoro-2-hydroksypropylo-2)-2- -metoksy-N-metyloanilino)-2-oksazoliny, solwat me¬ tanolowy o temperaturze topnienia 164—166°C, wo¬ dorosiarczan 2-(2-fluoro-4-)szesciofluoro-2-hydroksy- propylo-2(-N-metyloanilino)-2-oksazoliny o tempe¬ raturze topnienia 139—140°C, wodorosiarczan 2-(4-) -szesciofluoro-2-hydroksypropylo-2(-2,5-dwumetylo- -N-metyloanilino)-2-oksazoliny o temperaturze top¬ nienia 192—193°C, wodorosiarczan 2-(4-)szescioflu- oro-2-hydroksypropylo-2(-2,6-dwumetoksy-N-mety- loanilino)-2-oksazoliny o temperaturze topnienia 183—185°C, siarczan 2-(N-etylo-4-)szesciofluoro-2- -hydroksypropylo-2(anilino)-2-oksazolmy o tempe¬ raturze topnienia 203—205°C, chlorowodorek 2-(4-) szesciofluoro-2-hydroksypropylo-2(-N,2-dwumetylo- anilino)-2-oksazoliny o temperaturze topnienia 167— 169°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.