AT268269B - Verfahren zum Herstellen von Nitroimidazolderivaten - Google Patents

Verfahren zum Herstellen von Nitroimidazolderivaten

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AT268269B
AT268269B AT643666A AT643666A AT268269B AT 268269 B AT268269 B AT 268269B AT 643666 A AT643666 A AT 643666A AT 643666 A AT643666 A AT 643666A AT 268269 B AT268269 B AT 268269B
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  Verfahren zum Herstellen von Nitroimidazolderivaten 
Die Erfindung betrifft eine neuartige Methode zum Herstellen von   Imidazolylalkylcarbamaten.     l-subst.-5-Nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamate   weisen eine hohe antiparasitäre Wirksamkeit auf und eignen sich für die Behandlung von durch Parasiten verursachte Krankheiten, beispielsweise der Tricho- moniase, der   Enterobepatitis   und der Bilharziose. Einige dieser Verbindungen sind auch gegen Tropenruhr (Amoebiase) und Schlafkrankheit (Trypanosomiase) wie auch gegen die PPLO-Organismen wirk- sam. Bestimmte Zusammensetzungen dieser Erfindung zeigen auch antibakterielle Wirksamkeit. Zur
Synthese solcher Carbamate wurden verschiedene Methoden entwickelt.

   Jedoch sind nicht alle diese
Methoden vollständig zufriedenstellend, und die Forschung wurde mit dem Ziel, verbesserte Synthese- verfahren zu entwickeln, fortgesetzt. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ein neues und im hohen Masse zufriedenstellendes Verfahren zur Synthese von   I-subst. -5-Nitroimidazol-2-yla1kyl, N-subst. - und     N. N-disubst.-Carbamaten   bereitzustellen. Ferner soll ein Syntheseverfahren geschaffen werden, bei dem leicht zugängliche Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Erfindung soll auch die Bereitstellung der gewünschten Carbamate in hoher Ausbeute ermöglichen. 



   Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass l-subst.-Imidazol-2-ylalkyl-carbamate leicht hergestellt werden können, indem man ein   lmidazolyla1kylphenylcarbonat   oder-phenylthiono- carbonat mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt. Dieses Verfahren lässt sich durch die nachstehenden Strukturformeln veranschaulichen : 
 EMI1.1 
 
Dabei bedeutet Ri Aryl, Alkyl, zweckmässigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, oder substituierte Derivate davon, wobei die Substituentengruppen an der Alkylgruppe Aryl, wie Phenyl, Nitrophenyl oder Chlorphenyl ; Oxo ; Alkenyl ; Halogen, wie Chlor oder Brom ;   Carbamoyloxy ; Alkanoyloxy,   zweckmässigerweise Niederalkanoyloxy, z. B.

   Acetoxy, Propionoxy, Butyr- 
 EMI1.2 
 

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 Substituenten-Gruppen Alkyl, Aralkyl und Aryl, zweckmässigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Propyl und Butyl, Phenylniederalkyl, wie Benzyl oder Phenyl, sind. 



     R'hat   die gleiche Bedeutung wie   Ri, zusätzlich   kann es aber noch Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl bedeuten. 



   W bedeutet Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff, und P bedeutet Wasserstoff oder Nitro, wobei eine der Gruppen W und P Stickstoff ist. 



   Q bedeutet Niederalkylen, zweckmässigerweise Methylen, Propylen, Butylen und Äthylen ; Niederalkyliden, wie Äthyliden, Propyliden und Butyliden, wie auch Propylen-2-yl ; Niederalkenylen, wie 2-Propenylen und Arylniederalkylen, insbesondere Phenylniederalkylen, wie Phenylmethylen. 



   A und M bedeuten jeweils Sauerstoff oder Schwefel. 



   Die N-Substituenten der Carbamatgruppe, die als R3 und   R4   bezeichnet sind, umfassen die folgenden : Wasserstoff ; Alkyl, zweckmässigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, oder substituiertes Alkyl, in dem die Substituenten der Alkylgruppe Halogen, wie Chlor oder Brom ; Hydroxy ; Alkoxy, zweckmässigerweise Niederalkoxy, wie Methoxy, Propoxy oder   Butoxy ; Carbz) alkoxy,   zweckmässigerweise   CarbDniederalkoxy,   wie   CarbJmetb. oxy,   Carboäthoxy und Carbopropoxy ; Carboaralkoxy, wie   Carbophenylniederalkoxy, zweckmässigerweise Carbophenylacetoxy ; Carbamoyl ; Alkylcarbamoyl,   Phenylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Alkanoyloxy, wie Niederalkanoyloxy, zweckmässigerweise Acetoxy, Propionoxy oder Butyroxy ;

   Aralkanoyloxy, beispielsweise Phenylniederalkanoyloxy, wie Benzoyloxy ; Sulfamoyl und die N-substituierten Derivate davon, sein können, wobei die N-Substituenten sein können :   N-Alkyl,   zweckmässigerweise N-Niederalkyl, wie N-Methyl, N-Propyl, N-Pentyl,   N-Aryl,   wie N-Phenyl oder N-Aralkyl, wie N-Phenylniederalkyl, wie   N-Benzyl ;  
Mercapto und substituiertes Mercapto, wobei die Substituenten sein können :
Alkyl, wie Niederalkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl und Propyl, und Aralkyl, zweckmässigerweise Phenylniederalkyl, wie Benzyl ;
Thioncarbamoyl ; substituiertes Dithiocarbamoyl, wobei die Substituenten sein   können :   
 EMI2.1 
 
N-Dialkyl,Amino ;

   oder substituiertes Amino, wobei die Substituenten sein können :
Dialkyl, zweckmässigerweise Diniederalkyl, wie Dimethyl, Dibutyl oder Dipentyl oder Diaralkyl, wie Diphenylniederalkyl, zweckmässigerweise Benzyl ;
Heterocycloalkyl, wobei der Ring mindestens ein Stickstoffatom enthält, zweckmässigerweise ein 4- oder 5-gliedriges,   gesättigtes Heterocycloalkyl,   beispielsweise Morpholin, Thiamorpholin, Piperidin, Piperazin, 4-Methylpiperazin, Imidazolidin ;
Aryl oder substituiertes Aryl, wie Phenyl, Naphthyl, p-Fluorphenyl, p-Nitrophenyl und   p-Chlor-   phenyl, Aralkyl, wie Benzyl oder   Phenyläthyl ;  
Hydroxy oder substituiertes Hydroxy, wobei die Substituenten sind :
Alkyl, zweckmässigerweise Niederalkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl und Pentyl ;

   Aralkyl, wie Phenylniederalkyl, zweckmässigerweise Benzyl und Aryl, beispielsweise Phenyl ;
Amino und substituierte Amino, wobei die Substituenten sind :
Carbamoyl und Thionocarbamoyl ; Alkyliden, wie Niederalkyliden, Isopropyliden, 2-Butyliden, 3-Pentyliden und 2-Äthyliden ; Aralkyliden, beispielsweise Phenylniederalkyliden, wie 1-Phenylpropyliden ;
Acyl, beispielsweise Alkanoyl, zweckmässigerweise Niederalkanoyl, wie Phenyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Valeryl ;
Aralkanoyl, zweckmässigerweise Phenylniederalkanoyl, wie Benzoyl ;
Cyanalkanoyl, zweckmässigerweise Cyanniederalkanoyl, wie Cyanacetyl oder Cyanpropionyl ;
Alkenoyl, zweckmässigerweise Niederalkenoyl, wie Acryloyl oder Crotonyl; und Aroyl, wie Benzoyl ;
Diaminophosphoryl und die N-Substituenten davon, wobei die Substituenten sind :
Alkyl, zweckmässigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Phenyl, Propyl und Butyl ;

   und Aralkyl, zweckmässigerweise Phenylniederalkyl, wie Benzyl. 



   In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch diejenigen Verbindungen, in denen die Carbamoylgruppe der Unterstruktur 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 mässigerweise ein 5- oder 6-gliedriges, gesättigtes Heterocycloalkyl, beispielsweise Morpholin, Thiamorpholin, Piperidin, Piperazin, 4-Methylpiperazin, Imidazolidin und Pyrrolidin. 

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   Die bzim erfindungsgemässen Syntheseverfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können erhalten werden, indem ein   l-Rl-2-Q-5-Nitroimidazol   und entweder ein Phenoxy-   carbanylhalogenid   oder ein Phenoxytluocarbonylhalogenid, wie   Phenoxycarb :). nylchlorid   oder Phenoxythiocarbonylchlorid oder die entsprechenden Bromide miteinander in einem geeigneten Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt werden. Diese Carbonylchlorid-Reaktanten werden häufig in der Literatur und in der vorliegenden Beschreibung als Phenylchlorformiat bzw. 



  Phenylthionochlorformiat bezeichnet. Zweckmässigerweise verwendet man einen Überschuss eines organischen, tertiären Amins, wie des Pyridins, eines Picolins oder Lutidins, des Trialkylamins oder Dimethylanilins, sowohl als Lösungsmittel wie auch als säurebindendes Mittel. Dies ist jedoch nicht wesentlich, und auch andere Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, können verwendet werden. Beispiele hiefür sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chloroform u. dgl., zusammen mit einer ausreichenden Menge eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallhydroxyds, um die freigesetzte Säure zu binden. 



   Um baste Ergebnisse in den meisten Fällen zu erzielen, verwendet man   zweckmässjgeiweise   einen geringen molaren   Überschuss   an   Carbonylhalcgenid, zweckmässigerweise   Carbonylchlorid, oder Thio- carb) nylhalogenid, wie Thiocarbonylchlorid, cbgleich praktisch äquimolare Mengen zufriedenstellendere Ausbauen ergeben und wenn gewünscht verwendbar sind. Molare Überschüsse von   ungefähr     1-10%   und vorzugsweise   2-5% Chlorameisensäurephenylester   oder Thionochlorameisensäurephenylester liefern sehr zufriedenstellende Ergebnisse. Das Verfahren wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen   ungefähr-15   und +50  C durchgeführt.

   Die Reaktion verläuft exotherm, so dass es vorteilhaft ist, wenn man die Reaktanten in der Kälte, d. h. bai Temperaturen von   ungefähr -150 C   bis   +15    C in Berührung bringt und dann nach Beendigung der anfänglichen exothermen Phase die Reaktion bei Raumtemperatur bis   500 C b endet.   Unter diesen Bedingungen ist die Bildung des gewünschten Carbonats oder Thionocarbonats der oben angegebenen Formel II in   i-5   h, wenn Q Methylen ist, praktisch vollständig. Wenn Q 1-Äthylen bedeutet, sind längere Reaktionszeiten bis zu ungefähr 30 h am günstigsten. 



   Nach Beendigung der Reaktion können das Carbonat oder das Thionocarbonat der Formel II nach dem Fachmann bekannten technischen Methoden als Feststoffe wiedergewonnen werden. Im allgemeinen sind die Carbonate und Thionocarbonate wasserunlöslich, und eine zweckdienliche Methode zu ihrer Isolierung besteht darin, dass man das Reaktionsgemisch in Eiswasser abschreckt und dadurch die gewünschten Verbindungen ausfällt. Wenn solche Produkte unmittelbar in Carbamate übergeführt werden sollen, so können sie sofort ohne weitere Reinigung verwendet werden. Umfangreiches Reinigen der PhenylthionocarbDnate ist zu vermeiden, da diese Verbindungen zur Instabilität neigen. 
 EMI3.1 
 phenyl-carbonat. 



   Gemäss dem Verfahren nach der Erfindung können die Phenylcarbonate und   Phenylthionocarbonate   der Formel II in l-substituierte Imidazol-2-ylalkyl-carbamate übergeführt werden, indem sie mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittelmedium in Berührung gebracht werden. Die Wahl des Amins 
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 wendet werden, in welchem Fall man ein substituiertes Carbamat oder Thionocarbamat erhält. Die Art des Aminreaktanten wird natürlich die Bedeutungen der   Symb : Jle R3   und   R4   (in der oben angegebenen
Formel I) in dem Carbamat-Endprodukt bestimmen. 



   Wenn das Stamm-Carbamat hergestellt werden soll, d. h. wenn Ri und   R2   Wasserstoff bedeuten, werden das Phenylcarbonat oder Phenylthionocarbonat mit Ammoniak umgesetzt. In denjenigen Fällen, wo ein   1-Niederalkylimidazolcarbamat   hergestellt wird (d. h. wenn R3 und R4 Wasserstoff und M Sauerstoff bedeuten), ist es zweckmässig, die Umsetzung in einem grossen Überschuss an flüssigem Ammoniak, das auch als Lösungsmittelmedium dient, durchzuführen. Dies kann bei Raumtemperatur in einem geschlossenen System erfolgen, jedoch ist es vorzuziehen, dass man die Umsetzung bei   ungefähr-35 bis-40   C,   d. h. dem Siedepunkt des flüssigen Ammoniaks, durchführt.

   Zu Ende der Reaktion lässt man das Ammoniak absieden und isoliert und reinigt das zurückbleibende 1-Niederalkyl-5-nitroimidazol-2-ylalkylcarbamat nach Standardmethoden. Bei der Herstellung des unsubstituierten Thionocarbamats erhält man jedoch die besten Ergebnisse, wenn man ungefähr 2 Mol Ammoniak je Mol Thionocarbonat anwendet und die Umsetzung bei ungefähr Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan, durchführt. Es hat sich als zweckmässig erwiesen, dass als Nebenprodukt gebildete Phenol mit Äther-Petroläther, in welchem das Carbamat praktisch unlöslich ist, zu extrahieren. 



   Wenn andere Amine verwendet werden, ist es vorteilhaft, das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Lösungsmittel wie Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder   Äthylenglycol-dimethyläther   sind typische Beispiele geeigneter Lösungsmittel. 



  Gute Ergebnisse erhält man, wenn man entweder äquimolare Mengen der Reaktanten oder einen molaren Überschuss des Amins verwendet, wobei ungefähr 1, 5 bis 4 Mol Amin je Mol Phenylcarbonat oder Phenyl- 

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   thionocarbonat bevorzugt werden. Die Umsetzung ist im Verlaute von ungefähr l-8 h bsi Raumtemperatur    praktisch beendet, obgleich die optimalen Bedingungen in Abhängigkeit von den Aminreaktanten geringfügig variieren. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren liefert   Imidazolalky1carb3mate   der Formel I in hohen Ausbeuten. 



  Unter den bevorzugten Bedingungen   Lb rste gen   die Ausbeuten 75% der Theorie. 



   Wenn das Phenylcarbonat der Formel II in der l-Stellung des Imidazolrings einen Acyloxyalkyl Substituenten aufweist (d. h. wenn   R   Acyloxyalkyl bedeutet), muss dieser Ester natürlich mit einer Base   hydrolysiert werden, wenn die l-hydroxyalkylierte Verbindung erwünscht ist. Dies wird unter Anwendung eines Überschusses an Amin in der Carbamat liefernden Reaktion und durch Durchführung der Reaktion   bei ungefähr   15-40  C   in einem Lösungsmittelmedium erreicht.

   Wenn bzi diesem Verfahren eine   l-carbxyalkylierte Verbindung hergestellt   wird, und es erwünscht ist, die entsprechende   l-Carbxy-   verbindung zu erhalten, kann dies in ähnlicher Weise durch Anwendung eines   Amin-Übrschusses   in der Carbamat liefernden Reaktion unter den   obsn angegebenen   Bedingungen erreicht werden. 
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung sowie die Herstellung von Au. gangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren. 



   Beispiel 1 : 23, 5 g   1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyl-carbonat   werden unter Rühren zu 100 ml flüssigem Ammoniak in einem   auf ungefähr-60  C   gekühltem Kolben gegeben. Die Zugabe erfolgt   b--inc   im Verlauf von 5   mn.   Die Mischung wird auf --33 bis --35 C erwärmt und 6 h lang unter Rühren am geringen Rückfluss gehalten. Dann lässt man das Ammoniak im Verlauf von 15 h absieden und evakuiert dann den Kolben 10 min lang zur Entfernung letzter Ammoniak-Spuren auf 10-14 mm. 



   Dann wird eine Mischung aus 25 ml Äther und 25 ml Petroläther in den Reaktionskolben gegeben, und die Mischung wird 30 min lang gerührt. Das feste   l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethy1carbamat   wird abfiltriert, mit 25 ml einer   l : l-Äther-Petroläther-Mischung   gewaschen und im Vakuum bei   400 C   getrocknet. Es werden 16, 8 g Carbamat erhalten (Schmelzpunkt   161, 5-1640   C). Nach dem Umkristallisieren aus heissem Aceton (das 5% Wasser enthält) fällt praktisch reines Material an (Schmelzpunkt 167, 5 bis   168,     50 C)'  
Beispiel2 :1-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthylcarbamat. 



     3, 26   g Chlorameisensäurephenylester werden im Verlauf von 20 min zu einer kalten Lösung von 3, 65 g 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol in 11 ml Pyridin gegeben. Man lässt die Mischung sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührt ungefähr 2 Tage lang bei Raumtemperatur. Dann wird die Mischung in 60 ml Eiswasser gegossen und das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert. Man erhält   5,   9   g l- (l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthylphenylcarbonat.   Das Produkt wird aus Diäthyläther 
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 wird zu 10 ml flüssigem Ammoniak getropft, das in einem Trockeneisbad gekühlt wird. Man rührt die Mischung eine ¸ h lang und lässt sie sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert.

   Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und es wird dadurch zusätzliches Produkt gewonnen. Diese beiden festen Stoffe werden vereinigt (und aus 5 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält   0,   2 g 1-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthylcarbamat, Schmelzpunkt   156-158, 5     C. 



   Beispiel3 :1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thionocarbamat. 



     5, 17   g Phenoxythiocarbonylchlorid werden zu einer kalten Lösung von 4, 71 g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 15 ml Pyridin getropft. Während der Zugabe wird die Pyridinlösung in einem Eisbad gekühlt. Nachdem ungefähr ein Drittel der Carbonylchloridlösung zugegeben worden ist, werden 10 ml Pyridin der Reaktionsmischung zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe lässt man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt sie   3} h   lang. Die Mischung wird dann in ein ungefähr gleiches Volumen einer Eis-Wasser-Mischung gegossen. Es bildet sich ein   gununiartiger   Niederschlag. 



  Das Wasser wird von diesem Niederschlag abdekantiert, und der Feststoff wird mit 70 ml Methanol verrieben. 70 ml Wasser werden zugesetzt und das feste Produkt wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Hexan erhält man 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylthionocarbonat (Schmelzpunkt 92-98   C). Nach weiterem Umkristallisieren aus Benzol-Hexan schmilzt das Produkt bei 103 bis   105, 5  C.    



     48, 6 ml 1   molaren Ammoniaks in Chloroform werden zu einer Lösung von 6, 98 g   1-Methyl-5-nitro-   imidazol-2-ylmethyl-phenylthioncarbonat in 100 ml Chloroform gegeben. Die erhaltene Lösung lässt man ungefähr 14 h lang bei Raumtemperatur stehen und filtriert das feste Produkt ab. Es ist praktisch reines 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thionocarbamat (Schmelzpunkt   155-159  C). Das   Produkt kann durch Umkristallisieren aus Äthylacetat weiter gereinigt werden. 

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    Beispiel 4 : 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-chlorpropylcarbamat.    



   1, 5 g 3-Chlorpropylamin werden bei 15   C zu einer Lösung von 2, 93 g   1-Methyl-5-nitroimidazol-2-     ylmethyl-pheny1carbonat   in 10 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 7 h lang gerührt, und danach wird das feste Produkt abfiltriert. Es wird aus Äthylacetat   : zu 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-   chlorpropylcarbamat umkristallisiert. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von 3-Chlorpropylamin 3-Brompropylamin, 4-Chlorbutylamin, 5-Chlorpentylamin oder 6-Bromhexylamin verwendet, ent- 
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    l-Methyl-5-nitroimidazol-2-0, 05   Mol   O-Acetyläthanolamin   werden in einer Mischung aus 50   m1   Essigsäureanhydrid und 15 ml Eisessig gelöst und am Rückfluss 5 h lang mit   0, 05 Mol1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat   gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, mit verdünntem wässerigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert und ergibt   I-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-     N-acetoxyäthylcarbamat.   



   Gemäss der oben angegebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von   O-Aceyläthanolamin   O-Acetylpropanolamin oder O-Acetylbutanolamin als Ausgangsstoff verwendet, in entsprechender Weise 
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2-ylmethyl- N -acetoxy-propylcarbamatäthylcarbamat. 



   Beispiel6 :1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxymethylcarbamat. 



     0, 1   Mol Carbamoyloxymethylamin werden bei   150 C   zu 0,1 Mol 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat in 10   m1   Chloroform gegeben. Die Mischung wird 7 h lang gerührt, und danach wird das feste Produkt abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat hinterbleibt 1-Methyl-5-nitro-   imidazol-2-ylmethyl- N-carbamoyloxymethyl-carbamat.    
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 methylamin als   Ausgangsstoff Carbamoyloxyäthylamin, Carbamoyloxypropylamin   oder Carbamoyloxybutylamin verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxy- äthyl-carbamat, 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl--carbamoyloxypropyl-carbamat und 1-Methyl- 5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxybutyl-carbamat. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung des entsprechenden N-Alkyl-, N-Phenyl- und N-Phenylalkyl-carbamoyloxy-alkylamine als Ausgangsmaterial die entsprechenden 1-Methyl- 
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 carbonat in 10 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 7 h lang gerührt, und danach wird das feste Produkt abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat hinterbleibt 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-   ylmethyl-4-morpholin-carboxylat.   
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Pyrrolidin,Hydrazin und 25 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert. Es hinterbleiben 3, 8 g eines bei   101-105   C   schmelzenden Materials. Dieses Produkt wird im Vakuum bei 68   C zur Entfernung des Phenols getrocknet und dann aus Wasser umkristallisiert.

   Man erhält praktisch reines 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbazat (Schmelzpunkt   135-140   C).   



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Hydrazin als Ausgangsstoff Carbamoyl-hydrazin, Isopropyliden-hydrazin, Phenylisopropyliden-hydrazin, Acetyl-hydrazin, 
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Beispiel 9   : 1- (I'-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl) -äthyl-carbamat.   



   Eine Lösung von   0, 01 Mol l-Methyl-2- (1'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol   in 25 ml trockenem Pyridin wird bei 0   C gerührt und langsam mit 1, 85 g (0, 012 Mol) Phenylchlorformiat versetzt. Das Reaktions- gemisch wird 3-4 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in ungefähr 200 ml Wasser gegossen. Die Mischung wird über Nacht gekühlt und der Niederschlag von   l- (l'-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-äthyl-   phenyl-carbonat wird abfiltriert. 



   Eine Lösung von 0,005 Mol 1-(1'-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-äthylphenyl-carbonat in 10 ml Chlo- roform wird in einem Eisbad gekühlt und mit trockenem Ammoniak gesättigt. Man lässt die Lösung
5 Tage lang bei 5  C stehen. 1-(1'-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-äthylcarbamat (Schmelzpunkt 156, 5 bis 160  C) wird als kristalliner Niederschlag erhalten. 



   Beispiel10 :1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-hydroxy-äthylcarbamat. 



     1, 22   g Äthanolamin werden bei 15   C zu einer Lösung von 2, 93 g 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl- phenylcarbonat in 10 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 7 h lang gerührt, und danach wird das
Festprodukt abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 1-Methyl-5-nitroimidazol- 
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 und danach wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt, und das Festprodukt wird nach dem Filtrieren aus Äthanol-Wasser auskristallisiert. Man erhält   l-Methyl-   5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-äthoxyäthyl-carbamat. 
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 das 0, 05 Mol Glycinäthylester enthält, gelöst. Diese Lösung wird mit 10 g (0, 05 Mol) Triäthylamin versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei 15   C wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt.

   Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus   Äthylacetat/Äther   auskristallisiert und liefert   l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbäthoxy-methylcarbamat.   



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle des Glycinäthylesters als Ausgangsstoff Glycinpropylester, Glycinbutylester,   (x-Alaninmethylester, < x-Alaninpentylester   oder 
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N-carbo-Nach 24stündigem Stehen bai   150 C   wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Äther auskristallisiert und liefert 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoylmerhylcarbamat. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle des Glycinamids als Ausgangsmaterial   x-Alaninamid   oder   ss-Alaninamid   verwendet, in entsprechender Weise l-Methyl-5-nitro-   imidazol-2-ylmetbyl-N-l-carbamoyläthyIcarbamat   und 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2-carba-   moyläthylcarbamat.   



   Beispiel14 :1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylN-carbamoylmethyl-N-äthylcarbamat. 



     13, 8   g (0, 05 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylcarbonat werden in 100 ml Äthanol, das 0, 05 Mol Glycin-N-äthylamid enthält, gelöst. Diese Lösung wird mit 10 g (0, 05 Mol) Triätbylamin 
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C wirdsulfonamidopentylcarbamat. 



   Beispiel16 :1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-(N',N'-diäthylsulfonamido)-äthylcarbamat.   0, 05   Mol   l-Methyl-S-nitroimidazol-2-ylmethyl-pheny1carbonat   werden in Äthanol, das 0, 05 Mol 2-Aminoäthylsulfonsäure-diäthylamid und 0, 05 Mol Triäthylamin enthält, gelöst. Nach 24stündigem   Stehen bei 150 C   wird die Lösung eingedampft. Durch Verreiben mit Wasser kristallisiert l-Methyl-5- 
 EMI7.2 
    (N', N'-diäthylsulfbnamido)-äthylcarbamat1, 54   g (0, 02 Mol)   2-Mercaptoäthylamin   werden bei 15   C zu einer Lösung von 2, 77 g 1-Methyl-5-   nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylcarbonat   in 10 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 7 h lang gerührt, und danach wird das feste Produkt abfiltriert.

   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-mercaptoäthylcarbamat. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von 2-Mercaptoäthylamin als   Ausgangsstoff 3-Mercaptopropylamin   und 4-Mercaptobutylamin verwendet, in entsprechender Weise 
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N - 3'-mercaptopropylcarbamatimidazol-2-ylmethyl-N-2'-butylthioäthylcarbamat und 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-benzylthioäthylcarbamat. 



   Beispiel19 :1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-thiocarbamoylmethylcarbamat. 



     13, 8   g (0, 05 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylcarbonat werden in 100   m1   Äthanol das 4, 5 g (0, 05 Mol) Glycinthioamid und 5, 1 g (0, 05 Mol) Triäthylamin enthält, gelöst. Nach 24stündigem Stehen bei 15  C wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird aus   Athylacetat/Äther   umkristallisiert und liefert l-Methyl-5nitroimidazol-2-ylmethyl-N-thioncarbamoylmethylcarbamat. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Glycinthioamid als Ausgangsstoff   &alpha;-Alanintbioamid   oder   ss-Alaninthioamid   verwendet, in entsprechender Weise l-Methyl-5- 
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    N -l'-thioncarbamoyläthylcarbamat15, 5   g   (0, 02   Mol)   l-Methyl-5-nitroimidazol-2-methyl-phenylcarbonat   werden in 70   m1   Chloroform   gelöst   und mit 0, 06 Mol Äthylendiamin versetzt. Die Mischung wird 5 h lang auf   Rückflusstemperatur   erhitzt, gekühlt und bleibt 18 h stehen. Sie wird mit 170 ml Chloroform versetzt und mit gesättigter,   wässeriger Kaliumbicarbanatlösung   extrahiert.

   Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Ein Teil von 0, 01 g des zurückbleibenden braunen Öls wird in Methyläthylketon gelöst. Es wird eine Lösung von 8, 53 g p-Toluolsulfonsäure in 80 ml Methyläthylketon hergestellt. Ein Überschuss von p-Toluolsulfonsäure-Lösung 

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 (d. h. mehr als 2 Mol ie Mol des konzentrierten Derivates) wird zugegeben, und man lässt die Mischung sich abkühlen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und mit 5 ml Methyläthylketon versetzt. Beim Stehen bei 0   C erhält man dann   Di-p-toluolsulfonsäuresalz   des l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-   (aminoäthyl)-carbamats. 



  Bei spiel 21 : 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (N', N'-diÅathylaminoäthyl) -carbamat.    



     15, 5   g (0, 02 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-methyl-phenylcarbonat werden in 70 ml Chloroform gelöst und mit 2, 68 g (0, 023 Mol)   2-Diäthylaminoäthylamin   versetzt. Die Mischung wird 5 h lang am   Rückfluss   gekocht, gekühlt und bleibt 18 h lang stehen. 170 ml Chloroform werden zugegeben, und die Mischung wird mit gesättigter, wässeriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Ein Anteil von 0, 1 g des zurückbleibenden braunen Öls wird in Methyläthylketon gelöst. Eine Lösung von   8, 53   g   p-Toluolsulfonsäure   in 80 ml Methyläthylketon wird hergestellt.

   Ein Überschuss der p-Toluol-   sulfonsäure-Lösung   (d. h. mehr als 2 Mol je Mol   Carbmiatderivat)   wird zugegeben, und man lässt die Mischung sich abkühlen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. 5 ml Methyläthylketon werden zugegeben. Beim Stehen bei 0   C wird das   Di-p-Toluolsulfonsäuresalz   des 1-Methyl-5-nitroimidazol-2- 
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 amin als Ausgangsstoff 3-Dimethylaminopropylamin und Dibenzylaminoäthylamin verwendet, in entsprechender Weise   1-Methyl-5-nitroim ; dazol-2-y1m. ethyl-N- (3'-N'-dimethylaminopropyl) -carbamat   und 
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    (N'-dibenzylaminoäthyl)-carbamat.0, 386   g Natrium werden in 40 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt. 



    1, 17   g Hydroxylamin-hydrochlorid werden zu der kalten Methanollösung gegeben. Die erhaltene Mischung wird dmn im Verlauf von 45 min mit 2, 33 g   l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylcarbonat   in 60 ml Methanol versetzt. Man hält die entstandene Mischung 15 h lang bei Kühlschranktemperatur und filtriert danach das vorliegende feste Material ab. Der Feststoff wird mit Alkohol und dann mit Hexsan gewaschen und getrocknet. Man erhält   1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxycarbamat   (Schmelzpunkt   189-190  C).   



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Hydroxylamin als Ausgangsstoff N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid,   N-Propylhydroxylamin-hydrochlorid,   N-Phenylhydroxylamin-hydrochlorid oder   N-Benzylhydroxylamin-h, ydrochlorid   verwendet, in entsprechender 
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    l-Methyl-5-nitroimidazol-2-3, 66   g 1-(2'-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylcarbonat werden in 20 ml Methanol gelöst und mit Hydroxylamin, das frisch aus 0, 72 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0, 6 g Natriummethoxy in 20 ml Methanol hergestellt worden ist, behandelt.

   Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt   l- (2'-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-yImethyl-N-hydroxycarbamat   (Schmelzpunkt 153-155  C). 
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24 : l-Methyl-5-mtroimidazoI-2-yImethyl-N-hydroxythioncarbamat.1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylthioncarbonat zu und lässt die Mischung 1 h lang stehen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Es hinterbleibt 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxythioncarbamat (Schmelzpunkt   94-95  C   unter Zersetzung). 



   Gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Hydroxylamin als Ausgangsstoff N-Methylhydroxylamin, N-Propylhydroxylamin, N-Phenylhydroxylamin oder N-Benzylhydroxylamin verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-methyl-N- 
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 l-Metbyl-5-nitroimidazoI-2-yImethyl-N-propyl-N-hydroxy ! hioncarbamatGemäss den oben erwähnten Beispielen   verwendbare Ausgangs itoffe   können in folgender Weise hergestellt werden : 
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 : 1-Butyl-5-nitroimi ; : lazoI.malen wässerigen Natriumhydroxyds geschüttelt, bis sie sich gelost hat, und mit 175 ml   Wasser verdünnt.   Es bildet sich ein öliger Niederschlag. Die Mischung wird mit Äther extrahiert ; der Ätherextrakt wird mit 2, 5 normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen.

   Das saure Waschwasser wird mit überschüssigem Natriumhydroxyd behandelt und mit Äther extrahiert. Der letztere Ätherextrakt wird bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1-Butyl-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt   51-54  C).   

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   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von n-Butyltosylat als   Ausgangsstoff Methyltosylat, Äthyltosylat   oder Propyltosylat verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-   5-nitroimidazol,     l-Äthyl-5-nitroimidazol   und   I-Propyl-5-nitroimidazol.   



   Präparat   2 : l-Allyl-5-nitroimidazol.   
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 werden mit 2, 5 normaler wässeriger   Chlorwasserstoffsäure   ausgezogen. Die Säureextrakte werden durch Zugabe überschüssigen, wässerigen Natriumhydroxyds basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Dieser letztere Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft und hinterlässt   l-Allyl-5-nitroimidazol   als Öl. Das l-Allyl-5-nitroimidazol wird in 50 ml trockenem Äther gelöst und zu einer Lösung von 4, 01 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 200 ml Äther gegeben, die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt, und der Niederschlag wird abfiltriert. Der Niederschlag wird aus Äthylacetat auskristallisiert.

   Man erhält l-Allyl-5- 
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10 g (0, 069 Mol) 1-Phenylimidazol werden in 30 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad gerührr, während 5 g (0, 037 Mol) Nitroniumfluoborat in kleinen Anteilen im Verlauf von 0, 5 h 
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 mit 200 ml Chloroform verdünnt, und die Mischung wird mit überschüssiger   l-N-Chlorwasserstoffsäure   extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft, und der Rückstand wird in   Aceton/Äther     (1 :   1) gelöst und auf 12 g einer Holzkohle/Diatomeenerde-Mischung chromatographiert. Man erhält   l-Phenyl-   5-nitroimidazol (Schmelzpunkt   150-1650   C).

   Durch Sublimieren bei weniger als 1 mm Quecksilberdruck und 120  C erhöht sich der Schmelzpunkt auf 160-170  C. 
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Präparat   4 : 1-p-Nitrophenyl-5-nitroirnidazol.   



     1, 98   g (0, 0137 Mol) 1-Phenylimidazol werden in 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und langsam mit 3, 0 ml (0, 07 Mol) rauchender Salpetersäure versetzt. Die Mischung wird in einem Ölbad 1 h lang auf 120   C erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, bis eine teilweise kristalline Mischung hinterbleibt. Die wässerige saure Phase wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Man erhält kristallines   1-p-Nitrophenylimidazol.   Die säureunlösliche Fraktion wird wiederholt mit kleinen Anteilen Chloroform gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird eine Acetonlösung des Rückstandes durch   Diatomeenerde/Holzkohle   filtriert.

   Durch Verdampfen, gefolgt von Umkristallisieren aus Methanol, erhält man 1-p-Nitrophenyl-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt   156, 8-158    C). 
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Präparat 5   : 1- (2'-Hydroxyäthyl) -5-nitroimidazol.   



   78 g   (0, 615   Mol) 5-Nitroimidazol werden in 1500 ml Essigsäure nach Zusatz von 72 ml (0, 57 Mol) Bortrifluoridätherat gelöst. Diese Lösung, die mit Hilfe eines Wasserkühlbades bei einer Temperatur von 32 bis 35   C gehalten wird, wird langsam im Verlauf von 1 h mit 175 ml (3, 5 Mol) Äthylenoxyd in 175 ml Hexan aus einem Tropftrichter, in den ein   Kühlfinger   hineinragt, versetzt. Die Mischung wird im Hochvakuum auf ein Volumen von 100 bis 150 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, mit wässerigem Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert und mit 1 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt   1- (2'-Hydroxyäthyl) -5-   nitroimidazol. Zweckmässigerweise isoliert man die Verbindung als Hydrochlorid.

   Man leitet Chlorwasserstoff durch den Äthylacetatextrakt und isoliert   1- (2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazolium-hydro-   
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Präparat 6   : 1- (2'-Oxopropyl) -5-Ditroimidazol.   



     17, 1   g   (0, 1 Mol) 1- (2'-Hydroxypropyl) -5-nitroimidazol   werden in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 8 ml trockenem Pyridin und 4 ml Trifluoressigsäure und 61, 8 g (0, 3 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid 8 h lang auf   15-200 C   gehalten. Die Mischung wird mit überschüssiger Oxalsäure behandelt, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum von weniger als 1 mm Quecksilberdruck zur Trockne eingedampft. Die Mischung wird in Wasser aufgenommen, mit wässerigem Natriumhydroxyd neutralisiert, bis der p-HWert 8-9 beträgt, und gründlich mit Äthylacetat extrahiert.

   Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Extrakt mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt.   1- (2'-Oxopropyl) -5-   nitroimidazolium-hydrochlorid (Schmelzpunkt   198-2000   C) fällt aus und wird abfiltriert. Diese Verbindung wird durch Rühren mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung in die freie Base (Schmelzpunkt 100  C) übergeführt. 

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   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von   1- (2' -Hydroxypropyl) -   5-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1-(2'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol,   1- (3' -Hydroxybutyl) -5-nitroimidazol   oder   1- (3' -Hydroxypentyl) -5-nitroimidazol   verwendet,   l- (2'-0xobutyl)-5-nitroimidazol, l- (2'-0xopentyl)-5-nitroimidazol, l- (3'-0xobutyl)-5-nitroimidazol und    1- (3'-Oxopenyl)-5-nitroimidazol. 



   Präparat 7 : 1-(2'-Acetoxypropyl)-5-nitroimidazol. 



     11, 2   g (0, 054 Mol) 1-(2'-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazolium-hydrochlorid werden 1 h lang in 100 ml Essigsäureanhydrid auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Mischung wird dann eingeengt, und der Rückstand wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält 1-(2'-Acetoxypropyl)-5-nitroimidazolium-hydrochlorid (Schmelzpunkt 165-175 C). 



   Präparat 8 : 1-(2'-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol. 



   55 g (0, 35 Mol)   1- (2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol   werden in 200 ml Pyridin gelöst und mit 50 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung wird 1 b lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann unter 
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Druck eingeengt. Man erhält l- (2'-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt 61-62   C).und 1-(3'-Acetoxypropyl)-5-nitroimidazol. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Essigsäureanhydrid zusammen mit irgendeinem der oben erwähnten 1- (2'-Hydroxyalkyl)-5-nitroimidazole Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Valeriansäureanhydrid verwendet, das entsprechende   1- (2'-Alkanoyl-   oxyalkyl)-5-nitroimidazol. 



   Präparat 9 : 1-(2'-Benzoyloxyäthyl)-5-nitroimidazol. 



   55 g (0,35 Mol) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 150 mi Wasser gelöst und zu einer Mischung aus 100 ml Benzoylchlorid und 300 ml 2, 5 normalem wässerigem Natriumhydroxyd gegeben. 



  Es wird 3 h lang kräftig gerührt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit Äther extrahiert, der   Ätherextrakt   wird mit Natriumhydroxyd gewaschen, über Natriumsulfar getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-(2'-Benzoyl-oxy-äthyl)-5-nitroimidazol. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Benzoylchlorid als Ausgangsstoff Phenylacetylchlorid, Propionylchlorid oder Valerylchlorid verwendet, das ensptrechende 1-(2'-Phenylecetoxyäthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Propionoxyäthyl)-5-nitromidazol und   1- (2'- Valeroxy-     äthyl)-5-nitromidazol.   



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man als Ausgangestoff irgendeines der 
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 aus Chloroform und 2, 5 normalem, wässerigem Natriumhydroxyd   geschüttelt.   Die Chloroformschicht wird zur Seite gestellt, während die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und durch eine Tonerdesäule unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gewaschen. Nach dem Eindampfen des Eluates erhält man   1-Äthoxyäthyl-5-nitroimidazol ;     MeOH À max 310, 0 mfl.    



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise   erhält   man, wenn man an Stelle von Äthoxyäthyltosylat als Ausgangsstoff Methoxyäthyltosylat,   Propoyäthyltosylat,   Butoxyäthyltosylat oder Benzyloxyäthyltosylat verwendet, das entsprechende   1-Methoxyäthyl-5-nitroimidazol,     1-Propoxyäthyl-5-nitroimidazol,   
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 Chloroform und 2, 5 normalem, wässerigem Natriumhydroxyd gelöst. Die Chloroformschicbt wird zur Seite gestellt, und die wässerige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und durch eine Tonerdesäule unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gewaschen.

   Nach dem Eindampfen des Eluates erhält man   1-Äthoxypropyl-5-nitroimidazol.   



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von   Äthoxypropyltosylat   als Ausgangsstoff Äthoxybutyltosylat oder Äthoxypentyltosylat verwendet, das entsprechende   1-Äthoxy-   butyl-5-nitroimidazol und   1-Äthoxypentyl-5-nitroimidazol.   

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   Präparat   12 : 5- Nitroimidazol-1-ylessigsäure.   



     1, 5   g (0, 01 Mol)   1- (2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol   werden in 15 ml Wasser aufgenommen und mit 5, 2 ml einer Chromsäure/Schwefelsäure-Mischung behandelt (Zusammensetzung : 27 g Chrom- trioxyd,   2, 35   ml konzentrierte Schwefelsäure ; mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt). Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang auf   70 0 C erhitzt   und bleibt 18 h lang stehen. Die Mischung wird mit 200 ml Wasser ver- dünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in Natriumhydroxyd aufgenommen, das mit Äther extrahiert wird. Die Äther- schicht wird verworfen. Der Natriumhydroxydextrakt wird mit Essigsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft.

   Man erhält 5-Nitro- imidazol-1-ylessigsäure (Schmelzpunkt 225-230  C). 



   Präparat   13 : 5- Nitroimidazol-1-ylessigsäure.   



     15, 7   g (0,1 Mol) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 8 ml trockenem Pyridin und 4 ml Trifluoressigsäure und 61, 8 g (0, 3 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid 8 h lang bei   15-20   C   gehalten. Die Mischung wird mit überschüssiger Oxalsäure behandelt, filtriert, und das Filtrat wird bei einer Temperatur von 80 bis 90   C in einem Vakuum von weniger als 1 mm Quecksilberdruck zur Trockne eingedampft. Die Mischung wird in Wasser aufgenommen, mit wässerigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8 bis 9 neutralisiert und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. 



  Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äthylacetatextrakt mit trockenem, gasförmigen Chlorwasserstoff behandelt, und das 5-Nltroimidazol-l-ylacetaldehyd-hydrochlorid wird abfiltriert.   1, 55   g (0, 01 Mol) des Aldehydhydrochlorids werden in 30 ml Wasser aufgelöst und mit 4 ml 2, 5 normalem, wässerigem Natriumhydroxyd versetzt. Es werden 0, 011 Mol Natriumhypochlorit zugegeben, und die Mischung bleibt 18 h lang bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit   Essigsäure   angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chlcroformextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält   5-Nitroimidazol-l-ylessigsäure   (Schmelzpunkt 225-230  C). 



    Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von l- (2'-Hydroxyäthyl) - 5-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1- (3'-Hydroxypropyl) -5-nitroimidazol verwendet, die entsprechende   
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    Nitroimidazol-1-ylpropionsäure.I 22, 6   g (0, 2 Mol)   5-Nitroimidazol   werden in 250 ml Nitrometban gelöst und mit 26 ml (0, 2 Mol) Bor- trifluoridätherat versetzt. Die Mischung wird auf   0 C C   abgekühlt, und eine Lösung von 25 ml Diazo- essigsäureester in 25 ml Nitromethan wird zugegeben. Dann werden weitere 15 ml Diazoessigsäureester zugegeben, und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthyl- acetat aufgenommen, und die Äthylacetatlösung wird mit eiskaltem, wässerigem, verdünntem Ammoniak gewaschen.

   Es bildet sich ein Niederschlag von 5-Nitroimidazol, der durch Filtration abgetrennt wird. 



   Das Filtrat wird gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Äthylacetatphase über
Natriumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Man erbält 5-Nitroimidazol-   1-ylacetat-hydrochlorid   (Schmelzpunkt   165-175 C C)   als kristallinen Niederschlag. 



   Das Esterhydrochlorid wird in Wasser gelöst, aus dem   Äthyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat   (Schmelz- punkt 76-77 C) auskristallisiert. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Srelle von Diazoessigsäureester als Ausgangsstoff Methyldiazoacetat, Propyldiazoacetat oder Benzyldiazoacetat verwendet, das ent- 
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    Benzyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat.22, 6   g (0, 2 Mol) 5-Nitroimidazol werden in 250 ml Nitromethan gelöst und mit 26 ml (0, 2 Mol) Bortrifluoridätherat versetzt. Die Mischung wird auf   0   C   abgekühlt und mit einer Lösung von 25 ml Diazopropionsäureester in 25 ml Nitromethan versetzt. Dann werden weitere 15 ml Diazopropionsäureester zugegeben, und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, und die Äthylacetatlösung wird mit eiskaltem, wässerigem, verdünntem Ammoniak gewaschen.

   Es bildet sich ein Niederschlag von 5-Nitroimidazol, der durch Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Äthylacetatphase über Natriumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Man erhält   Äthyl-5-nitro-   imidazol-l-ylpropionat-hydrochlorid als kristallinen Niederschlag. 



   Das Esterhydrochlorid wird in Wasser gelöst, aus dem   Äthyl-5-nitroimidazol-l-ylpropionat   auskristallisiert. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Diazopropionsäureester als Ausgmgsstoff Methyldiazopropionat, Propyldiazopropionat oder Benzyldiazopropionat ver- 
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Dieses Kaliumsalz wird in 40 ml Wasser gelöst und langsam mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 2 oder darunter angesäuert. Die kristalline Säure wird abfiltriert, mit Wasser 
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Präparat 17: Äthyl-5-nitroimidazol-1-ylacetat. 



     17, 1   g (0,1 Mol) 5-Nitroimidazol-1-ylessigsäure werden in 200 ml Äthanol aufgenommen und 5 h lang auf   Rückflusstemperatur   erhitzt. Während dieser Zeit wird ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und liefert   Äthyl-5-nitroimidazol-1-yl-   acetat-hydrochlorid (Schmelzpunkt   165-175  C).   



   Das Esterhydrochlorid wird in Wasser gelöst. Nach 10minütigem Stehen scheidet sich Äthyl-5-nitroimidazol-1-ylacetat   (Schmelzpunkt   76-77 C) kristalliner Form ab und wird durch Filtration isoliert. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Äthanol Methanol, Propanol oder Butanol verwendet, den entsprechenden Methyl-, Propyl-oder Butylester. 
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    und Butyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat.I 3, 4   g (0, 02 Mol)   5-Nitroimidazol-l-ylacetamid   werden in 50 ml trockenem Benzol und 10 ml Thionyl- chlorid 6 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Das
Chloroform wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Trockenes Chlorwasserstoffgas wird in die   Chloroformlösung   eingeleitet, und 5-Nitroimidazol-1-ylacetonitril-hydrochlorid wird als kristalliner Niederschlag isoliert. 



   Das 5-Nitroimidazol-l-ylacetonitril-hydrochlorid wird mit Natriumbicarbonatlösung behandelt. 



   Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abgedampft. Manerhält5-Nitroimidazol-1-ylacetonitril. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von   5-Nitroimidazol-1-yl-   acetamid als   Ausgangsstoff 5-Nitroimidazol-1-ylpropionamid   verwendet, das entsprechende 5-Nitro- 
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   l- (2'-Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol.zurück.   



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Äthyltosylat als Ausgangsstoff 5-Nitroimidazol-1-ylpropyltosylat und   5-Nitroimidazol-1-ylbutyltosylat   verwendet, das entsprechende 1-(3'-Äthylthiopropyl)-5-nitroimidazol bzw. 1-(4'-Äthylthiobutyl)-5-nitroimidazol. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Äthanthiol das Kaliumsalz von Methanthiol, Propanthiol, Thiophenol oder Benzylmercaptan verwendet, in entsprechender 
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    (2'-Methylthioäthyl)-5-nitroimidazol, l- (2'-Propylthioäthyl)-5-nitroimidazoI, l- (2'-Phenylthio-- 300   C abgekühlt und mit einer kalten Lösung von 55 ml (0, 0055 Mol) 0,   ln-Monoperphthalsäure   in 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Die Mischung lässt man über Nacht in einem kalten Raum stehen. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Es hinterbleibt ein Rückstand, der nach dem Neutralisieren mit verdünntem Ammoniak mehrmals mit Chloroform extrahiert wird. Nach 
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 imidazol. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von   1- (2'-Äthylthioäthyl)-   5-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1-(2'-Äthylthiopropyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Äthylthiobutyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Methylthioäthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Propylthioäthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Phenyl- 
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 <Desc/Clms Page number 13> 

 
Präparat 21: 5-Nitroimidazol-1-yläthyläthylsulfon. 



   Eine Mischung von 438 g (0, 02 Mol) 1-(2'-Äthylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol, 2 ml Eisessig und 2 ml 30%igem Wasserstoffperoxyds wird 8 h lang auf   1000 C   erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, jedoch nicht bis zur Trockne, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. 



  5-Nitroimidazol-1-yläthyläthylsulfon, das ausfällt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. 
 EMI13.1 
 (2'-Ä5-Nitroimidazol-1-yläthylbenzylsulfon. 



   Präparat 22 : 1-(2'-p-Toluolsulfonyloxyäthyl)-5-nitroimidazol. 



   20 g (0, 127 Mol)   1- (2'-Hydroxyäthyl) -5-nitroimidazol   in 50 ml trockenem Pyridin werden mit 75 g   p-Toluolsulfonylchlorid   4 h lang bei 15   C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis und Wasser gegossen, und der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft 
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    (2'-p-Toluolsulfonyloxyäthyl)-5-nitroimidazolbutyl)-5-nitroimidazol   oder 1- (3'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol verwendet, in entsprechender Weise 1- (2'-p-Toluolsulfonyloxypropyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-p-Toluolsulfonyloxybutyl)-5-nitroimidazol, 
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Präparat 23 : 1-(2'-N-Morpholinyläthyl)-5-nitroimidazol. 



   16 g (0, 057 Mol)   1- (2'-p-Toluolsulfonyloxyäthyl)-5-nitroimidazol   und   9, 3 ml   Morpholin werden 4 h lang auf 95   C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man   1- (2'-N-Morpholinyläthyl)-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt     109-110  C).    



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Morpholin als Aus- 
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Pyrrolidin,Präparat 24: 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol. 



     27, 9   g   I-Methyl-5-nitroimidazol   und 30, 1 g Paraformaldehyd werden zu 154 ml   Dimethylsulfoxyd   gegeben, und die erhaltene Lösung wird in einem mit Glas ausgekleideten Rohr verschlossen. Die Lösung wird 24 h lang unter Schütteln auf 110  C erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird bei   53-56  C/2 mm   abdestilliert. Der Rückstand wird mit. 3 x 150   ml   heissem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und auf Raumtemperatur abgekühlt.   l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol   kristallisiert aus und wird abfiltriert. Die Produktausbeute ist 23 g (Schmelzpunkt   112-114, 5    C). 



   Präparat 25: 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol. 



   100 g (0, 64 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in 3500 ml Benzol bei 70  C gelöst. Im Verlauf von 20 min gibt man 460 g Bleitetraacetat (zuvor mit Eisessig gewaschen und an der Luft im Dunkeln getrocknet) zu. Das Reaktionsgemisch wird 8 h lang bei 78   C gerührt. Während dieser Zeit scheidet sich weisses, kristallines Bleidiacetat aus der Lösung ab. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert dann das Bleidiacetat ab und wäscht es mit zwei 100 ml Portionen Benzol. Das Benzolfiltrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit zwei   11-Portionen gesättigtem   wässerigem Kaliumcarbonat und dann mit 1400 ml Wasser extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden vereinigt und mit drei 2500 mI-Portionen Chloroform extrahiert.

   Die   Chloroihrmextrakte   werden einzeln mit 500 ml Wasser zurückgewaschen und dann mit der Benzollösung vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10% iger Schwefelsäure gelöst und auf dem Dampftrichter 35 min lang auf   75-90 0 Cerwärmt.   



   Die saure Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. 



  Diese wässerige Lösung wird dann mit vier 2500 ml-Portionen Chloroform extrahiert, und jeder Extrakt wird seinerseits mit 500 ml Wasser zurückgewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in einem   : minimalen Chloroform-   Volumen gelöst und über 250 g Silikagel filtriert. Das Silikagel wird mit 7500 ml Methylendichlorid eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und ergibt einen Rückstand, der praktisch reines   1-Methyl-   2-formyl-5-nitroimidazol darstellt. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus 500 ml siedendem Hexan erhält man 79 g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt   90-94   C).   

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   Präparat 26   : l-Methyl-2- (r-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.   



   Aus 4, 5 g Magnesium,   26, 3   g Methyljodid und 90 ml Diäthyläther wird eine Lösung von Methylmagnesiumjodid hergestellt.   2, 8   mg dieser Lösung werden mit 15 ml Äther verdünnt und zu einer Lösung von   0, 5 g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol   in 20 ml Diäthyläther gegeben. Die Mischung wird 20 min lang am   Rückfluss   gekocht. Weitere 15 ml Diäthyläther werden dann zugegeben, gefolgt von   6, 7 ml 0, 5   normaler   Chlorwasserstoff säure.   Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Mm erhält 0, 27 g   1-Methyl-2- (1'-hydroxyäthyl) -5-nitroimidazol.   



  Dieses Material wird in Äther   gelost,   mit dem gleichen Volumen Petroläther versetzt, und die erhaltene Lösung wird eingedampft. Man erhält kristallines   l-Methyl-2- (1'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.   



   Die saure, wässerige Schicht wird mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird bis zu einem Rückstand eingedampft, der in einem minimalen Volumen Methylenchlorid gelöst wird. Ein halbes Volumen Petroläther wird zugegeben, und die Lösung wird eingedampft. 
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 sauergewaschene Tonerde filtriert, und das Filtrat wird bis auf ein kleines Volumen eingeengt.

   l-Methyl-2-   (l'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol   kristallisiert aus (Schmelzpunkt   144-145  C).   Es wird aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert reines   1-Methyl-2- (1'-hydroxyäthyl) -5-nitroimidazol   (Schmelzpunkt 145 bis   147  C).   
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 methoxymethan, die   1, 33 m1 Bortrifluoridätherat   enthält, werden bei 0   C im Verlauf von ungefähr 20 min 0, 9 g Diazomethan in 50 ml Diäthyläther-Lösung zugetropft. Es entweicht Stickstoff. Nach einstündigem Rühren bei 0   C lässt man die Lösung sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Zu dem Rückstand werden 100 ml Chloroform und 20 ml Wasser, das 5 ml 4 normales Ammoniumhydroxyd enthält, gegeben.

   Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert. Man erhält   l-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol   (Schmelzpunkt   98  C).   
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 der Zugabe einiger Tropfen Eisessig zur Zerstörung nichtumgesetzten Natriumborhydrids werden 20 ml
Wasser zugegeben, und die Lösung wird bis auf ungefähr 20 ml eingeengt. 1-Methyl-2-(1'-hydroxyäthyl)-
5-nitroimidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Diazomethan Diazo- äthan, Diazopropan oder Phenyldiazomethan verwendet, in entsprechender Weise   l-Methyl-2- (l'-hydroxy-   propyl)-5-nitroimidazol, 1-Methyl-2-(1'-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol und l-Methyl-2- (l'-hydroxy-   phenäthyl)-5-nitroimidazol.   



   Präparat 28   : a- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-bznzylalkohol.   



   6 g 2-Benzylimidazol werden zu 17 ml konzentrierter Salpetersäure in 75 ml Essigsäureanhydrid gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang auf einem Dampfbad erwärmt und dann in zerstossenes Eis gegossen. Das Rohprodukt wird mit 3 Mal 100 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 3 Mal 15 ml Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
50 ml Aceton gelöst. Durch Zugabe von Diäthyläther bis zum   Trübungspunkt   erhält man durch Kristalli- sieren   2- Benzyl-4 (5) -nitroimidazol.   



     2, 03   g   2-Benzyl-4 (5) -nitroimidazol   und   1, 3 g Dimethylsulfat   werden 30 min lang auf 1200 C erhitzt. 



   Nach dem Abkühlen werden 100 ml Chloroform und 10 ml 4 normale Natriumhydroxyd-Lösung zugegeben. Der Chloroformextrakt wird nach dem Waschen mit 3 X 10 ml Portionen Wasser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe l-Methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. 



     3, 22   g   1-Methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol   werden in einer Mischung aus 45 ml Wasser und 15 ml
Schwefelsäure gelöst. 



     5, 25   g Natriumdichromatdihydrat m 30 ml Wasser werden zugegeben. 75 ml Schwefelsäure werden derart zugesetzt, dass die Temperatur zwischen 75 und 90   C gehalten wird. Es wird noch 1 h auf ungefähr 70   C weiter erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstossenes Eis gegossen und mit konzentriertem Natriumhydroxyd bis zur Neutralität versetzt. Das Produkt 1-Methyl-2-benzoyl-5-nitroimidazol wird abfiltriert. 



   Zu 2, 15 g   1-Methyl-2-b2nzoyl-5-nitroimidazol   in 100 ml Äthanol gibt man 0, 28 g Natriumborhydrid. 



  Man lässt die Mischung über Nacht stehen. Nach Zugabe einiger Tropfen Eisessig werden 25 ml Wasser zugegeben, und das Äthanol wird abgedampft. Das Produkt,   &alpha;-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-benzyl-   alkohol, wird abfiltriert. 



   Präparat 29: 2-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthanol. 



   Eine Mischung aus 70 g (0, 5 Mol)   1, 2-Dimethyl-5-nitroimidazoi,   75 g (2, 5 Mol) Paraformaldehyd und 11 trockenem Dimethylsulfoxyd wird in einem mit Glas ausgekleideten, sich hin- und herbewegenden 

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Autoklaven über Nacht auf 120-150  C erhitzt. Die Hauptmenge des Dimethylsulfoxyds wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 400 ml 2, 5 normaler   Chlorwasserstoffsäure   gelöst, und die Lösung wird erschöpfend mit Chloroform extrahiert, um restliches Dimethylsulfoxyd zu ent- fernen. Die wässerige Phase wird durch   Zugabe 50% iger Natriumhydroxydiösung   auf den pH-Wert 7, 5 eingestellt und wiederum erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der bald kristallisiert.

   Der Feststoff wird in wenig Äthyl- acetat gelöst, und die Lösung wird auf eine Tonerdesäule gegeben. Durch Eluieren mit Äthylacetat und
Verdampfen des Lösungsmittels erhält man   2- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthanol   (Schmelzpunkt   149-151  C).    



    . #   MeOH 310   m,     (# 8800); 2-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-propan-1,3-diol (Schmelzpunkt   123 bis   125 0 C) ; max.   



      MeOH   310   m , (# 9000); und 2-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-1-ol   (Schmelzpunkt   140-142  C) ; ax     Ä MeOH   221   mli,     (s 9900),   315   m ; j., ( ?   9700). max 
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3- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-al.Formylmethylen-triphenylphosphoran 
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 in 6   ml   Benzol wird 18 h lang am   Rückfluss   gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der in 75 ml Äther gelöst wird. Die Lösung wird mit 1 normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen.

   Die Chlorwasserstoffsäurefraktion wird durch Zugabe überschüssigen Kaliumbicarbonat alkalisch gemacht, und die erhaltene wässerige Lösung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird in warmem Benzol aufgenommen und auf Silikagel chromatographiert. Nachdem Eluieren mit Äther und dem darauffolgenden Umkristallisieren aus Äthanol erhält man   3- (1-Methyl-5-nitroimid-     azol-2-yl)-prop-2-en-l-al   (Schmelzpunkt   147-149  C).   
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 5 h lang stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 7 ml Eisessig gegen pH-Papier neutral gemacht und unter vermindertem Druck bis auf 75 ml eingeengt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren getrennt.

   Das Produkt wird aus Butanol umkristallisiert und liefert 3- (1-Methyl-5-nitroimidazol- 2-yl)-prop-2-en-l-ol (Schmelzpunkt   132-134  C).   



   Präparat 32 : 3-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-propanol. 



   Eine Mischung aus 200 mg (0, 001 Mol) 3- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-ol und 430 mg (0, 0022 Mol) Kaliumazodicarboxylat in 15 ml Methanol wird unter Stickstoff bei   150   C gerührt. 0, 264 ml (0, 0044 Mol) Eisessig werden zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird 1-2 h lang kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein Rückstand, der nach Zugabe von Wasser kristallisiert. Man erhält 
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 (I-Methyl-5-nitroimidazol-2-y1) -propanolRückflusstemperatur erhitzt wird, gelöst. Zu dieser heissen Lösung werden 20 ml Thionylchlorid gegeben.

   Die Lösung wird auf einem Dampftrichter 20 min lang erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand von   l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid   wird mehrmals zur Entfernung von Spuren Thionylchlorid mit Benzol gespült. (Das in dieser Weise hergestellte   I-Methyl-2-ch1ormethyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid   eignet sich ohne weitere Reinigung für synthetische Zwecke). Die weitere Reinigung geschieht   folgendermassen :   Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, 

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 und die Lösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd schwach alkalisch gemacht (PH 8-9) und mit drei 100 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Cbloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser rückgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

   Man erhält praktisch reines l-Methyl-2-chlor-   methyl-5-nitroimidazol.   



   Das l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol wird als das   p-Toluolsulfonsäuresalz charakterisiert :   
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 aus und wird abfiltriert und zu praktisch reinem Material getrocknet (Schmelzpunkt   153-155   C).  
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Thionylchlorid Tbionyl- 
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Eine Lösung von 1, 57 g (0, 01 Mol)   l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol   in 10 ml trockenem Pyridin, die   auf-20   C   gekühlt ist, wird mit 1, 90 g (0, 01 Mol)   p-Toluolsulfbnylchlorid   versetzt. Die Mischung wird   über   Nacht   bei-20   C   gehalten. Nach der Zugabe von 20 ml Eis-Wasser wird das feste Produkt abfiltriert. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von   p-Toluolsulfonyl-   chlorid als Ausgangsstoff Methansulfonylchlorid verwendet, das entsprechende 1-Methyl-2-methan-   sulfonylmethyl-5-nitroimidazol.   
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250 mg   1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol   und 106 mg Thioharnstoff werden zu 2 ml trockenem Äthanol gegeben, und die erhaltene Mischung wird 17 h lang am   Rückfluss   gekocht. Danach wird die 
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 wird 15 min lang auf 55   C erhitzt. Danach wird die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und mit drei 10 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Man erhält   l-Methyl-2-mercaptometbyl-5-nitroimidazol,   das sich zur Herstellung von Carbamaten eignet. 



   Präparat   36 : 1-Metliy]-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-phenyl-carbonat.   



     15, 9   ml trockenes   Pyridm   und 4, 87 g   (0, 031 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol   werden in einen Kolben gegeben, der mit einem Rührer, Thermometer und Zulauftrichter ausgestattet ist. Die Mischung wird so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis der Feststoff sich aufgelöst hat, und dann auf   00 C abgekühlt. Zn   der Lösung werden unter Rühren im Verlauf von 80 min 5, 05 g (0, 0322 Mol) Chlorameisensäurephenylester gegeben, wöhrend die Temperatur durch Aussenkühlung bei   5-10   C   gehalten 
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 Es wird dann in 60 ml Eiswasser unter gutem Rühren gegossen. Die erhaltene Aufschlämmung wird 40 min lang gerührt, und das erhaltene feste 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyl-carbonat wird durch Filtrieren gesammelt.

   Der Feststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei   500   C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8, 24 g (Schmelzpunkt 92-95  C). Nach dem Umkristallisieren aus 1 : 3-Methanolhexan erhält man reines Produkt (Schmelzpunkt   100-100, 5    C). 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol verwendet, das entsprechende   1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methyl-phenyl-thiocarbonat.   



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von 1-Methyl-2-hydroxy- 
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 Eisbad gekühlt. Nachdem ungefähr ein Drittel des Carbonylchlorids zugesetzt worden ist, werden 10 ml Pyridin zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe lässt man die Mischung 
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 gleiche Volumen einer Eiswasser-Mischung gegossen. Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag. 



  Das Wasser wird von diesem Niederschlag abdekantiert, und der Feststoff wird mit 70 ml Methanol verrieben. 70 ml Wasser werden zugesetzt, und das feste Produkt wird abfiltriert. Es wird aus Benzol-Hexan   umknstallisiert.   Man erhält l-Metbyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylthionocarbonat (Schmelzpunkt   92-98   C).   Nach weiterem Umkristallisieren aus Benzol-Hexan schmilzt das Produkt bei   103-105, 5     C. 



   Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von 1-Methal-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol verwendet, das entsprechende 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methyl-phenyl-dithiocarbonat.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zum Herstellen von Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel EMI17.1 in der R/Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl oder Ri bedeutet, wobei Ri Aryl, Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der Substituent Oxo, Alkanoyloxy, Aralkanoyloxy, insbesondere Phenylalkanoyioxy, Alkoxy, Aralkoxy, insbesondere Phenylalkoxy, Aryl, Carboalkoxy, Carboaralkoxy, insbesondere Carbophenylalkoxy, Carboxamido, Alkylcaiboxamido, Aralkylcarboxamido oder Arylcarboxamido, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Cyan, Alkylthio, Aralkylthio, insbesondere EMI17.2 sondere Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, insbesondere Phenylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, insbesondere Phenylsulfonyl, Alkenyl,
    Halogen oder Carbamoyloxy ist ; Q Niederalkylen, Niederalkyliden, Niederalkenylen oder Aryl-nieder-alkylen, insbesondere Phenyl-nieder-alkylen, bedeutet ; W Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff und P Wasserstoff oder Nitro bedeuten, wobei eine der Gruppen W und P Nitro ist ; A und M jeweils Schwefel oder Sauerstoff bedeuten ;
    R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboalkoxy, Carboaralkoxy, insbesondere Carbophenylalkoxy, Alkanoyloxy, Aralkanoyloxy, insbesondere Phenylalkanoyloxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Arylsulfamoyl, insbesondere Phenylsulfamoyl, Aralkylsulfamoyl, insbesondere Phenylalkylsulfamoyl, Mercapto, Alkylthio, Aralkylthio, insbesondere Phenylalkyltbio, Thioncarbamoyl, N, N-Di- alkyldithiocarbamoyl, N, N-Diaryldithiocarbamoyl, insbesondere N, N-Diphenyldithiocarbamoyl, N, N-Di- aralkyldithiocarbamoyl, insbesondere N, N- Di (phenylniederalkyl) dithiocar bamoyl, Amino,
    Dialkylamino, Diaralkylamino, insbesondere Diphenylalkylamino oder Heterocycloalkyl ist, Aryl, insbesondere Phenyl, Hydroxy oder substituiertes Hydroxy, wobei der Substituent Alkyl, Aralkyl, insbesondere Phenylalkyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl, ist, Amino oder substituiertes Amino, wobei der Substituent Carbamoyl, Thionocarbamoyl, Niederalkyliden, Aralkyliden, Alkanoyl, Aralkanoyl, insbesondere Phenylalkanoyl, oder Benzoyl, Canalkanoyl, Alkenyl, Aroyl, Diaminophosphoryl und die N-Substituenten davon, wobei die Substituenten Alkyl, zweckmässigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Phenyl, Propyl und Butyl ;
    und Aralkyl, zweckmässigerweise Phenylniederalkyl, wie Benzyl, sind, ist, bedeuten, wobei R3 auch unmittelbar an R4 gebunden sein kann und die Gruppe EMI17.3 in diesem Falle dann Heterocycloalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylcarbonat der allgemeinen Formel EMI17.4 und ein Amin der allgemeinen Formel EMI17.5 miteinander umsetzt, wobei die Symbole A, M, W, Q, P, R R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben haben, und dass man für den Fall, dass im erhaltenen Produkt Ri Acyloxyniederalkyl oder Carboalkoxyalkyl bedeutet, gegebenenfalls die genannten Reste zu einem Hydroxyniederalkyl bzw. Carboxyalkyl hydrolysiert, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyl-Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy bzw. Niederalkanoyl sind und 1-5 Kohlenstoffatome enthalten. <Desc/Clms Page number 18>
    2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche einsetzt, worin A und M die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, W für ein Wasserstoffatom steht, Q Methylen symbolisiert, Ri Niederalkyl oder Acyloxyniederalkyl ist und P die Nitrogruppe bedeutet, und als Verbindung der allgemeinen Formel (III) eine solche, worin Rg und R4 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder zusammengenommen -CH2CH2-R5CH2CH2-, worin Rs Sauerstoff oder Schwefel, CH2 oder -NR6 bedeutet, worin R6 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, sind.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-phenylcarbonat mit Ammoniak umsetzt.
AT643666A 1966-05-18 1966-07-05 Verfahren zum Herstellen von Nitroimidazolderivaten AT268269B (de)

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AT643666A AT268269B (de) 1966-05-18 1966-07-05 Verfahren zum Herstellen von Nitroimidazolderivaten

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