DE1670751A1

DE1670751A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino-2-oxazolinen

Info

Publication number: DE1670751A1
Application number: DE19661670751
Authority: DE
Inventors: Wollweber Dr Hartmund; Stoepel Dr Kurt; Hiltmann Dr Rudolf; Puls Dr Walter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-09-27
Filing date: 1966-09-27
Publication date: 1970-12-23
Also published as: AT273108B; BE704392A; AT273103B; GB1139458A; FR1557683A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG 1670751 LEVERKUSEN-Beyerwerk 3 0, ΟΙίί, 1959 P 16 70 751.0 Pawöt-Abteüunf Si/Sc Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino-2-oxazolinen

Es wurde gefunden, daß 2-Phenylamino-2-oxazoline der allgemeinen Formel

in der

eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Mercaptoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Wasserstoff, eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hitrogruppe oder Halogen und

eine Äthyl- oder eine Propylgruppe bedeuten,

ausgeprägte pharmakodynamische Aktivität besitzen

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Von 2-Amino-oxazolinen sind bisher lokalanästhetische, sedative und vasoconstrictorische Wirkungen (Anwendung zur Schleimhautabschwellung) bekannt geworden, über diese Wirkungen hinaus entfalten die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen eine starke blutdrucksenkende Wirkung und eine hemmende Wirkung auf die Magensaftaekretion» Sie sind daher wertvoll zur Behandlung verschiedener Hypertonieformen und but Behandlung des Ulcus. Ferner kann ein Teil dieser Verbindungen wegen ihrer blutzuckersteigernden Aktivität bei bestimmten Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden.

Die Herstellung der genannten 2-Phenylaminooxazoline erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß man entweder Phenylis cyaniddichloride der allgemeinen Formel

R"

in der

R, R'
und R"

die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Xthanolamin in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von Basen, wie Triäthylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei O bis tOO°C umsetzt, oder daß.man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel

Rⁿ

·_ 7— HH-CO-HH-CH₂-CH₂Oh

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in der

und Rⁿ die oben angegebe. j Bedeutung besitzen,

durch Erhitzen in Wasser, gegebenenfalls bei Temperaturen oberhalb 100⁰C unter Druck, cyolisiert.

Die so erhaltenen Salze können gegebenenfalls mit Basen, wie Natronlauge oder Ammoniak,in die freien Basen tiberführt werden. Die reaktionsfähigen Ester der obengenannten Alkohole erhält man nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung von Aminen der Formel

in der

und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit ß-Hälogenäthylisocyanaten oder durch Umsetzung von Arylisocyanaten der Formel

in der

und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen

mit Aminoäthanol und nachfolgende Einwirkung von Thionylhalogeniden. Anstelle der Thionylhalogenide lassen sieh

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auch SuIfonylhalogenide, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfochlorid, verwenden. Es entstehen dann in Gegenwart tertiärer Basen die Sulfonsäureester der oben genannten Alkohole.

Bei dieser Arbeitsweise ist es nicht notwendig, die einzelnen Zwischenstufen zu isolieren. Man kann beispielsweise direkt von substituierten Phenylisocyanaten ausgehen und erhält durch successive Umsetzung mit

a) Äthanolamin

b) Thionylchlorid

c) Erhitzen in Wasser

die gewünschten substituierten^-Phenylamino-^-oxazoline.

Me als Ausgangsmaterial erwähnten Isocyaniddichloride werden z.B. durch ChIoranlage rung an entsprechende substituierte Phenylisonitrile gewonnen.

Die nach dem obengenannten Verfahren hergestellten substituierten Phenylamino-2-oxazoline können auch in ihrer tautomeren Form als 2-Phenylimino-oxazolidine vorliegen.

R"

^0—1 . ^-! HH-:

Sie stellen meistens gut kristallisierende Basen dar, die sich mit Säuren in kristallisierte meist leicht lösliche Salze überführen lassen. Besonders geeignet dazu sind die Säuren schwacher anorganischer oder organischer Säuren, wie Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 16,35 g Natriumhydroxid in 160 ml Wasser gibt man 16,35 g 90-^iges Äthanolamin und tropft eine Lösung von 43,2 g Z-lthyl-o-metliylphenyl-isocyaniddichlorid in 50 ml Dioxan ein. Die Temperatur steigt dabei auf 50 bis 60 C. Man rührt noch eine Stunde bei 50⁰C, kühlt ab und saugt das abgeschiedene 2-(2-Äthyl-6-methylphenylaminö)-2-oxazolin ab, P. 89⁰C (aus Benzol/Petroläther), Ausbeute 33 g*

Das Ausgangsmaterial wird auf folgendem Wege erhalten: Durch Einwirkung" von Phosgen auf 2~Äthyl-6-methyl-N-formylanilin in Gegenwart von Triethylamin erhält man das 2-Äthyl-6-methyl-phenylisonitril, Kp₀ . 64 bis 66⁰C,an das man bei 0 bis 5°C in Chloroformlösung Chlor zu 2-Äthyl-6-methylphenylisoeyaniddichlorid, KPq . 76 bis 78⁰C anlagert.

Beispiel 2

Eine Suspension von 25,4 g feingepulvertem N-(2,ö^Diäthylphenyl)-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff in 250 ml Wasser wird nach Zusatz eines Netzmittels (0,5 ml Agepon ^w) und kräftigem Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert noch heiß von nicht gelöstem Ausgangsmaterial (11,4g) ab, kühlt ab und macht mit Ammoniak alkalisch. Man filtriert ab und erhält nach dem ümlösen aus Benzol/Petroläther das 2-(2,6-Diäthylphenylimino)-oxazolidin, P. 103 bis 104⁰C. Ausbeute 8,4 g.

Der als Ausgangsmaterial verwendete N- (2,6-Diäthy!phenyl)-N·-(ß-chloräthyl)-harnstoff, F. 163⁰C, wird durch Umsetzung von 2,6-Diäthy!anilin mit ß-Chloräthylisocyanat erhalten.

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Beispiel 5

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode wird durch Cyclisation von N-(2,4-Dimethyl-6-äthyl-phenylamino)-N^lß-chloräthyl-harnstoff vom P. 177 bis 177,5⁰C das 2-(2,4-Dimethyl-6-äthyl-phenylamino)-2-oxazolin vom P. 119,5 bis 120⁰C (aus Ligroin) erhalten.

Beispiel 4

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode wird durch Cyclisation von N-(2,6-Diäthyl-4-methyl-phenylamino)-I ß-chloräthyl-harnstoff vom P. 186 bis 186,5⁰C das 2-(2 , Diäthyl-4-methyl-phenylamino)-2-oxazolin vom P. 115 bis 117⁰C (aus Ligroin) erhalten.

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Claims

Patentansprüche;

1« Verfahren zur H rsteilung von Oxazolinen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Isocyananiddichloride der Formel

R*

Cl

in der

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Mercaptoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R' Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, Halogen und

R^M eine Xthyl- oder Propylgruppe bedeuten

mit Äthanolamin umsetzt, oder daß man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel

Nh-CO-NH-CH₂-CH₂OH

in der

und R" die obengeannte Bedeutung besitzen,

durch Erhitzen in Wasser cyclisiert

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2. 2-Phenylamino~2-oxazoline der allgemeinen Formel

in der

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Mercaptoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R¹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder Halogen und

R" eine"Äthyl- oder eine Propylgruppe bedeuten.

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