DE2149825A1 - Substituierte 2,2'-Biimidazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Praeparate - Google Patents

Description

lL22i 2H9825

Carlo Erba S.p.A., I-2o159 Mailand, Via Carlo Imbonati 24, Italien

Substituierte 2,2'-Biimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2,2^f-Biimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als Wirkstoff enthaltende pharmazeutiache Zubereitungen. Die erfindungsgemäßen 2,2'-Biimidazole haben antibakteriell und antiparasitische Wirksamkeit itnd finden entsprechende Verwendung in der Medizin.

Die erfindungsgemäßen Biimidazole entsprechen der allgemeinen !Formel I

worin jedes der Substituenten H und R₁, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasseratoffaton, eine Acylgruppe oder eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende, grad~ oder versweigtkettige und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxy*-,

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Acetoxy-, Alkoxy-, Alkylsulphonyl-, Alkylsulphinyl-. Alkylthio-, Cyano-, Cycloalkyl- oder einer Alkyl-substituierten heterocyclischen Gruppe oder mit einer Gruppe der Formel -NRgR₇ oder mit einer mit mindestens einem Halogenatom oder einer Nitro-, Amino-, Cyano-, Alkyl- oder Niederalkoxycarbonylaminogruppe substituierten Arylgruppe substituierte Alkylgruppe ist, wobei Rg und R₁₇, die gleich oder verschieden sein können·, ein Wasserstoffatom oder eine Aryl-, Niederalkyl- oder Acylgruppe sind oder Rg und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine cyclische Gruppe bilden,

jeder der Substituenten R„, R_v, R, und Rf-> die gleich oder verschieden sein kennen, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder Alkyl-, Nitro- oder Cyanogruppe oder eine Gruppe der vorstehend definierten Formel -NRgR₇ ist,

wobei mindestens eine der Substituenten Rg und R₇ von Wasserstoff verschieden ist, wenn der andere der beiden Substituenten eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, und mindestens einer der Substituenten R und R₁ verschieden von Wasserstoff ist, wenn alle der Substituenten R~» R*» Ra und R^ V/asserstoffatorae oder Methylgruppen sind oder 2 der Substituenten Rp, R-, R^ und Rc Nitrogruppen und die anderen beiden Gruppen Halogenatome sind, und R von Rj. verschieden ist, wenn alle der Substituenten Rp, R₃, R, und R₅ Hälogenatome sind. Die Erfindung umfaßt weiter die physiologisch annehmbaren Salze dieser Biiraidazole«

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Wegen ihrer guten. Eigenschaften sind dabei diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch · annehmbaren Salze bevorzugt, in der E und R^, die gleich oder verschieden sjein können, Wasserstoffatome, nieder© JtUcyl-,acylgruppen (d.h. Reste einer niederen Fett säure) oder 1 "bis 4 Kohlenstoffatome aufweisende, gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Acetoxy-, Kiederalkoxy-, Hiederalkylsulphonyl-, Siederaliylsulrphinyiby Miederalkylthio-, Cyano- oder Horpholinogruppe (d.h. die Gruppe 6 H-) substituierte Kiederalky!gruppen sind iwid Rp, R~, R- und R₁-, die gleich oder verschieden sein können» Wasserstoff- oder Halogenatome oder Hitro- oder Aeetamidogruppen sind, wobei mindestens eine und höchstens 2 der Sruppen R₂* R^t R4 und Rc Nitrogruppen sind und mindestens eine dieser Gruppen ein Wasserstoffatom ist.

Als ganz besonders gut und daher besonders bevorzugt haben sich dabei diejenigen Verbindungen der allgemeinen formel I und ihre physiologisch annehmbaren .Salze gezeigt, in der R und R₁, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylgruppen oder gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Methoxy-, ithylsulphonyl-, Cyano- oder Morpholinogruppe substituierte Xthylgruppen sind.

Die Substituenten R und R^ können auf verschiedeng Weise la * ein kohlenstoffsubstituiertes oder unsubstituiertea 2,2^f-Biiai~ dazol eingeführt werden, das nach der Methode τοη .Euhn uad Blftu.

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Annalen 1957, 6o5, 32, erhalten wird· Sind E und R₁ gleich lind stellen sie Methyl- oder Äthylgruppen dar, sind Dimethylaulphat bzw. Diäthylsulphat die bevorzugten Alkylierungsmittel,. während die anderen Substituenten im allgemeinen unter Yer-Wendung geeigneter Halogene eingeführt werden· Alle diese · Reaktionen werden zweckinäßigerweise unter alkalischen Bedingungen durchgeführt. Um eine Cyanoäthylgruppe einzuführen,

wird eine an sich bekannte typische Cyanoäthylierung unter Verwendung von Acrylnitril unter basischer Katalyse durchgeführt. Ob zum größten Teil eine mono- Qder eine disubstituierte Verbindung gebildet wird, hängt von dem stöchiometrischen Verhältnis der Ausgangsprodukte ab.

Wird ein Gemisch aus den mono- und disubstituierten Derivaten erhalten, wird die Trennung des Gemisches im allgemeinen dadurch durchgeführt, daß das monosubstituierte Derivat unter Versetzen mit einer starken Base in einem polaren Xösungemittel (im allgemeinen Wasser) gehalten wird und das disubstituierte Derivat mit einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel extrahiert wird. Man kann auch so verfahren, daß das Gemisch in einem nicht««-polaren organischen lösungsmittel gelöst wird und die erhaltene lösung mit wässriger natronlauge extrahiert wird. Um die monosubstituierten Derivate zu erhalten, wird ein großer Überschuß an-2,2'-Biimidazol im Verhältnis zum Alkylierungsmittel eingesetzt. Das überschüssige 2,2*-BiimidajEGl ist leicht abtrennbar, da ea in den meisten lösungsmitteln praktisch unlöslich ist. Wird eine Verbindung angestrebt, is

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der R und R. voneinander verschieden sind, müssen 2 getrennte Reaktionen durchgeführt werden, wobei durch die eine der Substituent R und durch die zweite der Substituent R^ eingeführt wird.

Mononltroderivate

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II

N π ^NO,

R H
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, kann durch Ni ~ trierung der entsprechenden 2,2'-Biimidazole und ihrer monosubstituierten Derivate erhalten werden. Enthält R eine unter den Nitrierungsbedingungen empfindliche Gruppe, muß diese geschützt werden. Im Falle einer primären oder sekundären Aminogruppe oder einer Hydroxygruppe ist ein Schutz nicht notwendig, wenn in einer Lösung in. Essigsäure/Essigsäureanhydrid gearbeitet wird, da das entsprechende Amid oder der entsprechende Ester gebildet wird.

Eine allgemeine Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III

O₀N π N N η

'λι< Ii it xn ■ —η

worin R von Wasserstoff verschieden ist, besteht darin, daß ein Mononitro-2,2'-biimidazol, das keine anderen Substituenten an den Stickstoffatomen enthält, in Dimethylformamid gelöst

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wird, die stöchiometrische Menge Eatriumhydroxyd und sodann das geeignete Ausgangsprodukt, im allgemeinen ein Halogenid zugegeben wird. Nach diesem Verfahren werden nur die 4-Nitroderivate gebildet. V/erden weniger polare Lösungsmittel eingesetzt, entsteht als Nebenprodukt ein 5-Fitroderivat der allgemeinen Formel IV

/V

B Ii

Bei den 1,1'-disubstituisrten Derivaten, in denen R und JR₁ nicht gleich sind, existieren zwei isomere 5-Nitroderivate

der allgemeinen Formeln V und VI

(V)

(VI) '

R
worin R und R. von Wasserstoff verschieden sind.

Bei der Nitrierung eines 1,1'-disubstituierten Derivats wird ein Gemisch dieser zwei 5-Nitroderivate in verschiedenen Mengen je nach der Natur von R und R₁ erhalten· Die Nitrierung von Verbindungen, in denen R und R. gleich sind, ergibt lediglich das einzigmögliche 5-Nitroisomer. Ein Weg, um die 4-Mtro-

derivate der Formeln VII und VIII

(VlI)

^N

T I,

ir-

It

(viii) ·

zu erhalten, besteht darin, die Iiainowasaerstoffatcaö »iner

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Verbindung der allgemeinen Formel III zu substituieren. Diesea Verfahren bringt die gewünschten Verbindungen jedoch nur in niedrigen Ausbeuten· Ein besseres Verfahren besteht darin, das Iminowasserstoffatom einer Verbindung der allgemeinen Formel II unter Verwendung von Methoden zu substituieren, die denjenigen analog sind, die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet werden. Dieses Verfahren kann auch zur Herstellung von Verbindungen angewandt werden, in denen R und R.. gleich sind.

Sind R und R₁ verschieden und ist R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe und kommt die ITitrogruppe am gleichen Ring wie die Methyl- bzw. Äthylgruppe zum Stehen, können zwei 5- und 4~ Kitroisomere gleichzeitig dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Diazomethan bzw. Diazoäthan behandelt wird. Je nach dem verwendeten Lösungsmittel variieren die prozentualen Mengen der beiden Isomere bemerkenswert. Wird ein ÜT-unsubstituiertes Momonitro-2,2¹-biimidazol mit einer stöchiometriechen Menge Diazomethan bzw. Diazoäthan in Dimethylformamid oder Dioxan behandelt, wird ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und IV erhalten, worin R eine Methyl- oder Äthylgrupps ist·

Wird ein Überschuß an Diazomethan bzw· Diazoäthan verwendet, wird ein Gemisch der 4- und 5-liitrcderivate der allgemeinen Formeln V und VII erhalten, worin R und R₁ beide Methyl- bzw, Äthylgruppen sind. Das gleiche Gemisch wird erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin E eine Msthyl-

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gruppe ist, mit Diazomethan la sw. Diasoäthan behandelt.

Dinitroderivate

let nur ein Iminowasserstoffatom substituiert, sind mir zwei Dinitroderivate möglieb, bei denen die Kitrogruppe an yer- . sohiedenen Ringen stehen. Sie haben die allgemeinen Formeln IX und X

O.JJ

( IX)

i .1

worin H von Wasserstoff verschieden ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind leicht durch Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit rauchender Salpetersäure erhältlich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden leicht durch Substitution eines Iminowasseretoffatoius eines 4(5),4' (S'J-Binitro-^jii'-biiffiidazoils in Dimethylformamid erhalten, wobei 3töchiometrische Mengen des Substituierungsmittel3 in einem alkalischen Medium verwendet werden. Die 4(5)_>4^I{5")"' Dinitro~2,2^I-biimidaz;ole werden durch Nitrierung von 2_f2·- Biimidazol mit einem Überschuß an rauchender Salpetersäure iif. einer Essigsäure/Essigsäureanhydrid-Lösung erhalten.

Unter Betrachtung des einfachsten Falles, gemäß dem R und. B-gleich sind, ergibt die Nitrierung der 5-Fitroderivate der allgemeinen Formel V unter drastischeren Beaktionsbediiigxmgen, als sie für die Einführung nur einer Nitrogruppe angewandt werden, die Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XII.

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(XI)

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(χι!)

Dies sind zwei der möglichen drei Isomere. Wie zu erwarten, wird die vorstehend genannte Verbindung mit hoher Ausbeute erhalten, da die erste Nitrogruppe die 5-Position im aweiten Ring inaktiviert.

Sind in der Formel XII R₁ oder sowohl R als auch R. Methylbzw· Äthylgruppen, besteht die beste Methode, diese Verbindungen herzustellen, darin, daß von Verbindungen der Formel XI bzw. von 4(5),4'(5')~Dinitro-2,2^I-biiinidazol ausgegangen

mit
wird und dieses/Diazomethan bzw. Diazoäthan in einem polaren Lösungsmittel wie Dioxan behandelt wird» In ähnlicher Weise ergibt die Nitrierung eines 4-Nitroderivats der allgemeinen Formel VII zwei Isomeren, wobei eines derselben das dritte der vorstehend genannten Isomeren der Formel XIII ist:

Der beste V/eg zur Herstellung der allgemeinen Formel XIII besteht jedoch darin, daß 4(5),4'(5')-Dinitro-2,2'-bii.TOidasol unter Bedingungen direkt alkyliert wird, wie sie zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III angewandt werden* Unter Korabi nation der beiden vorstehenden Verfahren ist e& möglich, Dxnitroderivate herzustellen _t In öeasn H uncl. voa«

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einander verschieden sind.

Aus den vorstehenden Erläuterungen ist ersichtlich, daß bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I die Nitrierung vor, oder nach der Einführung der Gruppen R und R₁ in die an Kohlenstoffatomen substituierten bzw. daa unsubstituierte 2,2^f-Biimidazo3e durchgeführt werden. Katalytische Reduktion der Nitrogruppen der 2,2'-Biimidazoi-I>erivate und Halogenierung der Mononitroderivate ergibt, falls erwünscht, die entsprechenden Amino- bzw. Halogeno-nitro-Derivate. Die Aminoverbindungen können, falls erwünscht, in die entsprechenden Alkylamino- bzw. Acylaminc-Derivate mittels geeigneter Alkylierungs- bzw. Acylierungsroittel überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch aus geeigneten substituierten Imidazolen durch Hydroxymethylierung in der 2-Stellung mit Formaldehyd in Dimethylsulphoxid oder Dimethylformamid, Oxydation zum entsprechenden Aldehjrd, Umwandlung desselben in das entsprechende Oxim, Entwässerung desselben zum entsprechenden iiitril, Umwandlung des Hitrils in das entsprechende Iminoäthersalz, Umwandlung des Iminoäthersalzes in die entsprechende Ainidinoverbindung und Cyclisierung

erhalt en v/erden

derselben zu den 2,2'-Biimidazol/ Diese Reaktionsfolge wird durch die nachfolgende Reaktionsgleichung erläutert, wobei Q eine substituierte lmidazol-2-y.!-Gruppe ist;

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Q-H

Q - CH₁₁C-I > Q - CHO

Q-- CH = MCXI

MHCH₂CSKCISt)₂

OS

Falls erwünscht, können geeignete .Substituenten in den durch Cyclisierung gebildeten Imidazolring eingeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können, falls erwünscht, auch in ihre physiologisch annehmbaren Salze umgewandelt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine hohe antibakterielle und antiparasitäre Wirksamkeit sowohl in vitro als auch in vivo gegen z.B. Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardiae, Oxyuriden und Sporozoen. Sie sind auch wirksam gegen Nematoden. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Wirksamkeiten als EDcq ^von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Entamoeba histolytica und Trichomonas vaginalis,

«12-

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Entamoeba hystoiytica tDrichoinonas vagi-

I nalis

in vitro

ug/ml

1-Methyl-5-nitro-2,2 '-biimidazol

1,1'-Dimethyl-5-nitro-2,2'-biimidazol 0,39

1-Methyl-4-nitro-2,2·- biimidazol

i-Methyl-5,4'(5^f)-dinitro-2,2^t-biimidazol

1,1'-Dimethyl-5,5'-dinitro-2,2'-biimidazol 6,2

1,03

1,1'r-Dimethyl-4,5'-dinitro-2,2'-biimidazol

4-Brom-1,1'-dimethyl-5'-nitro-2,2'-biimidazol

1'-Methyl-1-(ß-morpholinoäthyl )-5-nitro~2", 2' biimidazol

1-Methyl-1 '-(ß-morpholin'o-■ äthyl)-5-nitro-2,2'-biimidazol

1'-(ß-Cyanoäthyl)-1-methyl-5-nitro-2,2'-biimidazol

1,1'-Di-(ß-hydroxyäthyl) . 5-nitro-2,2'-biimidazol

5-Acetamido-1,1'-dimethyl-4,5'-dinitro-2,2'-biimidazol

1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)-1'-methyl-5·-nitro-2,2'-biinidazol j 4,0

1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)~1'-methyl-5-nitro-2,2'-biimidazol . 3,9

1,5

1,5

4,0

13

an Ratten

mg/kg

(D

>45 >45

30 30

-£45

>45

in vitro

ug/ml

0,12

0,10	4	7
	2
0,12	20
0,25	7 20
0,3	,3

0,07 0,25

1,5 0,35

0,25 0,3

0,4

0,07

0,1

an Mäu-

mg/kg

100

13

25 τ

4 r

5 i

15 -

10

3,5

-13-

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-¹³- 2U9825

Vones, Ann. Trop. Ked., 1946, 40, 130 - 140.

Lynch, Holley und Margison, Antibiot. and Chemother., 1955, £, 508-514.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in verschiedenen Graden auch gegen Giardia muris in Mäusen wirksam. 1,1'-Dimethyl-5f5¹-dinitro-2,2^!-biimida2ol ist auch in Mäusen in Dosen von«50 mg/kg gegen Nematoden der Art Aspiculuris tetraptera wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Geeignete pharmazeutische Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel sind z.B. Gelatinekapseih, mikrokristalline Cellulose, Lactose, natürliche Gummiprodukte, Stärken wie Kornstärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumster.rat und andere, zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen übliche nicht-toxische verträgliche Substanzen.

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Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1 · .

4,06 g (0,03 Mol) 2,2'-Biimidazol werden In 60 ml absolutem Alkohol und 7 ml (0,046 Mol) 20 #-iger Natronlauge am Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis sich alles Biimidazol aufgelöst hat. Sodann vird das Gemisch langsam und tropfenweise mit 3,2 ml (0,023 Mol) Dimethylsulfat behandelt, Nach 7-stünäigem Sieden am Rückfluß und Kühlen wird Natriumsulfat abfiltriert. Das FiI-trat wird zur Trockne eingedampft und in 50 ml Wasser aufgenommen. Durch Neutralisation werden 2,7 g Biimidazol ausgefällt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit 9 56-iger Natronlauge (8 χ 100 ml) extrahiert und auf diese Weise aus den Chlorofonnextrakten 0,2 g 1,1'-Dimethyl-2,2'-biimidazol erhalten. Die wäßrigen Phasen werden neutralisiert und nochmals mit Chloroform extrahiert, die Extrakte entfärbt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurden nach zweimaliger Umkristallisation aus Cyclohexan 1,29 g 1-Methyl-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 146-147° C erhalten.

Beispiel 2

6.7 g (0,05 Mol) 2,2»-Biimidazol werden in 120 ml Äthanol und

9.8 ml (0,06 Mol) 20 %-iger Natronlauge durch Siedon an Rückfluß gelöst, wonach das Reaktionsgemisch sodann tropfenweise,,;_n

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mit 7 g (0,05 Mol) ß-Methoxyäthylbromid behandelt und das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann gekühlt, filtriert und neutra- · lisiert, wodurch 3 g Biimidazol gewonnen werden. Die wäßrige Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 30 ml 8 Jo-iger Natronlauge aufgenommen und mit 200 ml Cyclohexan-Diäthyläther (10:1) extahiert. Die Extrakte enthielten etwa 0,5 g des dl-substituierten Derivats. Die wäßrige Phase wurde neutralisiert und mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Nach Entfärbung, Trocknung und Verdampfung zur Trockne wurde ein öliger Rückstand erhalten, der aus Petroläther umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 1,95 g 1-(ß~Methoxyäthyl)-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 85 - 87° C erhalten.

Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise hergestellt:

1-(ß-Acetoxyäthyl)-2,2'-biimidazol, F.: 119-120° C; 1-Äthyl-2,2'-biimidazol, F.: 134-135° C; i-(ß-Äthylthioäthyl)-2,2'-biimidazol, F.: 72-73° C; 1-(ß-Äthylsulphonyläthyl)-2,2;'-biimidazol, F.: 212-215° C; i-(ß-Hydroxyäthyl)-2,2'-biimidazol, F.: 137-139° C; 1-(ß-Morpholinoäthyl)-2,2'-biimidazol, F.: 1^5-127° C,

Beispiel 3

2,68 g (0,02 Hol) 2,2·-Biimidazol wurden in 100 ml Dimethylformamid bei 140° C gelöst und die Lösung sodann mit 1,5 ml

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InNatronlauge behandelt. Nach ihrer Zugabe werden tropfenweise 0,66 ml (0,01 Mol) Acrylnitril zugegeben. Das Gemisch wird sodann 2 Stunden bei 140° C gehalten und die Lösung sodann auf 20 ml konzentriert, und nicht umgesetztes Biimidazol (1,6 g ■) abfiltriert. Verdampfung zur Trockne und zweimalige Uaikristallisation aus Methanol ergab 1 g i-(ß-Cyanoäthyl)-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 186° C. Die entsprechende dl-substituieerte Verbindung, das 1,1'-Di-(ß-cyanoäthyl)-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 206-208° C wurde durch Einsatz eines Überschusses an Acrylnitril erhalten.

Beispiel 4

2»03 g (0,015 Mol) 2,2'-Biimidazol wurden in einem siedenden Gemisch aus 40 ml Äthanol und 11,5 ml (0,07 Mol) 20 %-iger Natronlauge gelöst. Nachdem die Lösung klar geworden ist, werden 6,6 ml (0,068 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise'zugegeben und das Gemisch 15 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, sodann abgekühlt, filtriert, neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit 8 %-Lger Natronlauge zur Abtrennung des Itonomethylderivats gewaschen. Nach Entfärbung, Trocknung, Eindampfung zur Trockne und Uaikristalli sation aus Cyclohexan wurden 1,8 g 1,1'-Dimethyl-2,2'-biimidasol vom Schmelzpunkt 113-114° C erhalten.

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Beispiel 5

13»4 g (0,1 Hol) 2,2'-Biimidazol wurden in einem siedenden Gemisch aus 500 ml Äthanol und 49 ml (0,29 Mol) 20 %-iger Natron-" lauge gelöst und di.e Lösung sodann mit ß-rMethoxyäthylbromid versetzt, 24 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml 8 &L-ger Natronlauge gelöst und die Lösung mit. 2 1 10:1 Cyclohexan-Äther extrahiert. Während das Mono-ß-raethoxy~ äthyl-Derivat in der wäßrigen Phase verblieb, ging das entsprechende disubstituierte Derivat in die Extrakte über. Die Extrakte wurden entfärbt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde, das aus Petrolätiier umkristallisiert wurde. Es wurden 8,5 g 1,1'-Di-(ß-methoxyäthyl)-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 30° C erhalten.

In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :

1,1!-Di-(ß-acetoxyäthyl)-2,2^!-biimidazol, F.: 100-102° C; 1,1^l-Dibutyl-2,2'-biimidazol; Öl;
1,1'-Diäthyl-2,2'-biimidazol, F.: 44-46° C; 1,1'-Di-(ß-äthylsulphinyläthyl)-2,2^t-biimidazol, F.: 162-164° C; 1,1^I-Di-(ß-äthylsulphonyläthyl)-2,2'-biimidazol, F.: 175-176° C; ^,i'-Di-tß-äthylthioäthyl^^'-biimidazol, F.: 47-48° C; 1,1»-Di-(ß-hydroxyäthyl)-2,2·-biimidazol; 1₎1^<-Di-(ß-morpholinoäthyl)-2_>2'-biimidazol, F.: 86-89° C.

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Beispiel 6

1,34 g 2,2'-BUmIcIaEoI wurden 30 Minuten mit 10 ml Essigsäureanhydrid auf 100° C erhitzt" und die Lösung siedend filtriert. Nach Kühlen wurden durchsichtige Nadeln erhalten, die aus Essigsäureanhydrid umkristallisiert wurden. Es wurden 1,5 g 1,1'-Diacetyl-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 200 - 210° C erhalten.

Das Produkt ließ sich leicht in alkalischem Medium hydrolysieren.

Beispiel 7

0,6 g 1-Methyl-2,2^!-biimidazol wurden in 90 ml Äthanol auf 70° C erhitzt und die Lösung mit 2 Tropfen 55 %-lger Natronlauge behandelt und hiernach 20 ml Acrylnitril tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sodann v/eitere 5 Minuten bei 70 C gehalten und zur Trockne eingedampft. Es wurde ein Rückstand erhalten, der aus Cyclohexan umkristallisiert wurde. Es wurden 0,5 g 1-(ß-Cyanoäthyl)-1^I-methyl-2,2^l-biimidasol vom Schmelzpunkt 100-103° C erhalten.

Beispiel 8

17,6 g N-(ß-Äthylsulphonyläthyl)-2,2'-biimidazol wurden in 1 Äthanol bei 50° C gelöst und die Lösung mit 52,8 al 2 natronlauge lauge und sodann mit 6,6 ml Methyljodid versetzt. Daf: Reakti ons gemisch wurde 12 Stunden lang auf 50° C gehalten, die Lösung sodann gekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft,

-19-·

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" ¹⁹~ 2U9825

Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden entfärbt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde, der sich beim Stehen verfestigte. Es wurden 12 g 1-(ßfrthylsulphonyläthyl)-1'-methyl-2,2 *-biimidazol vom Schmelzpunkt 88-90° C erhalten.

Beispiel 9

6,7 g (0,05 Mol) 2,2'-Biimidazol wurden in 80 ml Eisessig und 40 ml Essigsäureanhydrid mit 0,0250 Mol 65 %-iger Salpetersäure "behandelt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 65 C wurden 0,0250 Mol 65 %-ige Salpetersäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 7 bis 8 Stunden bei 65-70 C stehengelassen. Hiernach wurde auf ein Volumen von 20 ml konzentriert und die Lösung in 100 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde zerkleinert, abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es wurden 6 g A-(5)-Nitro-2,2'-biimidazol erhalten. F.: >360° C.

Beispiel 10

2,96 g (0,02 Mol) 1-Methyl-2,2■-biimidazol wurden in AO ml Eisessig und 20 al Essigsäureanhydrid mit 0,01 Mol 65 %-iger Salpetersäure behandelt. Nach Erhitzen auf 65° C wurden 0,01 Mol 65 ?6~ige Salpetersäure tropfenweise zugegeben. Da3 Reaktionsgemisch blieb 8 Stunden bei 65-70° C und weitere 8 Stunden bei Zimmer-

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~^Z°~ 2U9825

temperatur stehen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und die Lösung auf ein Volumen von 10 ml konzentriert und in 50 ml Wasser eingegossen und neutralisiert, wodurch ein gelber Feststoff ausgefällt wurde, der abfiltriert und aus 1:1 Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert wurde. Es wurden 1,9 g 1-Methyl-4'(5')-nitro-2,a'-biimidazol vom Schmelzpunkt 294-295⁰C erhalten.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Vieise hergestellt:

1-(ß-Acetoxyäthyl>-4'(5^l)-n.itro-2,2^l-biimidazol_i F.: 200-202° C; 1-(ß~Cyanoäthyl)~4'(5^!)-nitro-2,2'-biimidazol, _F#. 238-240° C; 1-Äthyl-4^f(5')-nitro-2,2«-biimidazol_f F,: "94-196° C; 1-(ß-Äthylsulphonyläthyl)-4'(5')~nitro-2,2'-biinidazcl, F.: 272-275° C;

1-(ß-Hydroxyäthyl)-4'(5^f)-nitro-2,2'-biimidazol, F.: 206-208° C; 1-(ß-Methoxyäthyl)-4^!(5')-nitro-2,2'-biimidazol, F.: 203-206° C.

Beispiel 11

17,9 g (0,1 Mol) 4(5)~Nitro-2,2^f-biimidazol werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mir. 18 ml (0,11 MoI) 20 56-iger Natronlauge versetzt. Nach Erhitzen auf 100° C v/ird tropfenweise ß-Methoxyäthylbroinid zugegeben. Man ließ die Lösung 8 Stunden bei 100° C stehen, kühlte sodann und filtrierte und verdampfte sie zur Trockne ein. Der Rückstand wurde mit. wäßrigen

-21-

209818/1775

Natriumbicarbonat gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 4 g 1-(ß-Methoxyäthyl)-4-nitro-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 178-179° C erhalten.

In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-(ß-Acetoxyäthyl)-4-nitro-2,2»-biimidazol, F.: 132-135° C; 1-(ß-Cyanoäthyl)-4-nitro-2,2'-biiinidazol, F.: 218-220° C; 1-(ß-Äthylsulphinyläthyl)-4-nitro-2,2·-biimidazol; 1-(ß-Äthylsulphonyläthyl)-4-nitro-2,2'-biimidazol, F.: 272-275°C; 1-(ß-Äthylthioäthyl)-4-nitro-2,2^l-biimidazol, F.: 209-212° C; 1-(ß-Hydroxyäthyl)-4-nitro-2,2'-biimidazol, F.: 195-197° C; 1-Methyl-4-nitro-2,2«-biimidazol, F.: 251-253° C; 1-(ß-Morpholinoäthyl)-4-nitro-2,2^l~biimidazol, F.χ 222-225° C.

Beispiel 12

Beispiel 11 wurde wiederholt und hierbei Dioxan als Lösungsmittel verwendet. Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-(ß-Acetoxyäthyl)-5-nitro-2,2'-biimidazoij 1-(ß-Cyanoäthyl)-5-nitro-2,2^f-biimidazol; 1-(ß-Äthylsulphonyläthyl)-5-nitro-2,2·-biimidazol; 1-(ß-Hydroxyäthyl)-5-nitro-2,2'-biimidazol; 1 - (ß-Methoxyäthyl)-5-nitro-2,2'-biimidazol ·, 1-Kethyl-5-nitro-2,2'-biimidazol, F.: 252-254° C; 1~(ß-Morpholinoäthyl)-5-nitro-2,2^t-bilraidazol, F.: £24^226° C.

-22-

20981Ö/177S

-22- 2U9825

Beispiel 13

5_r37 g (0,03 Mol) 4(5)~Nitro-2,2·-biimidazol wurden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert. Hierzu wurde unter Rühren eine ätherische Lösung von 0,3 Mol Diazomethan tropfenweise zugegeben. Nach Neutralisation des überschüssigen Diazomethans ließ man die Lösung 24 Stunden stehen, wonach sie filtriert und zur Trockne eingedampft wurde. Das erhaltene Produkt wurde •absorptions chromatographisch gereinigt und a\is Methanol umkristallisiert. Es wurden 1,4 g 1,1'-Dimethyl-4-nitro-2,2'--biimidazol vom Schmelzpunkt 176-178° C erhalten.

Beispiel 14

1,62 g (0,01 Mol) 1,1'-Dimethyl-2,2'-biimidazol wurden in 20 ml Eisessig und 10 ml Essigsäureanhydrid.mit 0,0125 Mol 65 #-iger Salpetersäure behandelt und die Lesung auf 73 - 80° C erhitzt, hiernach 0,0125 Mol 65 %-lge Salpetersäure tropfenweise zugefügt. Die Lösung blieb 6 bis 8 Stunden bei 80 - 85° C stehen, bis sich keine Stickstoffoxid-Dämpfe mehr bildeten, und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Wasser neutralisiert, filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 1,8 g 1,1^I-Dimethyl-5-nitro-2,2^lbiimidazol vom Schmelzpunkt 179-180° C erhalten.

In gleicher Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt:

. -23-209816/1775

1,1^l-Diacetyl-5-nitro-2,2»-biimidazol, F.: 190-195° C; 1,1^f-Di-(ß-acetoxyäthyl)-5-nitro-2,2'-biimidazol; 1,1·-Di-(η-butyl)-5-nitro-2,2'-biimidazol; Öl; 1,1^I-Di~(ß-cyanoäthyl)-5-nitro-2,2^t-biimidazol, F.: 142-143° C; 1,1'-Diäthyl-5-nitro»2,2·-biimidazol, F.: 109-111° C; 1,1'-Di-(ß-äthylsulphinyläthyl)-5-nitro-2,2'-biimidazol,

F.: 116-120° C;
1,1'-Di-(ß-äthylsulphonylätbyl)-5-nitro-2,2'-biimidazol, F.: 120-122° C;

1,1'-Di-(ß-hydroxyathyl)-5-nitro-2,2·-biimidazol, F.; 106-109°C; 1,1'-Di-(ß-methoxyäthyl)-5-nitro-2,2·-biimidazol, F.: 92-93° C.

Beispiel 15

1,9 g (0,01 Mol) 1-Methyl-4'(5')-nitro-2,2^l-biimidazol wurden in 100 ml Dioxan suspendiert und zum Sieden erhitzt. Hiernach wurden 1,75 ml (0,021 Mol) 35 %-ige Natronlauge und 2 g (0,011 Mol) ß-Chloräthylmorpholin-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, sodann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus n-Butanol und sodann aus 3:1 Ligroin-Äther umkristallisiert. Es wurden 0,8 g 1^!-Methyl-1-(ß-morpholinoäthyl)-5-nitro-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 103-105° C erhalten.

-24-

209816/177S

2U9825

Beispiel 16

in 1,9 g (0,01 Mol) 1-Methyl-5-nitro-2,2'-biimidazol wurden/üu al . Dioxan gelöst. Es wurden 1,92 ml (0,023 Mol) 35 %-ige Natronlauge und sodann unter Sieden am Rückfluß 2,2 g (0,012 Mol) ß-Chloräthylmorpholin-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, filtriert, und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus 100:1 Ligroin-Äther umkristallisiert. Es wurden 1,4 g 1-Methyl-1'~ (ß-morpholinoäthyl)-5-nitro-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 81-83° C erhalten.

Beispiel 17

2,68 g (0,01 Mol) 1-(ß-Äthylsulphonyläthyl)-1'-methyl-2,2'-biimidazol wurden in 40 ml Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid mit 0,0125 Mol 65 ?o-iger Salpetersäure behandelt, das'Gemisch sodann auf 70° C erhitzt und mit 0,0125 Mol 65 #-iger Salpetersäure versetzt. Nach Stehen für 8 Stunden bei 80° C wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und das Produkt säulenchromatographisch gereinigt. Nach Umkristallisation aus Dioxan schmolz das erhaltene 1-(ß-Äthylsulphonyläthyl)-1'-methyl-5-nitro-2,2·-biimidazol bei 173-176° C. Gleichzeitig wurden 0,5 g 1'-(ß-Äthylsulphonyläthyl)-1-methyl-5-nitro-2,2'-biimidazol . vom Schmelzpunkt 164-165° C (aus Aceton) erhalten. Dieses Produkt wurde auch dadurch erhalten, daß 1-(ß-Äthylsulphonyläthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-biimidazol mit überschüssigem Diazomethan in Dioxan umgesetzt wurde. · -*·.!?-

209816/ 1 775 :

Die folgenden Produkte wurden in gleicher V/eise erhalten:

1-(ß-Acetoxyäthyl)-1'-methyl-5-nitro-2,2'-biimidazol; 1^f-(ß-Acetoxyäthyl)-1-methyl-5-nitro-2,2'-biimidazol, F.: 84-86° C;

1-(ß-Cyanoäthyl)-1'-methyl-5-nitro-2_f2»-biimidazol, F.: 133-136° C;

1^f-(ß-Cyanoäthyl)-1-methyl-5~nitrO"2,2'-biimidazol, F.: 188-

■t

189° C;

1 - (ß-Hydroxyäthyl )-1 ' -methyl-5-nitro-2,2" · -biinidazol; 1'-(ß-Hydroxyäthyl)-1-methyl-5-nitrc-2,2'-biiraidazol; 1-Methyl-1'-methoxyäthyl-5-nitro-2,2'-biimidazol, F.: 91-93° C; 1'-Methyl-1-methcxyäthyl-5-nitro-2,2'-biimidazol. F.: 87-89° C.

Beispiel 18

4 g (0,015 Mol) 1-(ß-Acetoxyäthyl)-4^!(5')-nitro-2,2'-biimidazol wurden in 100 ml Dimethylformamid tropfenweise mit einer Lösung von 0,04 Mol Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Die Lösung wurde 12 Stunden gerührt und sodann zur Trockne eingedampft. Nach säulencnromatographischer Reinigung wurden 0,6 g 1'-(ß-Acetoxyäthyl)-1-methyl-4-nitro-2,2^l-biimidazol vom Schmelzpunkt 120-121° C (aus Äthylacetat) und 0,9 g 1J-(B-Acetoxyäthyl)-1-methyl-5-nitro-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 84-86° C (aus Äthylacetat) erhalten.

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-26- 2U9825

Beispiel 19

2 g 1-Methyl-2,2'-biimidazor wurden in 20 ml Eisessig und 10 ml Essigsäureanhydrid mit 1 ml 70 %-iger Salpetersäure versetzt, das Gemisch sodann, auf 70° C erhitzt und danach tropfenweise mit 1 ml 70 96-iger Salpetersäure versetzt, wonach das Reaktionsgemisch S Stunden auf 80 - 90° C erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser zerkleinert, filtriert und aus Methanol uinkristallisiert. Es wurden 1,3 g 1-Methyl-5,4^!(5-¹)-dinitro-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 205-207° C erhalten.

Beispiel 20 ·

3,35 g (0,025 Mol) 2,2'-Biimidazol wurden in 35 ral Eisessig 18 ml Essigsäureanhydrid auf 70-80° C erhitzt und die erhitzte Lösung tropfenweise mit 4,5 ml (0,65 Mol) 65 %-iger Salpetersäure versetzt und das Reaktionsgemisch sodarn 8 Stunden auf 120° C erhitzt, gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisation auf Dimethylformamid wurden 1,8 g 4(5),4'(5^f)-Dinitro-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt oberhalb 350° C erhalten.

Beispiel 21

5 g 1,1'-Dimethyl-5-nitro-2,2^I-biimidazol wurden in 50 ml Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid auf 80° C erhitzt und die erhitzte Lösung tropfenweise mit 10 ml 99 %-iger Salpetersäure

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209816/1776

versetzt, wonach das Reaktionsgemisch so lange auf 100 C erhitzt wird, bis sich keine Stickstoffoxid-Dämpfe mehr bilden (10 Stunden). Hiernach wird die Lösung gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt, wodurch 0,6 g 1,1 '-Diniethyl-5,5'-UiHi^o-Z,2^"biimidazöl vom Schmelzpunkt 174-175° C (aus Methanol) und 1,5 g 1,1'-Dimethyl^^'-dinitro-a^'-biimidazol vom Schmelzpunkt .173-174° C (aus Äthanol) erhalten werden. Beide Produkte können auch dadurch hergestellt werden, daß das Dinitro-2,2'-biimidazol mit Diazomethan umgesetzt wird. In diesem Fall werden die Produkte in sehr guten Ausbeuten erhalten. Sie können durch Umkristallisation aus Methanol isoliert werden.

Beispiel 22

6,7 g (0,03 Mol) 4(5),4'(5^!)-Dinitro-2,2'-biimidazol werden in 300 ml Dimethylformamid suspendiert und die Suspension mit 100 ml 1n Natronlauge behandelt, wodurch eine rötliche Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird tropfenweise mit 6,2 ml (0,1 Mol) Kethyljodid versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Auf diese Weise wird ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und aus Dioxan oder wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert wird. Es werden 7,2 g 1,1'-Dimethyl^, 4¹-dinitro-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 292-296° C erhalten. Werden stöchiometrische Mengen Methyljodid eingesetzt, >i±rd 1-Methyl-4,4·(5¹)-dinitro-2,2«-biiinidazol erhalten.

209016/1775

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Beispiel 23

1,44 g 1,1^f-Dimethyl-5-nitro-2,2^l-biimidazol werden in 50 ml Eisessig bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 0,007 Mol Brom in Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird Ί Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt und sodann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser neutralisiert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und säulenchromatographisch gereinigt. Auf diese Weise werden 0,83 g 4-Broin-1,i^l-dimethyl-5^l-nitro~2,2^T-biimidazol vom Schmelzpunkt 163--164⁰ C (aus Äthanol) und 0,43 g 4_}5-Dibrom-1,1'-dimethyl-5'-nitro-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 182-184° C (aus Äthanol) erhalten.

Beispiel 24

1,2 g 1,1 ^f-Dimethyl-5-nitro~2,2^l-biiinidazol werden in 40 ml Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid, unter einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären in Anwesenheit von 0,1 g 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach dem Filtrieren werden 0,3 ml rauchende Salpetersäure unter Stickstoffatmosphäre zugefügt, die Lösung 8 Stunden bei 70° C gehalten und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser oder Methanol umkristallisiert. Es werden so 0,6 g 5-Acetamido~1,1'-dimethyl-4-nitrp-2,2'-biimidazol vom Schmelzpunkt 210-214° C erhalten. Die Nitrierung mit einer größeren Menge Salpetersäure ergab 5-Acetamido-i,1 ·-dimethyl-*»-,5'-dinitro-2,2^f-biimidazol vcro

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2U9825

Schmelzpunkt 183-186° (aus Methanol). Die Mononitro-Verbindung wurde in einem Parr-Apparat unter Verwendung von Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel und 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle hydriert. Es'wurde 4,5-Diacetamido-1,1'-dimethyl-2,2^!- biimidazol vom Schmelzpunkt 209-210° (aus Äthylacetat) erhalten.

Beispiel 25

(a) 27,9 g (0,22 Mol) i-Methyl-5-nitro-imidazol und 30,1 g Parafor-maldehyd werden zu 154 ml Dimethylsulphoxid gegeben. Nach 24-stündigem Erhitzen auf 130° C in einem Autoklaven wird das Dimethylsulphoxid durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird mehrere Male mit siedendem Benzol extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft und gekühlt. Es wurden so 19 g 1-I'ethyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol vom Schmelzpunkt 112-115° C erhalten.

(b) 4,71 g (0,03 Mol) des gemäß (a) erhaltenen Produktes werden in 200 ml wasserfreiem Benzol auf 75° C erhitzt und die Lösung langsam mit 13,3 g (0,03 Mol) Bleitetreecetat behandelt und daß Reaktionsgemisch 18 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Filtrierung wird das FiItrat mit wäßriger Natriumbicarbonat-Icsung gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral waren. Die wäßrige Phase wurde sodann mit Chloroform extrahiert. Die benzolische Lösung und die Chloroformextrakte wurden zusammengegeben und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand v/urde durch

209816/ 1 77S

2-stUndiges Erhitzen auf 85-95° C mit 200 ml 10 %-lger Schwefelsäure hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, getrocknet» "entfärbt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wurden so 4,2 g 1-Methyl-5-nitroimidazol~2~aldehyd vom Schmelzpunkt 90-93° C erhalten.

(c) 5 g (0,035 Mol) des gemäß (b) erhaltenen Aldehyds werden in 100 ml·absolutem Äthanol bei 5 bis 10° C mit einer Lösung von 3 g (0,09 Mol) Hydroxylamin in 50 ml absolutem Äthanol versetzt und das Reaktionsgeniisch 1/2 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt und sodann gekühlt. Die ausgefallenen gelblichweißen Kristalle wurden abgetrennt. Es wurden so 4 g 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-aldehydoxim vom Schmelzpunkt 218-222° C erhalten.

(d) 4 g (0,0235 Mol) des gemäß (c) erhaltenen Oxims wurden in 50 ml Diäthyläther suspendiert und die Suspension mit 22 ml Thionylchlorid so schnell versetzt, daß die Suspension beim Sieden am Rückfluß bleibt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann weitere 1.0 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, wonach sich das Produkt vollständig aufgelöst hatte. Die Lösimg wurde zur Trockne eingedampft, mit Diäthyläther extrahiert und zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisab.ion auf Petrolather wurden 3,3 g 1-Methyl-2-cyano-5-nitroimidazol vom Schmelzpunkt 78-80° C erhalten. - —3»·"

209816/177 5

-31- 2H9825

(e) 1,52 g (0,01 Hol) der gemäß (d) hergestellten Cyano-Verbindung wurden untei¹ Erhitzen in 15 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit 0,1 g (0,001 Mol) wasserfreiem Kaliumtert.-butoxid versetzt. Es wurde eine klare rötliche Lösung erhalten. Nach Stehen für einige Zeit bildete sich ein Niederschlag. Das Erhitzen wurde 2 Stunden fortgesetzt und die Lösung sodann gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen. Es wurden so 1,2 g de3 Iminoäthyläthers der 1-Methyl-5-nitroifliida2ol~2-carbonsäure von; Schmelzpunkt 80-82° C erhalten.

(f) 2,3 g (0,01 Mol)' des gemäß (e) erhaltenen Feststoffes werden zu einer Lösung von 1,05 g (0,01 Mol) Aminoacetaldehyddimethylacetal in 30 ml Methanol gegeben. Die Lösung wird 10 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde sodann verdampft, wodurch ein leimähnliches Produkt erhalten wurde, das in Wasser aufgenommen wurde und durch Zugabe von Ammoniak (Ziffer 32 ⁰Be) basisch gemacht. Hierdurch wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der aus Wasser umkrictalllsiert wurde» Bs wurdsn so 1,3 g 1-Kethyl-2-/N-(ß_fß-dimethoxyäthyl)~aiaidiZ!g7-*l>^<· nitroimidazol vom Schmelzpunkt 103-111° C erhalten.

(g) Zu 5,2 ml ii.·. Eis gekühlter konzentrierter Schwefelsaure wurden 2,57 g (0,01 HcI) des gemäß (f) hergestellten Produktes zugegeben und dieses in der Schwefelsäure bis zu'3 Erhalt s

—32· 209816/1775

klaren Lösung zerstoßen. Sodann wurden 25 ml eines Wasser-Eis-Gemisches zugegeben und die Lööüiig durch vorsichtige Zugabe eines geringen stöchiometrischen Überschusses von 20 %-iger Natronlauge bis .zu· einem pH von 5 bis 6 neutralisiert. Es wurden so 1,7 g 1-Methyl-5-nitro-2,2'-biimidazol als gelber Niederschlag vom Schmelzpunkt 247-249° C erhalten.

Pntentnnsipriiehe : u ₇

209816M775

Claims (6)

-33- 2U9825 Patentansprüche:

1. Substituierte Z^'-Biimidazole der allgemeinen Formel I

4\__N N__

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5 f "f ^

R_K

⁵ I

worin Jedes der Substituenten R und R„, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende_; grad- oder verzweigtkettige und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxy-, Acetoxy-, Alkoxy-, Alkylsulphonyl-, Alkylsulphlnyl-, Alkylthio-,
/Cyano-, Cycloalkyl- oder einer Alkyl--substituiert en heterocyclischen Gruppe oder mit einer Gruppe der Formel oder mit einer mit mindestens einem Halogenatom oder einer Nitro-, Amino-, Cyano-, Alkyl- oder Niederalkoxycarbonylaminogruppe substituierten Arylgruppe substituierte Alkylgruppe ist, wobei Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Aryl-, Kiederalkyl- oder Acylgruppe sind oder Rg und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine cyclische Gruppe bilden,

jeder der Substituenten Rp, FU, R^ und R,-, die gleich odsr verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenated

eine
oder/AjXyI-, Nitro- oder Cyanogruppe oder eine Gruppe der

209816/1775 -34-

2U9825

vorstehend definierten Formel -KRgR₇ ist,

wobei mindestens eine der Substituenten R^ und Ry von Wasserstoff verschieden ist, wenn der andere der beiden Substituenten eine unsubsfituierte Phenylgruppe ist, und mindestens einer der Substituenten R und R₁ verschieden von Y/asserstoff ist, wenn alle der Substituenten R₉, R^, R, und R^ Vasser-Stoffatome oder Kethylgruppen sind oder 2 der Substituehten Rp, R,, R, und R₁- Nitrogruppen und die anderen beiden Gruppen Halogenat'ome sind, und R von R. verschieden ist, v/enn alle der Substituenten Rp, R-, R^. und R₁- Halogenatome sind, und die physiologisch annehmbaren Salze dieser "Verbindungen.

2. Substituierte 2,2^I-Biimidazole gemäß Anspruch 1, worin R und R., die gleich oder verschieden sein können, V/asserstcffatome, Reste einer niederen Fettsäure oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Acetoxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulphonyl-, Niederalkylsulphinyl-, Miederalkylthio-, Cyano- oder Morpholinogruppe substituierte Niederalkylgruppen sind und R₂, R^, R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder Nitro- oder Acetamidogruppen sind.

3. Substituierte 2,2'-Biimidazole gemäß Anspruch 2, worin R und R₁) die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-

209818/1775

-35- 2U9825

atome, Methylgruppen oder gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Methoxy-, Athylsulphonyl-, Cyano- oder Morpholinogruppe
substituierte Äthylgruppen sind»

-36-209816/1775

' ■ - 36 - 2U9825

4. Verfahren zur Herstellung der substituierten 2,2'-Biimidazole gemäß Ansprüchen 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der eine oder beide der Gruppen R und R^ Wasserstoffatome sind und die Substituenten R₂, R^, R/ und R₁- in einem oder beiden der Imidazolringe Wasserstoff sind, mit einem entsprechenden Alkylierungs- bzw. Acylierungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit einem geeigneten Nitrierungsmittel nitriert und die. erhaltenen Nitrover-• bindungen,falls erwünscht, halogeniert oder die Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert und diese gegebenenfalls alkyliert oder acyliert,

und erhaltene Reaktionsprodukte, falls erwünscht, in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der eine oder beide der Gruppen R und R^ Wasserstoff sind und R₂, R^, R. und R₁- Wasserstoffatome sind, mit einem geeigneten Nitrierungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eine der Substituenten R₂, R,, R^ und R₅ eine Nitrogruppe darstellt, mit einem geeigneten. Aikylierungs- bzw. Acylierungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls halogeniert und/oder Nitrogruppen zu Aminogruppen acyliert, welche gegebenenfalls mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittal umgesetzt werden,

-37-209816/177S

■ und, falls erwünscht, erhaltene Basen in ein physiologisch annehmbares Salz umsetzt

oder

man
daß/eine Verbindung der allgemeinen Formel Q-H, in der Q

. eine entsprechend der Formel I substituierte Imidazol-2-yl~ Gruppe ist, in an sich bekannter Weise in der 2-Stellung hydroxymethyliert, die erhaltene 2-Hydroxymethylverbindung zum entsprechenden Aldehyd oxydiert, den Aldehyd durch Umsetzung mit Hydroxylamin in das entsprechende Oxim umwandelt und dieses zum entsprechenden Nitril entwässert, das erhaltene Nitril in ein Salz des entsprechenden Iminoäthers umwandelt, diesen durch Umsetzung mit Aminoacetaldehyd oder einem Acetal hiervon zu dem entsprechend substituierten Amidin umwandelt und das erhaltene Amidin cyclislert und in dem erhaltenen Imidazolring des 2,2^f-Biimidazols, falls erwünscht, gewünschte Substituenten gemäß der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise einführt und erhaltene

• Basen, falls erwünscht, in ein physiologisch annehmbares. Salz umwandelt.

5. Pharmazeutische Produkte enthaltend ein« Verbindung gem&ß Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff.

6. Pharmazeutisch· Frodukte gemäß Anspruch 5 , bestehend aus

einer Verbindung geaäß Ansprüchen 1 bis 3 und eine« pharmazeutischen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel*

INSPECTED