CH498125A

CH498125A - Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolen

Info

Publication number: CH498125A
Application number: CH988766A
Authority: CH
Inventors: Gal George
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-07-07
Filing date: 1966-07-07
Publication date: 1970-10-31
Also published as: BR6681061D0; NL6609553A; DK139198B; ES329174A1; GB1153346A; FI46071B; FI46071C; SE328298B; NO123529B; DK139198C; IL25952A; DE1620019A1; BE683795A; US3458528A

Description

Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Imidazolylalkylcarbamaten insbesondere aus Hydroxyalkylimidazolen.

1 - substituierte -5- Nitroimidazol - 2 - ylalkylcarbamate weisen einen hohen Grad von parasitenbekämpfender Tätigkeit auf und sind zur Behandlung parasitärer Erkrankungen, wie z.B. Trichomonadenbefall, Darmkatarrh mit Beteiligung der Gallengänge und Bilharzieninfektion, nützlich. Gewisse von ihnen sind auch gegen Tropenruhr und Trypanosomiasis sowie gegen die PPLO-Organismen wirksam. Gewisse Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen auch eine bakterienbekämpfende Wirkung auf.

Zur synthetischen Herstellung solcher Carbamate sind verschiedene Verfahren entwickelt worden, doch sind sie nicht alle voll befriedigend, weshalb die Forschung verbesserte Synthesen ständig zu entwickeln sucht. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues und in hohem Masse befriedigendes Verfahren insbesondere zur Herstellung 1 -substituierter-5-Nitro- imidazol-2-ylalkyl-(N-substituierter oder N,N-disubstituierter) Carbamate. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 1 -substituierten-Imidazol-2-ylalkyl- carbamaten der Formel
EMI1.1
worin
R1 Alkyl, zweckmässiger Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, oder ein substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der Substituent Aryl, z.B. Phenyl, Nitrophenyl oder Chlorphenyl; Oxo; Halogen, z.B.

Chlor oder Brom; Alkanoyloxy, zweckmässig Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionoxy, Butyroxy oder Valeroxy; Aralkanoyloxy, zweckmässig Phenylalkanoyloxy, z.B.

Phenylacetoxy; Aroyloxy, z.B. Benzoyloxy; Alkoxy, zweckmässig Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Propoxy oder Butoxy; Aralkoxy, z.B. Phenylniederalkoxy, zweckmässig Benzyloxy, Carboalkoxy, z.B. Carboniederalkoxy, vorzugsweise Carbomethoxy, Carboäthoxy oder Carbo propoxy; Carboaralkoxy, zweckmässig Carboarylniederalkoxy z.B. Carbobenzoxy; Alkenyl; Carbamoyloxy oder N-substituiertes Carbamoyloxy, wobei die N-Substituenten Alkyl, Aralkyl oder Aryl, zweckmässig Niederalkyl, z.B. Methyl, Propyl, Butyl oder Pentyl. Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl oder Phenyl sind, Carbamoyl Alkylcarbamoyl, Aralkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl; Cyan; substituiertes Thio, substituiertes Sulfinyl oder substituiertes Sulfonyl, wobei die Substituenten Alkyl, Aralkyl, oder Aryl, zweckmässig Niederalkyl, z.B. Methyl, Propyl oder Butyl, Phenylniederalkyl, z.B.

Benzyl oder Phenyl sind; oder Heterocycloalkyl ist;
Q Alkylen, Alkenylen, Alkinylen oder Aralkylen ist, z.B. Niederalkylen, zweckmässig Methylen, Propylen, Butylen oder Äthylen, Niederalkenylen, wie z.B. Äthyliden, Propyliden oder Butyliden, sowie Propylen-2-yl, Niederalkinylen, z.B. 2-Propenylen oder Phenylniederalkylen, z.B. Phenylmethoxylen;
W Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff und P Was serstoft oder Nitro ist, vorausgesetzt, dass mindestens eine der Gruppen W und P Nitro ist;
A Sauerstoff oder Schwefel;
M Sauerstoff, Schwefel, Imino oder substituiertes Imino ist; R und RX je Wasserstoff; Alkyl, zweckmässig Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl oder substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten der Alkyl Gruppe
Halogen, z.B.

Chlor oder Brom; Hydroxy;
Alkoxy, zweckmässig Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Propoxy oder Butoxy: Carboalkoxy, zweckmässig Carboniederalkoxy, z.B. Carbomethoxy, Carboäthoxy oder Carbopropoxy; Carboaralkoxy, z.B. Carbophenylniederalkoxy, zweckmässig Carbophenyläthoxy; Carbamoyloxy; Carbamoyl; Alkylcarbamoyl; Arylcarbamoyl; Aralkylcarbamoyl; Alkanoyloxy, z.B. Niederalkanoyloxy, zweckmässig Acetoxy, Propionoxy oder Butyroxy; Aralkanoyloxy, zweckmässig Phenylniederalkanoyloxy, z.B.

Benzoyloxy; Sulfamoyl oder dessen N-substituierte Derivate, wobei die N-Substituenten Alkyl, zweckmässig Niederalkyl, z.B. Methyl, Propyl, Pentyl, Aryl, z.B.

Phenyl oder Aralkyl, z.B. Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, sein können;
Mercapto oder substituiertes Mercapto, wobei die Substituenten Alkyl, zweckmässig Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, oder Aralkyl, zweckmässig Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, sind;
Thionocarbamoyl; substituiertes Dithionocarbamoyl, wobei die Substituenten N,N-Dialkyl, z.B. N,N-Dimethyl, N.N-Diäthyl, N.N-Dipropyl; N,N-Diaralkyl, z.B.

N,N-Di(phenylniederalkyl), zweckmässig N,N-Dibenzyl oder NN-Diaryl, z.B. N,N-Diphenyl, sind; Amino oder substituiertes Amino, wobei die Substituenten Dialkyl, zweckmässig Diniederalkyl, z.B. Dimethyl, Dibutyl, oder Dipentyl, oder Diaralkyl, z.B. Diphenylniederalkyl, zweckmässig Benzyl, sind;
Aryl oder substituiertes Aryl, z.B. Phenyl, Naphthyl, p-Fluorphenyl, p-Nitrophenyl oder p-Chlorphenyl; Aralkyl, z.B. Benzyl oder Phenyläthyl; Hydroxy oder unsubstituiertes Hydroxy, wobei die Substituenten Alkyl, zweckmässig Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Butyl oder Pentyl; Aralkyl, z.B. Phenylniederalkyl, zweckmässig Benzyl. oder Aryl, z.B. Phenyl, ist;
Amino oder substituiertes Amino, wobei die Substituenten Carbamoyl, Thionocarbamoyl; Alkyliden, z.B.

Niederalkyliden, Isopropyliden, 2-Butyriden, 3-Pentyliden oder 2-Äthyliden; Aralkyliden, zweckmässig Phenylniederalkyliden, z.B. l-Phenylpropyliden; Alkanoyl, zweckmässig Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Valeryl;
Aralkanoyl, zweckmässig Phenylniederalkanoyl; Cyanoalkanoyl, zweckmässig Cyanoniederalkanoyl, z.B. Cyanoacetyl oder Cyanopropionyl;
Alkenoyl, zweckmässig Niederalkenoyl, z.B. Acryloyl oder Crotonoyl; und Aroyl, z.B. Benzoyl, bedeutet;
Diaminophosphoryl oder dessen N-Substituenten sind. wobei die bevorzugten Substituenten Alkyl, zweckmässig Niederalkyl, z.B. Methyl, Propyl oder Butyl; oder Aralkyl, zweckmässig Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, sind; oder Rs und R zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, zweckmässig ein 4- oder 5gliedriges gesättigtes heterocyclisches Alkyl, z.B.

Morprolin, Thiamorpholin, Piperidin. Piperazin, 4-Methylpiperazin. Imidazolidin oder Pyrrolidin.

Gemäss der ersten Stufe dieser neuen Synthese wird z.

B. ein l-R1-2-AH-5-Nitroimidazol in einem zweckmässigen Lösungsmittelmilieu in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem Phenoxycarbonylhalogenid od. Phenoxythiocarbonylhalogenid, wie z.B. Phenoxycarbonylchlorid oder Phenoxythiocarbonylchlorid, oder mit dem entserechenden Bromid umgesetzt. Diese Carbonylchlo rid-ReagJenzien sind dem Fachmann oft unter der Bezeichnung Phenylchlorformiat bzw. Phenylthionochlorformiat bekannt und werden in der vorliegenden Beschreibung so genannt. Es ist zweckmässig, einen Überschuss an organischem tertiärem Amin, wie z.B. Pyridin, Picolin oder Lutidin, Trialkylamin oder Dimethylanilin, sowohl als Lösungsmittel als auch als Säurebindemittel zu verwenden.

Dies ist jedoch nicht wesentlich, und es können auch andere Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chloroform und dergleichen, zusammen mit genügend tertiärem Amino oder Alkalimetallhydroxyd, um die befreite Säure zu binden, verwendet werden.

Es wird vorgezogen, einen geringen molaren Überschuss an Carbonylhalogenid, zweckmässig Carbonylchlorid oder Thiocarbonylhalogenid, wie z.B. Thiocarbonylchlorid-Reaktionsteilnehmer, zu verwenden, um in den meisten Fällen die besten Ergebnisse zu erzielen, obwohl im wesentlichen äquimolare Mengen zu einer befriedigenden Ausbeute führen und gegebenenfalls verwendet werden können. Molare Überschüsse von etwa 1-10So und vorzugsweise 2 - 5% Phenylchloroformiat oder Phenylthionochlorformiat führen zu hochbefriedigenden Ergebnissen. Das Verfahren wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa -15 bis 500C durchgeführt.

Die Reaktion ist exotherm, es wird vorgezogen, die Reaktionsteilnehmer an der Kälte, d.h. bei Temperaturen von etwa -15 bis + 150C zusammenzubringen und die Reaktion nach Beendigung der anfänglichen exothermen Phase bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 500C zu Ende zu führen. Unter diesen Bedingungen ist die Bildung des gewünschten Carbonats oder Thionocarbonats der Formel III in einer halben bis 5 Stunden im wesentlichen vollständig, wenn Q Methylen ist. Wenn Q 1 Methylen darstellt, sind längere Reaktionsdauern von bis zu etwa 30 Stunden am besten.

Wenn die Umsetzung zu Ende ist, kann das Carbonat oder Thionocarbonat unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren als Feststoff gewonnen werden. Im allgemeinen sind die Carbonate und Thionocarbonate wasserunlöslich: ein zweckmässiges Verfahren zu deren Gewinnung besteht darin, das Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser zu geben. was eine Fällung der gewünschten Verbindungen bewirkt. Wenn solche Produkte unmittelbar in Carbamate umgewandelt werden, können sie ohne weitere Reinigung unmittelbar verwendet werden. In der Tat wird eine weitgehende Reinigung der Phenylthionocarbonate vermieden, da solche Verbindungen zur Unbeständigkeit neigen.

Typische Beispiele für die neuartigen Phenylcarbonate und Phenylthionocarbonate, die auf diese Weise erzeugt werden können, sind 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazolphenylcarbo- nat, 1 -Äthyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazolphenylthiono carbonat, 1 -Prolpyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazolphenylthiono- carbonat, 1 -Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazolphenylcar bonat, 1 -(2-Acetoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol- phenylcarbonat und 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazolphenylcar- bonat.

Gemäss der zweiten Stufe dieses neuen Verfahrens werden die Phenylcarbonate und Phenylthionocarbonate der Formel nI in l-substituierte-Imidazol-2-ylalkyl- carbamate umgewandelt, indem sie in einem zweckmässigen Lösungsmittelmilieu mit einem Amin der Formel IV oder Ammoniak umgesetzt werden. Die Wahl des Amins ist nicht wesentlich, wobei das entsprechende Carbamat oder Thionocarbamat erzeugt wird, oder ein primäres oder sekundäres Amin, in welchem Fall ein substituiertes Carbamat oder Thionocarbamat erzielt wird.

Soll das entsprechende Carbamat gebildet werden, d.h., wenn R3 und Rs Wasserstoff darstellen, so wird das Phenylcarbonat oder Phenylthionocarbonat mit Ammoniak umgesetzt. In den Fällen, in denen ein l-Nieder- alkylimidazolcarbamat hergestellt wird, d.h. wenn R3 und Rg Niederalkyl sind und M Sauerstoff ist, ist es zweckmässig, die Umsetzung in einem grossen Überschuss an flüssigem Ammoniak, das auch als Lösungsmittelmilieu dient, durchzuführen. Dies kann in einem geschlossenen System bei Raumtemperatur erfolgen, doch wird es vorgezogen, die Umsetzung bei etwa - 35 bis -400C, d.h. dem Siedepunkt des Ammoniaks, durchzuführen.

Am Ende der Umsetzung lässt man das Ammoniak verdampfen, und das verbleibende l-Niederalkyl -5-nitroimidazol-2-ylalkylcarbamat wird nach einem bekannten Verfahren gewonnen und gereinigt. Bei der Herstellung des nicht substituierten Thionocarbamats werden jedoch beste Ergebnisse erzielt, wenn etwa 2 Mol Ammoniak pro Mol Thionocarbonat verwendet werden und die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Dioxan, durch- geführt wird. Es hat sich als zweckmässig herausgestellt, das als Nebenprodukt erzeugte Phenol durch Extraktion mit Äther/Petroläther, worin das Carbamat im wesentlichen unlöslich ist, zu entfernen.

Bei Verwendung anderer Amine wird es vorgezogen, das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchzuführen. Typische Beispiele zweckmässiger Lösungsmittel sind Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran und Äthylenglycoldimethyläther. Gute Ergebnisse werden bei Verwendung äquimolarer Mengen Reaktionsteilnehmer oder eines molaren Überschusses an Amin erzielt, wobei etwa
1.5 - 4 Mol Amin pro Mol Phenylcarbonat oder Phenylthionocarbonat bevorzugt werden. Die Umsetzung ist bei Raumtemperatur in etwa einer bis 8 Stunden im wesentlichen zu Ende, doch schwanken die optimalen Bedingungen etwas je nach dem Amin-Reaktionsteilnehmer.

Das erfindungsgemässe Verfahren führt zu hohen Ausbeuten an Imidazolalkylcarbamaten der Formel V.

Unter den bevorzugten Bedin,gungen beträgt die Ausbeute über 75N, des theoretischen Werts.

In den Fällen, in denen das Phenylcarbonat-Zwi schennrodukt der obigen Formel III einen Acyloxyalkyl Substituenten in der l-Stellung des Imidazolrings aufweist (d.h. R1 Acyloxyalkyl ist), muss dieser Ester natür lich mit einer Base hydrolysiert werden, wenn man die l-Hydroxvalkylierte Verbindung zu erzielen wünscht.

Dies erfolgt, indem ein Überschuss an Amin in der zum Carbamat führenden Umsetzung verwendet und die Um setzung bei etwa 15 bis 400C in einem Lösungsmittel milieu durchgeführt wird. Wenn in diesem Verfahren eine in l-Stellung carboxyalkylierte Verbindung erzeugt werden soll. kann dies in ähnlicher Weise erfolgen, in dem bei der zum Carbamat führenden Umsetzung ein Überschuss an Amin unter den oben angegebenen Bedin zungen verwendet wird.

Typische Beispiele von Imidazolylalkylcarbamaten, die nach diesem Verfahren hergestellt werden können, sind 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat;
1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-p-fluorphenylcar bamat;
1 -(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(2 -methoxyäthyl) -carbamat, 1(1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthionocarbamat, 1-Propyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-hydroxycarbamat und 1 -(2-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethylmethyl carbamat.

Beispiel I
23,5 g 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat werden unter Rühren in 100ml flüssigem Ammoniak in einem auf etwa - 600C abgekühlten Kolben gegeben. Diese Zugabe erfolgt bei etwa - 600C in einem Zeitraum von 5 min. Das Gemisch wird auf -330C bis - 350C erwärmt und 6 h bei gelindem Rückfluss erhitzt. Man lässt das Ammoniak in 15 h verdampfen, worauf der Kolben 10 min unter ein Vakuum von 10 bis 14 mm Hg gestellt wird, um die letzten Spuren von Ammoniak zu entfernen.

Ein Gemisch von 25 ml Äther und 25 ml Petroläther wird dann in den Reaktionskolben gegeben und das Gemisch 30 min gerührt. Das feste l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat wird durch Filtrieren entfernt, mit 25 mol eines 1:1 Äther-Petroläther-Gemisches gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet. Man erhält 16,8 g Carbamat, F = 161,5 - 1640C. Duch Umkristallisieren aus 5% Wasser enthaltendem heissem Aceton erhält man im wesentlichen reines Material, F=167,5-168,50C.

Beispiel 2
I -(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)äthylcarbamat
3,26g Phenylchlorformiat werden in 20 min in eine Lösung von 3.65 g 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitro- imidazol in 11 ml Pyridin gegeben. Man lässt dieses Gemisch sich bis zu Raumtemperatur erwärmen, worauf es etwa 2 Tage bei dieser Temperatur gerührt wird. Es wird dann in 60 ml Eiswasser gegossen und das erzielte feste Produkt durch Filtrieren zurückgewonnen. Man erhält 5,9 g 1 -(Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)äthylphenyl- carbonat, das aus Diäthyläther umkristallisiert wird, wobei man im wesentlichen reines Material erhält: F = 79 - 83 C.

0,46 g des oben erzielten Carbonats wird in 10 ml Chloroform gelöst und die Lösung tropfenweise in 10 ml in einem Trockeneisbad gekühlter Ammoniakflüssigkeit gegeben. Man rührt das Gemisch eine halbe Stunde und lässt es sich dann bis zu Raumtemperatur erwärmen.

Das erzielte feste Produkt wird durch Filtrieren entfernt.

Das Filtrat wird zur Trockne verdampft, um zusätzliches Produkt zu erzielen. Diese beiden festen Materialien werden kombiniert und aus 5 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0.2 g 1(1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl) äthylcarbamat, F = 156 - 158.50C.

Beispiel 3 I -Methyl -S-nitroimidazol -2-ylmethylthionocarbamat
5,17 g Phenoxythiocarbonylchlorid werden tropfenweise in eine kalte Lösung von 4,71 g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 15 ml Pyridin gegeben. Während dieser Beigabe wird die Pyridinlösung in einem Eisbad gekühlt. Wenn etwa 1% des Carbonylchlorids beigefügt ist, werden 10ml Pyridin in das Reaktionsgemisch gegeben. Nach erfolgter Zugabe lässt man das Gemisch sich bis zu Raumtemperatur erwärmen und rührt es 31/2 Stunden. Es wird dann in ein etwa gleiches Volumen eines Gemisches von Eis und Wasser gegossen.

Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag. Das Wasser wird von diesem Niederschlag abgegossen und der Feststoff mit 70ml Methanol verrieben. 70ml Wasser werden beigefügt, und das feste Produkt wird durch Filtrieren entfernt und aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Man erhält l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl- phenylthionocaroonat F = 92 - 980C. Nach einer weiteren Umkristallisation aus Benzol-Hexan schmilzt das Produkt bei 103 - 105,50C.

48,6 ml 1 M Ammoniak in Chloroform werden in eine Lösung von 6,98 g 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl phenylthionocarbonat in 100 ml Chloroform gegeben.

Die erzielte Lösung wird etwa 14 h bei Raumtemperatur stehengelassen und das feste Produkt durch Filtrieren entfernt. Es handelt sich um im wesentlichen reines 1 Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthionocarbamat, F = 155- 1590C, das durch Umkristallisieren aus Äthylacetat weiter gereinigt werden kann.

Beispiel 4 1-Metkvl-5-mtroirnidazol-2-yhnethyl-N-chlorpropyl- carbamat
1,5 g Chlorpropylamin werden bei 150C in eine Lösung von 2,93 g 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat in 10ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 7 h gerührt und das feste Produkt dann durch Filtrieren entfernt und aus Äthylacetat umkristallisiert.

Man erhält l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-chlor- propylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Brompropylamin bzw. Chlorbutylamin, Chlorpentylamin und Bromhexylamin anstelle von Chlorpropylamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-brompropyl- carbamat bzw.

1 -Meflyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-chlorbutyl carbamat.

1 -Methvl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-chlorpentyl- carbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-bromhexyl carbonat.

Beispiel 5 I-Metl-5-niiroimiazl-2-ylmethyt-N-A cetoxyäthyl- carbamat
0.05 Mol O-Acetyläthanolamin wird in einem Gemisch von 50 ml Essigsäureanhydrid und 15 ml Eisessig gelöst und 5 h mit 0,05 Mol l-Methyl-5-nitroimidazol-2 -ylmethylphenylcarbonat unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert, mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert.

Man erhält l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-acet- oxyäthylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von O-Acetylpropanolamin oder O-Acetylbutanolamin anstelle von O-Acetyl-äthanolamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende l-Methyl-5-nitroimid- azol-2-ylmethyl-N-acetoxypropylcarbamat od. 1 -Methyl- -5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-acetoxybutylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von O-Propionyläthanolamin, O-Butyryläthanolamin od.

O-Valeryläthanoläthanolamin anstelle von O-Acetylme thanolamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2- ylmethyl-N-propionoxy äthylcarbamat 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-butyroxyäthyl- carbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-valeroxyäthyl- carbamat.

Beispiel 6
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmetltyl-N-carbamoyloxy- methylcarbamat
0,1 Mol Carbamoyloxymethylamin wird bei 150C in 0,1 Mol l-Methyl - 5 nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat in 10 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 7 h gerührt und das feste Produkt dann durch Filtrieren entfernt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl - N - carbamoyloxy methylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von Carbamoyloxyäthylamin, Carbamoyloxypropylamin oder Carbamoyloxybutylamin anstelle von Carbamoyloxymethylamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxy- äthylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxy- propylcarbamat und l -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxy butylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung des entsprechenden N-Alkyl-, N-Phenyl- und N-Phenylalkylcarbamoyloxyalkylamins als Ausgangsstoff, so erhält man die entsprechenden l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-alkyl-N-phenyl- und -N-phenylalkylcarbamoyloxyalkylcarbamate.

Beispiel 7
I -Af ethyl-5-)titromidazol-2-ylmethyl-4-n2orpholin- carboxylat
0.1 Mol Morpholin wird in eine Lösung von 0,5 Mol 1 - Methyl -5- nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat in 10ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 7h gerührt und das feste Produkt dann durch Filtrieren entfernt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1 -Methyl- 5- nitroimidazol - 2 - ylmethyl-4-morpholincarboxylat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, 4-Methylpiperazin und Thiamorpholin anstelle von Morpholin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-1 -pyrrolidincarb- oxylat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl 1-piperidin- bzw.

-piperazincarboxylat.

l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N'-methyl-N4- -piperazincarboxylat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-4-thiamorpholin carboxylat.

Beispiel 8 I -Methyl -5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbazat
Ein Gemisch von 5g 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl- methylphenylcarbonat, 0,5 ml 95 ifOigem Hydrazin und 25 ml Chloroform wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt.

Dann wird der Feststoff durch Filtrieren entfernt, wobei man 3,8 g Material erhält, F = 101 - 1050C. Dieses Produkt wird im Vakuum bei 680C getrocknet, um das Phenol zu entfernen, und aus Wasser umkristallisiert; man erhält im wesentlichen reines l-Methyl-5-nitroimid- azol-2-ylmethylcarbazat, F = 135 - 1400C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Carbamoylhydrazin bzw. Isopropylidenhydrazin, Phenylisopropylidenhydrazin, Acetylhydrazin, Propionylhydrazin, Phenylacetylhydrazin und Benzoylhydrazin anstelle von Hydrazin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamoylcarbazat, bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylisopropyliden carbazat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylisopropyliden- carbazat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylacetylcarbazat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylpropionylcarbazat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylacetyl carbazat, und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylbenzoylcarbazat.

Beispiel 9 1-(1 '-Methyl-5'-nitroimidazol -2' -yl)äthylcarbamat
Eine Lösung von 0,01 Mol l-Methyl-2-(1'-hydroxy äthyl)-5-nitroimidazol in 25 ml trockenem Pyridin wird bei OOC gerührt, während 1,85 g (0,012 Mol) Phenyl chloroformiat langsam beigefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird 3 - 4 h bei Raumtemperatur gerührt und in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht abgekühlt und der aus l-(l'-Methyl-5'-nitroimid- azol-2'-yl)äthylphenylcarbonat bestehende Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt.

Eine Lösung von 0,005 Mol l-(l'-Methyl-5'-nitro- imidazol-2'-y])äthylphenylcarbonat in 10 ml Chloroform wird in einem Eisbad abgekühlt und mit trockenem Ammoniak gesättigt, worauf sie 5 Tage bei 50C stehengelassen wird. l-(l'-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)äthyl- carbamat, F = 156,5 - 1600C, wird als kristalliner Niederschlag erzielt.

Beispiel 10
I -Metliyl-5-nitroimidazol-2-ylniethyl-N-2' -hydroxy äthylcarbamat ],22 g Äthanolamin werden bei 150C in eine Lösung von 2,93 g l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyl- carbonat in 10 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 7 h gerührt und das feste Produkt dann durch Filtrieren entfernt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält l - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-hydroxyäthylcarbamat: F = 132 - 1350C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Propanolamin bzw. Butanolamin anstelle von Äthanolamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-3 '-hydroxy propylcarbamat bzw.

I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxybutyl- carbamat.

Beispiel 11
I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-äthoxy- äthylcarbamat
1,78 g (0,02 Mol) 2-Äthoxyäthylamin werden bei
150C in eine Lösung von 2,93 g 1-Methyl-5-nitroimid azol-2-ylmethylphenylcarbonat in 10ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 7 h gerührt, worauf die Lösung zur Trockene verdampft wird. Der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt und das feste Produkt nach Filtrieren aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält
1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-äthoxyäthylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von 3-Äthoxypropylamin bzw. 4-Äthoxybutylamin, 5 Äthoxypentylamin und 6-Äthoxyhexylamin anstelle von 2-Äthoxyäthylamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-3-äthoxypropyl- carbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-4-äthoxybutyl- carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-5-äthoxypentyl carbamat, und l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-6-äthoxyhexyl- carbamat.

Beispiel 12
I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carhäthoxy- methylcarbamat
13,8g (0,05 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat werden in 100ml 0,05Mol Glycin äthylester enthaltendem Äthanol gelöst. In die erzielte Lösung werden 10g (0,05Mol) Triäthylamin gegeben.

Nach 24stündigem Stehen bei 1 50C wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert. Man erhält 1 -Methyl- -5- nitroimidazol - 2 - ylmethyl -N - carbäthoxymethylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Glycinpropylester bzw. Glycinbutylester, a-Alaninmethylester, cc-Alaninpentylester und p-Alanin- äthylester anstelle von Glycinäthylester als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbopropoxy methylcarbamat bzw.

I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbobutoxy methylcarbamat, ] -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- 1 -carbomethoxy äthylcarbamat, I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- 1 -carbopentoxy äthylcarbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2-carbäthoxy äthylcarbamat.

Beispiel 13
I -Methyl-5-Nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbajnoyl- methylcarbamat
13,8 g (0,05 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylme thylphenylcarbonat werden in 100ml 0,05Mol Glycinamid enthaltendem Äthanol gelöst. In die erzielte Lösung werden 10 g (0,05 Mol) Triäthylamin gegeben. Nach 24 stündigem Stehen bei 150C wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/ Äther umkristallisiert. Man erhält l-Methyl-5-nitroimid- azol-2-ylmethyl-N-carbamoylmethylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von a-Alaninamid bzw. p-Alaninamid anstelle von Glycinamid als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-1-carbamoyl- äthylcarbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2-carbamoyl äthylcarbamat.

Beispiel 14
1 -A8etllyl-S-Nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyl- methyl- N-äthylcarbamat
13,8 g (0,05 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylme- thylphenylcarbonat werden in 100ml 0.05Mol Glycin -N-äthylamid enthaltendem Äthanol gelöst. Dieser Lösung werden 10 g (0,05 Mol) Triäthylamin beigefügt.

Nach 24stündigem Stehen bei 150C wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/ Äther umkristallisiert. Man erhält l-Methyl-5-nitroimid azol-2-y1methyl-N-Carbamoylmethyl-N-äthylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von Glycin-N-propylamid bzw. Glycin-N-butylamin, Glycin-N-phenylamid und Glycin-N-benzylamid anstelle von Äthy]glycinamid als Ausgangsstoff. so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoylme- thyl-N-propylcarbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoylme thvl-N-butylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoylme- thvl-N-phenylcarbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoylme thyl-N-benzylcarbamat.

Beispiel 15
I-Merhyl-5-rzitroimidazol-2-ylmethyi-N-2 -sulfonamid'o- äthylcarbamat
0,05 Mol l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyl- carbonat werden in 0.05Mol 2-Aminoäthylsulfonamid und 0,05 Mol Triäthylamin enthaltendem Äthanol gelöst.

Nach 24h bei 150C wird die Lösung verdampft. Verreiben mit Wasser bewirkt die Kristallisation von 1 -Methyl-5-nitroimidazol -2- ylmethyl - N -2' - sulfonamid- äthylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 3-Aminopropylsulfonamid bzw. 4-Aminobutylsulfonamid und 5-Aminopentylsulfonamid anstelle von 2-Aminoäthylsulfonamid, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-3'-sulfonamido- propylcarbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-4'-sulfonamido butylcarbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-5'-sulfonamido- pentylcarbamat
Beispiel 16
I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2 '-(N' ,N'- -d iäthylsulf onamido)äthylcarbamat
0,05 Mol 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyl carbonat werden in 0,05 Mol 2-Aminoäthylsulfonsäurediäthylamid und 0,05 Mol Triäthylamin enthaltendem Äthanol gelöst. Nach 24h bei 150C wird die Lösung verdampft. Verreiben mit Wasser bewirkt die Kristallisation von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-2'-(N',- N' -diäthylsulfonamid)äthylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 2-Aminoäthylsulfonsäuredipropylamid bzw.

2-Aminoäthylsulfonsäurediphenylamid und 2-Amino äthylsulfonsäuredibenzylamid anstelle von 2-Aminoäthylsulfonsäurediäthylamid als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-2'-(N',N'-dipropyl- sulfonamid)äthylcarbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-2'-(N',N'-diphenyl- sulfonamid)äthylcarbamat und 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-2'-(N' ,N' -dibenzyl- sulfonamid)äthylcarbamat.

Beispiel 17
I -Methyl-5-nitrnimidazol-2-ylmethyl-N-ne-capto- äthylcarbamat
1,54 g -(0,02 Mol) 2-Mercaptoäthylamin werden bei 150C in eine Lösung von 2,77g 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat in 10 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 7 h gerührt und das feste Produkt dann durch Filtrieren entfernt. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man l-Methyl-5-nitroimidazol -2-ylmethyl-N-2' -mercaptoäthylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 3-Mercaptopropylamin bzw. 4-Mercaptobutylamin anstelle von 2-Mercaptoäthylamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-3'-mercapto propylcarbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-4' -mercapto butylcarbamat.

Beispiel 18
I -Metllyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-äthylthio- äthylcarbamat
2,12 g (0,02 Mol) Äthylthioäthylamin werden bei 150C in eine Lösung von 2,77g 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat in 10 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 7 h gerührt und dann zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und das feste Produkt durch Filtrieren entfernt.

Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l-Me- thyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl - N -2'-äthylthioäthylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 2-Methylthioäthylamin bzw. 2-Propylthio äthylamin, 2-Butylthioäthylamin oder 2-Benzylthioäthylamin anstelle von 2-Äthylthioäthylamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2' -methylthio- äthylcarbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-propylthio äthylcarbamat, 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-butylthio- äthylcarbamat und
1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-benzylthio - äthylcarbamat.

Beispiel 19
I -Melliyl-5-nitroirnidazol-2 -ylmethyl-N-thioncarbamoyl- methylcarbamat 13,sog (0,05 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylme- thylphenylcarbonat werden in 100 ml 4.5 g (0,05 Mol) Glycinthioamid und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin ent haltendem Äthanol gelöst. Nach 24stündigem Stehen bei
150C wird die Lösung unter verminderten Druck konzentriert. Der Rückstand wird gelöst in Äthylacetat, und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert. Man erhält l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-thioncarb- amoylmethylcarbamat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von cc-Alaninthioamid bzw. p-Alaninthioamid als Ausgangsstoff anstelle von Glycinthioamid. so erhält man das entsprechende l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl methyl-N- 1'- bzw. -N-2' -thioncarbamoyläthylcarbamat.

Beispiel 20
I -Methyl -5-nitroimidazol -2-ylmethyl -N-(amino- äthyl)carbamat
15,5 g (0.02 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylme- thylphenylcarbonat werden in 70 ml Chloroform gelöst, worauf 0,06Mol Äthylendiamin beigefügt werden. Das Gemisch wird S h bei Rückfluss erhitzt, abgekühlt und 18h stehengelassen, 170 ml Chloroform werden beigefügt, und das Gemisch wird mit gesättigter wässriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Ein Teil (0.1 g) des verbleibenden braunen Öls wird in Methyläthylketon gelöst.

Eine Lösung von 8.53 g p-Toluolsulfonsäure in 80 mol Methyläthylketon wird hergestellt. Überschüssige pToluolsulfonsäure-Lösung (d.h. mehr als 2 Mol pro Mol konzentriertes Derivat) wird beigefügt. Man lässt das Gemisch sich abkühlen. Die Lösung wird zur Trockene verdampft. und 5 ml Methvläthylketon werden beigefügt.

Nach Stehen bei OOC wird das di-p-toluolsulfonsaure Salz von l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(amino- äthyl)carbamat erzielt.

Beispiel 21 I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N' ,N' -diäthyl aminoäthyl)carbamat
15,5 g (0,02 Mol) 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-methylphenylcarbonat werden in 70 ml Chloroform gelöst, worauf 2.68 g (0,023 Mol) Diäthylaminoäthylamin beigefügt werden. Das Gemisch wird 5 h bei Rückfluss erhitzt, abgekühlt und 18 h stehengelassen. 170 ml Chloroform werden beigefügt, und das Gemisch wird mit gesättigter wässriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Ein Teil (0.1 g) des verbleibenden braunen Öls wird in Methyläthylketon gelöst. Eine Lösung von 8,53 g p-Toluolsulfonsäure in 80ml Methyläthylketon wird hergestellt.

Überschüssige p-Toluolsulfonsäurelösung (d.h. mehr als
2Mol pro Mol Carbonat-Derivat) wird beigefügt und man lässt das Gemisch sich abkühlen. Die Lösung wird zur Trockene verdampft, und 5 ml Methyläthylketon werden beigefügt. Nach Stehen bei OOC wird das di-p -toluol-sulfonsaure Salz von l-Methyl-5-nitroimidazol-2- -ylmethyl-N- (N',N'-diäthylaminoäthyl) carbamat, F 101 - 1030C, erzielt.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 3-Dimethylaminopropylamin bzw. Dibenzylaminoäthylamin anstelle von Diäthylaminoäthylamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(3'-N'-dimethyl- aminopropyl)carbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-dibenzyl aminoäthyl)carbamat.

Beispiel 22 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmerhyl-N- hydroxycarbamat
0,386 g Natrium wird in 40 ml Methanol gelöst und die Lösung in einem Eisbad abgekühlt. 1.17 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in die kalte Methanollösung gegeben. Dem erzielten Gemisch werden in einem Zeitraum von 45 min 2,33 g 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat in 60 ml Methanol beigefügt. Das erzielte Gemisch wird 15 h bei Kühlschranktemperatur gehalten und das vorhandene feste Material dann durch Filtrieren entfernt. Der Feststoff wird mit Alkohol und dann mit Hexan gewaschen und getrocknet; man erhält 1 -Methyl -5 -nitroimidazol - 2 - ylmethyl - N - hydroxycarbamat: F = 189 - 1900C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von N-Methylhydroxyamin-hydrochlorid bzw.

N - Propylhydroxylamin - hydrochlorid, N - Phenylhydroxylamin-hydrochlorid und N-Benzylhydroxylamin-hvdrochlorid anstelle von Hydroxylamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-methyl-N-hy droxycarbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propyl-N-hy droxycarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-phenyl-N-hy- droxycarbamat und l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzyl-N-hy droxycarbamat.

Beispiel 23 1-(2' -Acetoxyärhyl)-S-nirroimidazol-2-ylmethyl-N- -hydroxycarbamat
3,66 g l-(2'-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl- phenylcarbonat werden in 20 ml Methanol gelöst und mit aus 0,72 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,6 g Natriummethoxyd in 20 ml Methanol frisch erzeugtem Hydroxylamin behandelt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1-(2'-Acetoxyäthyl)-5-nitro- imidazol-2-ylmethyl-N-hydroxycarbamat; F = 153 bis 1550C.

Beispiel 24
I -Methyl -5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxy- thioncarbamat
0,56g (0.005 Mol) Kalium-t-butoxyd wird in 20ml Äthanol gelöst und 0,35 g (0,005 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid beigefügt, worauf das Gemisch 5 min gerührt wird. 0,732g (0,0025Mol) l-Methyl-5-nitroimid- azol-2-ylmethylphenylthioncarbonat wird beigefügt und das Gemisch 1 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und Wasser dem Rückstand beigefügt. Man erhält l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxythioncarbamat; F = 94- 950C (unter Zersetzung).

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von N-Methylhydroxylamin bzw. N-Propylhydroxylamin, N-Phenylhydroxylamin und N-Benzylhydroxylamin anstelle von Hydroxylamin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-methyl-N-hy- droxythioncarbamat bzw.

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propyl- bzw.

-N-phenyl-N-hydroxythioncarbamat und 1 -Metliyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N'-benzyl-N'- -hydsoxythioncarbamat.

Die in den obigen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung 1 I -Butyl-5-ntroimidazol
24,2 g (0,214 Mol) 4(5)-Nitroimidazol werden 1 h mit 25.0 g (0,11 Mol) n-Butyltosylat auf 180 - 1900C erhitzt.

Bei Abkühlung erhält man einen harten Feststoff. Das Gemisch wird mit 175 ml 2,5 N wässrigem Natriumhydroxyd geschüttelt; bis es aufgelöst ist, und mit 175 ml Wasser verdünnt, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit 2,5 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die zum Waschen verwendete wässrige Säure wird mit überschüssigem wässrigem Natriumhydroxyd behandelt und mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird zur Trockne verdampft und aus Petroläther umkristallisiert: man erhält 1-Butyl-5-nitroimidazol, F 51 - 540C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methyltosylat bzw. Äthyltosylat und Propyltosylat anstelle von n-Butyltosylat als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende l-Methyl-5-nitroimidazol bzw. 1 -Äthyl-5-nitroimidazol und 1 -Propyl-5-nitro- imidazol.

Herstellung 2 I -AlZyl-5-nitroimidazol 14.0 g (0.124 Mol) 4(5)-Nitroimidazol werden 15 min mit 26,3 g (0,124Mol) Allyltosylat auf 140 - 1500C erhitzt und dann abgekühlt. Das erzielte Gemisch wird in 150 mol 2,5 N Natriumhydroxyd gelöst und mit 150ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit 2,5 normaler wässriger Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte werden durch Zusatz von überschüssigem wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Dieser letztere Ätllerextrakt wird zur Trockne verdampft; man erhält l-Allyl-5-nitroimidazol als Öl. Es wird in 50ml trockenem Äther gelöst und in eine Lösung von 4.01 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 200ml Äther gegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren entfemt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält l-Allyl-5-nitroimidazol-p-toluol- sulfonat, F = 145 - l490C.

Herstellung 3 I -Phenyl-5-nitroimid azol 10 g (0,069 Mol) I-Phenylimidazol werden in 30ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gertihrt, während 5 g (0,037 Mol) Nitroniumfluoborat in einem Zeitraum von einer halben Stunde in kleinen Anteilen beigefügt werden. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden die beiden dunklen Phasen mit 200 ml Chloroform verdünnt, und das Gemisch wird mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure extrahiert. Der Chloroformextrakt wird verdampft und der Rückstand in einem 1:1 Gemisch von Aceton und Äther gelöst und auf 12g eines Gemisches von Supercel und Holzkohle chromatographiert.

Man erhält l-Phenyl-5-nitro- irnidazol, F = 150 - 1650C. Sublimation bei weniger als 1 mm Hg und 1200C erhöht den Schmelzpunkt auf 160- 1700C.

U.V. ;,MeOR 291,0 ma s 5000
Herstellung 4
I -p-Nitrophenyl-5-nitroimidazol
1,98 g (0,0137 Mol) l-Phenylimidazol werden in 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. 3,0 ml (0,07 Mol) rauchende Salpetersäure werden langsam beigefügt. Das Gemisch wird eine Stunde in einem Ölbad auf 1200C erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, wobei man ein teilweise kristallines Gemisch erhält. Die wässrige saure Phase wird basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert; man erhält kristallines 1-p-Nitrophenylimidazol.

Die in Säure unlösliche Fraktion wird mehrmals mit geringen Mengen Chloroform gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch Infusorienerde/Holzkohle filtriert. Nach Verdampfen und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1-p-Nitrophenyl-5-nitroimidazol; F = 156,8 bis 1580C.

U.V ). max 275,0 zu ± 13.000
Herstellung 5 1 -62 ' -Hyd -Hydroxyiithyl)-5-nitroiniidazol
78 g (0,165 Mol) 5-Nitroimidazol werden in 1500 ml Essigsäure gelöst; 72 ml (0,57 Mol) Bortrifluorätherat werden beigefügt. 175 ml (3,5 Mol) Äthylenoxyd in 175 ml Hexan in einem von einem kalten Finger gedeckten Tropftrichter werden in einem Zeitraum von 1 h langsam in die durch ein Wasserkühlbad bei 32 - 350C gehaltene obige Lösung gegeben. Das Gemisch wird unter einem hohen Vakuum zu einem Volumen von 100- 150ml konzentriert.

Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, mit wässrigem Natriumhydroxyd zu pH 7 neutralisiert und mit 1,5 Liter Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird getrocknet und verdampft Man erhält 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol. Es ist zweckmässig, diese Verbindung als Hydrochlorid zu isolieren.

Chlorwasserstoff wird durch den Äthylacetatextrakt geleitet und 1 -(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-hydrochlo- rid isoliert; F = 172 - 1750C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Ver wendung von 1,2-Epoxypropan bzw. 1,2-Epoxybutan, 1,2-Epoxypentan, 1,3-Epoxypropan, 1,3-Epoxybutan und 1,3-Epoxypentan anstelle von Äthyloxyd als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -(2'-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, bzw.

1 -(2'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, 1 -(2'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol, 1 -(3'-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, 1-(3'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol und 1 - (3 '-Hydroxypentyl)- 5-nitroimidazol.

Herstellung 6 1-(2'-Oxopropyl)-S-nitroimidazol
17,1 g (0,1 Mol) 1-(2'-Hydroxypropyl)-5-nitroimid- azol werden in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und 8 h mit 8 ml trockenem Pyridin und 4 ml Trifluoressigsäure und 61,8 g (0,3 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid auf 15 bis 200C erhitzt. Das Gemisch wird mit überschüssiger Oxalsäure behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter einem Vakuum von weniger als einem mm Hg zur Trok- kene verdampft. Das Gemisch wird in Wasser aufgenommen, mit wässrigem Natriumhydroxyd zu pH 8-9 neutralisiert und mit Äthylacetat gründlich extrahiert.

Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und mit trockenem ChlorwasSerstoffgas behandelt. 1-(2'-Oxopro- pyl)-5-nitroimidazol-hydrochlorid (F = 198 - 2000C) wird gefällt und durch Filtrieren entfernt. Diese Verbindung wird in die freie Base (F = 1000C) umgewandelt, indem sie mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gerührt wird.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1-(2'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol bzw.

1 - (2'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol, 1-(3'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol und 1 - (3' - Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol anstelle von 1-(2'-Hydroxypropyl)-5-nitroimid- azol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -(2'-Oxobutyl)-5-nitroimidazol und 1-(3'-Oxopentyl)-5- -nitroimidazol.

Herstellung 7 1 -(2' -A cetoxypropyl)-5-nitroimidazol
11,2 g (0,054 Mol) 1 (2'-Hydroxypropyl)-5-nitroimid- azol-hydrochlorid werden 1 h in 100 ml Essigsäureanhydrid bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann konzentriert und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt; man erhält 1-(2'-Acetoxypropyl)-5-nitroimid- azol-hydrochlorid; F = 165 - 1750C.

Herstellung 8 1-(2'-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol
55 g (0,35 Mol) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 200 ml Pyridin gelöst und mit 50ml Essigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung wird 1 h bei Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 1-(2'-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol; F = 61 - 620C.

1 (2'-Mvdroxypentyl)-5-nitroimidazol, 1 - (3 '-Hydroxybu- tyl)-5-nitroimidazol, 1 - (3' - Hydroxypentyl) -5-nitroimidazol, und 1-(3'-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol anstelle von 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff. so erhält man das entsprechende 1-(2'-Acetoxybutyl)-5-nitroimidazol bzw.

1 -(2'-Acetoxypentvl)-5-nitroimidazol, 1 -(3'-Acetoxybutyl)-5-nitroimidazol, 1 -(3'-Acetoxypentyl)-5-nitroimidazol und 1 -(3'-Acetoxypropyl)-5-nitroimidazol.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Valeriansäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid zusammen mit irgendeiner der oben erwähnten 1 -(2'-Hydroxyalkvl)-5-nitroimidazol, so erhält man das entsprechende 1-(2'-Alkanoyloxyalkyl)-5-nitroimidazol.

Herstellung 9 1-(2' -Benzoyloxyäthyl)-S-nitroimidazol
55 g (0,35 Mol) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 150 ml Wasser gelöst und in ein Gemisch von 100 ml Benzoylchlorid und 300 ml 2,5 N wässrigem Natriumhydroxyd gegeben. Die Lösung wird 3 h kräftig gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumhydroxyd gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Man erhält 1-(2' -Benzoyloxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von Phenylacetylchlorid bzw. Propionylchlorid und Valerylchlorid anstelle von Benzoylchlorid als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1-(2'-Phenylacetoxyäthyl)-5-nitroimidazol bzw. 1 - (2'-Propionoxy- äthyl)-5-nitroimidazol und 1 -(2'-Valeroxyäthyl)-5-nitro- imidazol.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung irgendeines der gemäss der Herstellung 5 erzeugten 1-(2'-Hydroxyalkyl)-5-nitroimidazol, so erhält man das entsprechende 1-(2'-Alkanoyloxyalkyl)-5-nitro- imidazol.

Herstellung 10 1-Äthoxyäthyl-5-nitroimidazol
11,3 g (0,1 Mol) 5-Nitroimidazol werden mit 24,4 g (0,1 Mol) p-Äthoxyäthyltosylat gründlich vermischt und 30 min auf 185- 1950C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit einem Gemisch von Chloroform und 2,5 N wässrigem Natriumhydroxyd geschüttelt. Die Chloroformschicht wird entfernt, während die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert wird. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und durch eine Säule von Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gewaschen. Nach Verdampfen des Eluats erhält man l-Äthoxyäthyl-5-nitroimidazol.

max 310,0
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methoxyäthyltosylat bzw. Propoxyäthyltosylat, Butoxväthyltosylat und Benzyloxyäthyltosylat anstelle von Äthoxyäthyltosylat als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende l-Methoxyäthyl-5-nitro- imidazol bzw. 1 -Propoxyäthyl-5-nitroimidazol, l-Butoxy äthyl-5-nitroimidazol und 1-Benzyloxyäthyl-5-nitroimid- azol.

Herstellung 11 1-Äthoxypropyl-5-nitroimidazol
11,3 g (0,1 Mol) 5-Nitroimidazol werden mit 25,8 g (0,1 Mol) ia-Äthoxypropyltosylat gründlich vermischt und 30 min auf 185-1950C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt u. in einem Gemisch von Chloroform u. 2,5 N wässrigem Natriumhydroxyd gelöst. Die Chloroformschicht wird entfernt und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und durch eine Säule von Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gewaschen. Nach Verdampfen des Eluats erhält man l-Äthoxypropyl-5-nitroimidazol.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung -von Äthoxybutyltosylat bzw. Äthoxypentyltosylat anstelle von Äthoxypropyltosylat als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende l-Äthoxybutyl-5-nitro- imidazol bzw. l-Äthoxypentyl-5-nitroimidazol.

Herstellung 12
5-Nitroimidazol- -ylessig.säure
1,5 g (0,01 Mol) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 15 ml Wasser aufgenommen und mit 5,2 ml eines Chromsäure/Schwefelsäure-Gemisches (Zusammensetzung 27 g Chromtrioxyd, 2.35 ml konzentrierte Schwefelsäure, mit Wasser auf 100 ml gebracht) behandelt.

Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf 700C erhitzt und 18 h stehengelassen. Das Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Natriumhydroxyd aufgenommen, das mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird weggeworfen. Der Natriumhydroxydextrakt wird mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt unter vermindertem Druck verdampft. Man erhält 5-Nitroimidazol-l-ylessigsäure; F = 225-2300C.

Herstellung 13 5-Nitroimidazol- 1-ylessigsäure
15,7 g (0,1 Mol) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 8 ml trockenem Pyridin und 4 ml Trifluoressigsäure und 61,8 g (0.3 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid 8 h auf 15 - 200C erhitzt. Das Gemisch wird mit überschüssiger Oxalsäure behandelt und filtriert und das Filtrat bei einer Temperatur von 80 - 900C unter einem Vakuum von weniger als 1 mm Hg zur Trockene verdampft. Das Gemisch wird in Wasser aufgenommen, mit wässrigem Natriumhydroxyd zu pH 8-9 neutralisiert und mit Äthylacetat gründlich extrahiert.

Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der Äthylacetatextrakt mit trockenem Chlorwas serstoffgas behandelt und 5-Nitroimidazol-l-ylacetalde hvd-hydrochlorid durch Filtrieren entfernt. 1,55 g (0.01 Mol) des Aldehyd-hydrochlorids werden in 30 ml Wasser gelöst und 4 mol 2.5 N wässriges Natriumhydroxyd beigefügt. 0.011 Mol Natriumhypochlorit wird beigefügt und das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft Man erhält 5 -Nitroimidazol-l-ylessigsäure: F = 225 - 2300C.

Befolat man das obige Verfahren unter Verwendung von 1-(3'-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol anstelle von 1-(2'-Hydroxyäthvl)-5-nitroimidazol, so erhält man die entsprechende 5-Nitroimidazol- 1 -ylpropionsäure.

Herstellung 14 Äthyl-5-nitroimidazoI-l-ylacetat 22,6 g (0,2Mol) 5-Nitroimidazol werden in 250ml Nitromethan und 26 ml (0.2 Mol) Bortrifluoridätherat beigefügt. Das Gemisch wird auf OOC abgekühlt und eine Lösung von 25 ml Diazoessigsäureester in 25 ml Nitromethan beigefügt. Weitere 12 ml Diazoessigsäure werden dann beigefügt, worauf die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Äthylacetatlösung mit eiskaltem wässrigem verdünntem Ammoniak gewaschen.

Es bildet sich ein Niederschlag von 5-Nitroimidazol, der durch Filtrieren isoliert wird. Das Filtrat wird mit Wasser gründlich gewaschen. Nach Trocknen der Äthylacetatphase über Natriumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Äthyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat-hydrochlorid; F = 165 - 1750C wird als kristalliner Niederschlag erzielt.

Das Ester-hydrochlorid wird in Wasser gelöst, aus dem Äthyl-5-nitroimidazol-1-ylacetat; F = 76 - 770C, kristallisiert.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methyldiazoacetat bzw. Propyldiazoacetat und Benzyldiazoacetat anstelle von Diazoessigsäureester, so erhält man das entsprechende Methyl- bzw. Propylund Benzyl-5-nitroimidazol-1 -ylacetat.

Herstellung 15 Ä thyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat
22,6 g (0,2 Mol) 5-Nitroimidazol werden in 250 ml Nitromethan gelöst und 26 ml (0,2 Mol) Bortrifluorid ätherat beigefügt. Das Gemisch wird auf OOC abgekühlt und eine Lösung von 25 ml Diazopropionsäureester in 25 mol Nitromethan beigefügt. Weitere 12 mol Diazopropionsäure werden dann beigefügt, worauf die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Äthylacetatlösung mit eiskaltem wässrigem verdünntem Ammoniak gewaschen. Es bildet sich ein Niederschlag von 5-Nitroimidazol, der durch Filtrieren abgetrennt wird.

Das Filtrat wird mit Wasser gründlich gewaschen. Nach Trocken der Äthylacetatnhase über Natriumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet.

Athyl - 5 - nitroimidazol - l-ylpropionat-hydrochlorid wird als kristalliner Niederschlag erzielt.

Das Ester-hydrochlorid wird in Wasser gelöst, aus dem Äthyl-5-nitroimidazol- 1-ylpropionat kristallisiert.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methyldiazopropionat bzw. Propyldiazopropionat und Benzyldiazopropionat anstelle von Diazopropionsäureester als Ausgangsstoff, so erhält man das entsurechende Methyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat bzw.

Propyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat und Benzyl-5-nitroimidazol- 1 -ylpropionat.

Herstellung 16 5-Nifroirnilazol-1-ylessigsäure
10 g (0,05 Mol) Äthyl-5-nitroimidazol-1-ylacetat werden in 50 ml -Methanol gelöst und mit 50 ml (0.05 Mol)
1 N Kaliumhydroxyd in 50 ml Methanol behandelt. Nach
10 min wird die Lösung mit 50 ml Äther verdünnt, was eine Kristallisation des Kaliumsalzes bewirkt, das filtriert. mit 50 ,GO Methanol-Äther gewaschen und getrocknet wird.

Dieses Kaliumsalz wird in 40ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure langsam bis zu pH 2 oder darunter angesäuert. Die kristalline Säure wird abfiltriert. mit Wasser gewaschen und getrocknet; F = 226 bis 2280C.

U.V. Cmi5aR 297,5 mit, 226,0 mqL; EliO!moi 458,199 # CH3OH/HCl 266,0 m ; E 1% 335.

max 1 ml
Herstellung 17
17,1 g (0,1 Mol) 5-Nitroimidazol-l-ylessigsäure werden in 200 ml Äthanol aufgenommen und 5 h bei Rückfluss erhitzt, wobei ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Das Äthanol wird dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält Äthyl-5-nitroimid azol-1-ylacetat-hydrochlorid; F = 165 - 1750C.

Das Ester-hydrochlorid wird in Wasser gelöst. Bei 10minütigem Stehen fällt Äthyl-5-nitroimidazol- 1 -ylace tat, F = 76- 770C, in kristalliner Form aus und wird durch Filtrieren isoliert.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methanol bzw. Propanol oder Butanol anstelle von Äthanol als Ausgangsstoff, so erhält man den entsprechenden Methyl- bzw. Propyl- oder Butylester.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 5-Nitroimidazol-l-ylpropionsäure anstelle von 5-Nitroimidazol-l-ylessigsäure als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende Äthyl- bzw. Methyl-, Propyl- und Butyl-5-nitroimidazol- 1 -ylpropionat.

Herstellung 18 5-Nitroim idazol- 1 -ylacetonitril
3,4 g (0,02 Mol) 5-Nitroimidazol-l-ylacetamid in 50 ml trockenem Benzol und 10 ml Thionylchlorid werden 6h bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wir in Chloroform gelöst. Das Chloroform wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen ur.d über Natriumsulfat getrocknet. Trockenes Chlorwasserstoffgas wird in die Chloroformlösung geleitet und 5-Nitro imidazol- 1 -ylacetonitril-hydrochlorid als kristalliner Nie derschlag isoliert.

Das 5-Nitroimidazol- 1 -ylacetonitril-hydrochlorid wird mit Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 5-Nitroimid azol-l -vlacetonitril.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 5-Nitroimidazol- 1 -ylpropionamid anstelle von 5-Nitroimidazol-l-ylacetamid als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 5-Nitroimidazol-l-ylpropionitril.

Herstellung 19 1-(2' -Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol
Ein Gemisch von 3,11 g (0.01 Mol) 5-Nitroimidazol -l-yläthyl p-toluolsulfonat u. 1,03 g (0.012 Mol) des Kaliumsalzes von Äthanthiol in 20 ml trockenem Dimethylformamid wird über Nacht auf etwa 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 500ml einen geringen Überschuss an Ammoniak enthaltendes Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert wobei ein Rückstand von 1-(2'-Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol zurückbleibt.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 5-Nitroimidazol-l-ylpropyltosylat bzw. 5 -Nitroimidazol-l-ylbutyltosylat anstelle von Äthyltosylat als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -(3'-ÄthylthioPropy])-5-nitroimidazol bzw. 1-(4'-Äthyl thiobutyl)-S-nitroimidazol.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung des Kaliumsalzes von Methanthiol bzw. Propanthiol, Thiophenol und Benzylmercaptan anstelle von Äthanthiol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -(2'-Methylthioäthyl)-5-nitroimidazol bzw.

1 -(2' -Propylthioäthyl)-5-nitroimidazol, 1 -(2'-Phenylthioäthyl)-5-nitroimidazol und 1 -(2'-Benzylthioäthyl)-5-nitroimidazol.

Herstellung 20 1 -(2' -Äthytsul(inyl'ithyl)-5-nitrnimidawl
Eine Lösung von 1,0g (0,005Mol) 1-(2'-Äthylthio äthyl)-5-nitroimidazol wird auf etwa - 20 bis - 300C abgekühlt und eine kalte Lösung von 55 ml (0,0055 Mol) 0,1 N Monoperphthalsäure in 1,2-Dimethoxyäthan beigefügt. Das Gemisch wird über Nacht im kalten Raum aufbewahrt und dann bei vermindertem Druck zur Trokkene konzentriert. Der erzielte Rückstand wird nach Neutralisation mit verdünntem Ammoniak mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Verdampfen des Chloroformextrakts bleibt l-(2'-Äthylsulfinyläthyl)-5-nitroimid- azol als Rückstand zurück.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1-(2'-Äthylthiopropyl)-5-nitroimidazol bzw.

1 - (2'-Äthylthiobutyl)-5-nitroimidazol, 1 - (2'-Methylthio äthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Propylthioäthyl)-5-nitroimid- azol, l-(2'-Phenylthioäthyl)-5-nitroimidazol und 1 -(2'- -Benzylthioäthyl)-5-nitroimidazol anstelle v. 1-(2'-Äthyl- thioäthyl)-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1-(2'-Äthylsulfinylpropyl)-5-nitroimidazol, bzw.

1 -(2' -Äthylsulfinylbutyl)-5-nitroimidazol, 1 -(2'-Methylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol, 1 -(2')-Propylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol, 1 -(2'-Phenylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol und 1 -(2'-Benzylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol.

Herstellung 21 5-Nitroimidazol-1 -yläthyläthylsulfon
Ein Gemisch von 438 mg (0.02 Mol) 1-(2'-Äthylsulfinyläthvl)-5-nitroimidazol, 2 mol Eisessig und 2 mol 30% igem Wasserstoffperoxyd wird 8 h auf 1000C erhitzt Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert (jedoch nicht zur Trockene), und Wasser wird dem Rückstand beigefügt. 5-Nitroimidazol-l-yläthylsulfon, das ausfällt, wird durch Filtrieren isoliert. mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1-(.2'-Methylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol, bzw. l-(2'-Propylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Bu tylsulfinyläthyl)-5 nitroimidazol, 1 - (2' - Methylsulfinyl äthyl)-5-nitroimidazol. 1-(2'-Äthylsulfinylpropyl)-5-nitro- imidazol, l-(2'-Phenylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol und 1-(2'-Benzylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol anstelle von 1 -(2'-Äthylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 5-Nitroimidazol- 1 -ylmethyläthylsulfon bzw.

5-Nitroimidazol- 1 -ylpropyläthylsulfon, 5-Nitroimidazol- 1 -ylbutyläthylsulfon, 5-Nitroimidazol- 1 -yläthylmethylsulfon, 5-Nitroimidazol- 1 -yläthylpropylsulfon, 5-Nitroimidazol- 1 -yläthylphenylsulfon und 5-Nitroimidazol- 1 -yläthylbenzylsulfon.

Herstellung 22 1 -(2 -p- Toluolsulfonyloxyäthyl)-5-nitroimidazol
20 g (0,127 Mol) 1 -(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol in 50 ml trockenem Pyridin werden 4 h mit 75 g p-Toluolsulfonylchlorid bei 150C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis und Wasser gegossen und der kristal- line Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhält 1-(2' -p-Toluolsulfonyloxyäthyl)-5-nitroimidazol; F. 126 bis 1270C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von l-(2'-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol bzw.

1 - (2'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol, 1 - (3' - Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, 1 -(3'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, und 1-(3'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol anstelle von 1-(2'-Hydroxy äthyl)-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -(2'-p-Toluolsulfonyloxypropyl)-5-nitroimidazol bzw.

1 -(2' -p-Toluolsulfonyloxybutyl) -5-nitroimidazol, 1 -(2'-p-Toluolsulfonyloxypentyl)-5-nitroimidazol, 1 -(3'-p-Toluolsulfonyloxypropyl)-5-nitroimidazol, 1- (3'-p-Toluolsulfonyloxybutyl) -5-nitroimidazol und 1 -(3'-p-Toluolsulfonyloxypentyl)-5-nitroimidazol.

Herstellung 23 I-(2'-N-Morpholinyläthyl)-5-nitroimidazo
16 g (0,057 Mol) 1 -(2'-p-Toluolsulfonyloxyäthyl)-5- -nitroimidazol und 9,3 ml Morpholin werden 4 h auf 950C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Nach Verdunsten des Äthers erhält man 1-(2'-N-Morpholinyläthyl)-5-ni- troimidazol; F = 109 - 1100C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Pyrrolidinpiperidin bzw. Dimethylamin und Diäthylamin anstelle von Morpholin als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -(2'-N-Pyrrolidinyläthvl)-5-nitroimidazol bzw.

1 -(2'-N-Piperidinyläthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-NN-Dimethylaminoäthyl)-5-nitroimidazol und I -(2'-NN-Diäthylaminoäthyl)-5-nitroimidazol.

Herstellung 24 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol
27,9 g 1-Methyl-5-nitroimidazol und 30,1 g Paraformaldehyd werden 154 mol Dimethylsulfoxyd beigefügt und die erzielte Lösung wird in einem mit Glas ausgekleideten Rohr verschlossen. Die Lösung wird unter Schütteln 24 h auf 1100C erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird durch Destillation bei 53 - 560C/2 mm Hg entfernt. Der Rückstand wird dreimal mit je 150 ml heissem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden kombiniert und auf Raumtemperatur abgekühlt. l-Methyl-2-hydroxymethyl- -5-nitroimidazol kristallisiert und wird durch Filtrieren zurückgewonnen. Die Ausbeute beträgt 23 g; F = 112 bis 114,5"C.

Herstellung 25
I- C2'-(Tetrahydropyran-2' ' -yloxy)äthyl]-2-hyiroxy- methyl -5-nitroimidazol
15,7 g (0,1 Mol) 1-(2' -Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden 12 h in 200 ml Dihydropyran in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Chloroform und wässrigem Natriumbicarbonat aufgenommen. Die Chloroformphase wird über Natrium sulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wird in 75 ml 15 g Paraformaldehyd enthaltendem Dimethylsulfoxyd gelöst und die erzielte Lösung in einem mit Glas ausgekleideten Rohr verschlossen und 24 h unter Schütteln auf 1 100C erhitzt.

Die Masse wird dann aus dem Reaktionsgefäss herausgenommen und das Dimethylsulfoxyd durch Destillation bei 53 - 560C/2 mm Hg entfernt. Der Rückstand wird dreimal mit je 150 ml heissem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden kombiniert und zu einem kleinen Volumen konzentriert.

1 -(2-Hydroxymethyl-5-nitroimidazol- 1 -yl)äthyltetrahydropyranyläther kristallisiert und wird durch Filtrieren zurückgewonnen.

Herstellung 26
I -Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol
100 g (0,64 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro- imidazol werden in 2500 ml Benzol bei 700C gelöst. In einem Zeitraum von 20 min werden 460 g (vorgängig mit Eisessig gewaschenes und im Dunkeln an der Luft getrocknetes) Bleitetraacetat beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei 780C gerührt, wobei weisses kristallines Bleidiacetat aus der Lösung ausfällt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und das Bleidiacetat dann durch Filtrieren entfernt und zweimal mit je 100 ml Benzol gewaschen.

Das kombinierte Benzolfiltrat und das zum Waschen verwendete Benzol werden zweimal mit je einem Liter gesättigtem wässrigem Kaliumbicarbonat und dann mit 1500 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden kombiniert und dreimal mit je 2500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden je mit 500 ml Wasser gewaschen und dann mit der Benzollösung kombiniert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in 500 ml 1 0%iger Schwefelsäure gelöst und 35 min auf dem Dampfkegel auf 75 - 900C erhitzt.

Die saure Lösung wird dann bis zu Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Diese wässrige Lösung wird dann viermal mit je 2500 mol Chloroform extrahiert und jeder Extrakt wiederum mit 500 ml Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte werden kombiniert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der so erzielte kristalline Rückstand wird in einem minimalen Volumen Chloroform gelöst und durch etwa 250 g Silicagel filtriert. Das Silicagel wird mit 7500 ml Methylendichlorid eluiert Das Eluat wird im Vakuum verdampft; man erhält als Rückstand im wesentlichen reines 1 -Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol. Bei Umkristallisieren dieses Produkts aus 500 ml siedendem Hexan erhält man 79 g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol; F = 90-940C.

Herstellung 27 1 -Methyl-2-(1'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol
Eine Lösung von Methylmagnesiumiodid wird aus 4,5 g Magnesium, 26,3 g Methyliodid und 90 ml Diäthyl äther hergestellt. 2,8 mg dieser Lösung werden mit 15 ml Äther verdünnt und in eine Lösung von 0.5 g l-Methyl -2-formyl-5-nitroimidazol in 20 ml Diäthyläther gegeben.

Das Gemisch wird 20 min bei Rückfluss erhitzt. Weitere 15 ml Diäthyläther und dann 6,7 ml 0,5 N Salzsäure wer den beigefügt. Die organische Phase wird isoliert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft. Man erhält 0,27 g 1-Methyl-2-(1'-hydroxy- äthyl)-5-nitroimidazol. Dieser Stoff wird in Äther gelöst.

Ein gleiches Volumen Petroläther wird beigefügt und die erzielte Lösung verdampft, wobei man kristallines l-Methyl-2-(1'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol erzielt.

Die saure wässrige Schicht wird mit einem gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird zu einem Rückstand verdampft, der in einem minimalen Volumen Methylenchlorid gelöst wird.

Ein halbes Volumen Petroläther wird beigefügt und die Lösung zu einem Rückstand von 1-Methyl-2-(l'-hydro xyäthyl)-5-nitroimidazol verdampft. Die erzielten Produkte werden kombiniert und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird durch mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd und das Filtrat zu einem kleinen Volumen verdampft. 1- Methyl - 2 - (l'-hydroxyäthyl) - 5 - nitroimidazol kristallisiert; F = 144 - 1450C. Es wird aus Äthylacetat zu reinem 1 -Methyl-2-(1 '-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol, F = 145 - 1470C, umkristallisiert.

Herstellung 28 1 -MetJiyl-2-(1 -hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol
In eine Lösung von 1,5 g (0,01 Mol) l-Methyl-5-nitro- imidazol-2-carboxaldehyd in 15 ml 1,2-Dimethoxymethan, die 1,33 ml Bortrifluoridätherat enthält, werden 0,9 g Diazomethan in 50 ml Diäthylätherlösung bei OOC tropfenweise in etwa 20 min gegeben. Es entwickelt sich Stickstoffgas. Nach lstündigem Rühren bei OOC lässt man die Lösung sich langsam bis zu Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird verdampft. 100 ml Chloroform und 20ml 5 mol 4 N Ammoniumhydroxyd enthaltendes Wasser werden dem Rückstand beigefügt.

Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert; man erhält l-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol; F = 980C.

In 1,83 g (0.01 Mol) l-Methyl-2-acetyl-5-nitroimid- azol, das in 50 ml Äthanol gelöst ist, werden 0.38 g Natriumborhydrid gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz einiger Tropfen Eisessig, um nicht umgesetztes Natriumborhydrid zu zerstören, werden 20ml Wasser beigefügt.

Die Lösung wird bis zu etwa 20 ml verdampft. 1 -Methyl- -2-(1 '-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Diazoäthan bzw. Diazopropan und Phenyldiazomethan anstelle von Diazomethan als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende l-Methyl-2-(1'- -hydroxypropyl)-5-nitroimidazol bzw. 1-Methyl-2-(1'-hy- droxybutyl)-5-nitroimidazol und 1-Methyl-2-(1'-hydroxy- penäthyl)-5-nitroimidazol.

Herstellung 29 a-(l -Methyl -5-nf roimidazol-2-yl)benzylalkohol
6g 2-Benzylimidazol werden in 17 mol konzentrierte Salpetersäure in 75 ml Essigsäureanhydrid gegeben und in einem Eisbad abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min auf einem Dampfbad gerührt und dann auf zerkleinertes Eis gegossen. Das rohe Produkt wird dreimal mit je 100ml Chloroform extrahiert. Der kombinierte Chloroformextrakt wird dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in 50ml Aceton gelöst. Der Zusatz von Diäthyläther bis zur Trübung führt zur Kristallisation von 2-Benzyl-4(5) -nitroimidazol.

2,03 g 2-Benzyl-4(5)-nitroimidazol und 1,3 g Dimethylsulfat werden 30 min auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlung werden 100 ml Chloroform und 10 ml 4 N Natriumhydroxydlösung beigefügt. Der Chloroformextrakt wird dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft.

Das rohe l-Methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.

3,22 g 1-Methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol werden in einem Gemisch von 45 ml Wasser und 15 ml Schwefelsäure gelöst.

5,25 g Natriumdichromatdihydrat in 30 ml Wasser werden beigefügt. 75 ml Schwefelsäure werden beigefügt, um die Temperatur zwischen 75 und 900C zu halten.

Es wird eine weitere Stunde auf etwa 700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf zerkleinertes Eis gegossen und konzentriertes Natriumhydroxyd bis zur Neutralität beigefügt. Das Produkt, l-Methyl-2-benzoyl-5-nitroimid- azol, wird filtriert.

In 2,15g 1-Methyl-2-benzoyl-5-nitroimidazol in 100 ml Äthanol wird 0,28 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Zusatz einiger Tropfen Eisessig werden 25 ml Wasser beigefügt, worauf das Äthanol verdampft wird. Das Produkt, oc- -(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)benzylalkohol, wird durch Filtrieren entfernt.

Herstellung 30 2-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)äthanol
Ein Gemisch von 70 g (0,5 Mol) 1 ,2-Dimethyl-5- -nitroimidazol, 75 g (2,5 Mol) Paraformaldehyd und 1 Liter trockenem Dimethylsulfoxyd wird in einem mit Glas ausgekleideten Schaukelautoclav über Nacht auf 120 - 1500C erhitzt. Die Masse des Dimethylsulfoxyds wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 400 ml 2.5 N Salzsäure gelöst und die Lösung mit Chloroform gründlich extrahiert, um das übrige Dimethylsulfoxyd zu entfernen. Die wässrige Phase wird durch Zusatz von 5070iger Natriumhydroxydlösung auf pH 7,5 gebracht und wiederum gründlich mit Chloroform extrahiert.

Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt, der bald kristallisiert. Der Feststoff wird in etwas Äthylacetat gelöst und die Lösung auf eine Aluminiumoxyd Säule gegeben. Nach Eluieren mit Äthylacetat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(1 -Methyl-5- -nitroimidazol-2-yl)äthanol: F = 149 - 15l0C.

MeOH 310mull, (± 8800); 2-(1-Methyl-5-nitroimid azol-2-yl)propan-1,3-diol; F = 123 bis 1250C;
310 m (s 9000); und 2-(1-Methyl-5-nitroimid- azol-2-yl)-prop-2-en-1-ol; F = 140 bis 1420C;
221 mp mp (± 9900), 315 my, (± 9700).

Herstellung 31
3-(1 Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)prop-2-en-1-al
Ein Gemisch von 0,155 g (0,001 Mol) I-Methyl-2 -formyl-5-nitroimidazol und 0,304 g (0,001 Mol) Formyl methyltriphenylphosphoran in 6 ml Benzol wird 18 h bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Druck entfernt. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der in 75 ml Äther gelöst wird. Die Lösung wird mit 1 N wässriger Salzsäure gewaschen. Der Salzsäureteil wird durch Zusatz von überschüssigem Kaliumbicarbonat basisch gemacht und die erzielte wässrige Lösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel verdampft Der Rückstand wird in warmem Benzol aufgenommen und auf Silicagel chromatographiert. Bei Eluieren mit Äther und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2 -yl)-prop-2-en-1-al; F = 147 - 1490C.

Herstellung 32 3-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)prop-2- 1 -ol
8.29 g (0,046 Mol) 3-(l -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)- prop-2-en-1-al werden in 2,2 Liter Äthanol aufgenommen und 0,97 g (0,026 Mol) Natriumborhydrid in 20 ml Wasser beigefügt. Das erzielte Gemisch wird 5 h stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zusatz von 7 ml Eisessig neutral gemacht (Lackmuspapier) und unter vermindertem Druck bis zu 35 ml konzentriert.

Die Feststoffe werden durch Filtrieren abgetrennt. Das Produkt wird aus Butanol umkristallisiert; Man erhält 3 -(1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)prop-2-en- 1 -ol; F = 132 bis 1340C.

Herstellung 33 3-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)propanol
Ein Gemisch von 200 mg (0.001 Mol) 3-(l-Methyl-5- -nitroimidazol-2-yl)prop-en-2- 1-ol und 430 mg (0,0022 Mol) Kaliumazodicarboxylat in 15 ml Methanol wird bei 150C unter Stickstoff gerührt. 0,264 ml (0,0044 Mol) Eisessig wird beigefügt und die erzielte Lösung über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung 1 - 2 h kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert. Es bleibt ein Rückstand zurück, der bei Zusatz von Wasser kristallisiert: man erhält 3-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)propanol: F = 170 - 1750C.

Herstellung 34
I -Methyl-2-C:Alormethyl-S-nitroimizMazol
1,0 g (0 0064 Mol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro- imidazol wird in 100 ml bei Rückfluss erhitztem Benzol gelöst. In diese heisse Lösung werden 20ml Thionylchlorid gegeben. Die Lösung wird 20 min auf einem erwärmt und dann im Vakuum zur Trockene verdampft.

Der so erzielte Rückstand von l-Methyl-2-chlormethyl- -5-nitroimidazol-hydrochlorid wird mehrmals mit Benzol gespült, um Spuren von Thionylchlorid zu entfernen.

(Das auf diese Weise hergestellte l-Methyl-2-chlormo thyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid eignet sich für Synthe seuzwecke ohne weitere Reinigung.) Es wird wie folgt weitergereinigt: Es wird in 25 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd leicht alkalisch gemacht (pH 8 - 9) und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden kombiniert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockene verdampft. Man erhält im wesentlichen reines 1 -Methyl-2-chloromethyl-5-nitroimidazol.

Das l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol wird als das p-toluolsulfonsaure Salz gekennzeichnet. In eine 20%ige (Gewicht/Gewicht) Lösung des Imidazols in Chloroform wird eine Lösung von überschüssiger p Toluolsulfonsäure in Äther gegeben. Das l-Methyl-2 -chlormethyl - 5 - nitroimidazol - p - toluolsulfonsaure Salz fällt aus und wird durch Filtrieren zurückgewonnen. Bei Trocknen erhält man im wesentlichen reines Material; F = 153 - 155 C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Thionylbromid anstelle von Thionylchlorid, so erhält man das entsprechende l-Methyl-2-brom- methyl-5-nitroimidazol.

Herstellung 35
1-Methyl-2-p-Toluotsulfonyloxyrnethyl-5-nitroimi:lawl
In eine Lösung von 1,57g (0,01 Mol) l-Methyl-2 -hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 10 ml trockenem Pyridin, das auf - 200C abgekühlt ist, werden 1,90g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei -200C gehalten. Nach Zusatz von 20 ml Eiswasser wird das feste Produkt durch Filtrieren entfernt.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methansulfonylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 - Methyl - 2 - methansulfonyloxymethyl-5 -nitroimidazol.

Herstellung 36
1 -Methyl -2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol
250 mg 1 -Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol und 106 mg Thioharnstoff werden in 2 ml trockenes Äthanol gegeben. Das erzielte Gemisch wird 17 h bei Rückfluss erhitzt, worauf es auf etwa 150C abgekühlt und die feste Substanz durch Filtrieren entfernt wird.

1,26 g 1 - Methyl - 5 - nitroimidazol-2-yl-methylisothioharnstoffchlorid werden in 20 ml Wasser und 2 ml 2.5 N Natriumhydroxyd in einer Stickstoffatmosphäre gegeben.

Das Gemisch wird 15 min auf 550C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden kombiniert und zur Trockene konzentriert; man erhält 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nftroimidazol, das sich zur Verwendung bei der Herstellung von Carbamaten eignet.

Herstellung 37 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarhonat
15,9 ml trockenes Pyridin und 4,87 g (0,031 Mol) 1 -Methyl - 2 - hydroxymethyl - 5 - nitroimidazol werden in einen mit Rührwerk, Thermometer und Tropftrichter versehenen Kolben gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis sich der Feststoff löst, und dann auf OOC abgekühlt. 5,05 g (0,0322 Mol) Phenylchlorformiat werden in einem Zeitraum von 80 min in die gerührte Lösung gegeben, während die Temperatur durch äussere Kühlung bei 5 - 10 C gehalten wird. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch 22 h bei etwa 250C gerührt und dann unter kräftigem Rühren in 60ml Eiswasser gegossen.

Die erzielte Aufschlämmung wird 40 min gerührt und der erzielte Feststoff 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat durch Filtrieren gesammelt Der Feststoff wird mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8,24 g; F = 92 - 950C. Durch Umkristallisieren aus 1: 3 Methanol-Hexan erhält man reines Produkt; F = 100- 100,50C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol anstelle von l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-yl-methylphenylthiocarbonat.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl-2-(1 -hydroxyäthyl)-5-nitroimid- azol bzw. l-Methyl-2-(2-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol und 3-(1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)prop-2-en- 1 -ol an- stelle von l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -(1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthylphenylcarbonat bzw.

2-(1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthylphenylcarbonat und 3-(1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-1 -ylphenyl carbonat.

Herstellung 38 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylthiono- carbonat
5,17 g Phenoxythiocarbonylchlorid werden tropfenweise in eine kalte Lösung von 4,71 g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 15 ml Pyridin gegeben.

Während dieser Beigabe wird die Pyridinlösung in einem Eisbad abgekühlt. Wenn etwa iÄ des Carbonylchlorids beigefügt ist, werden 10ml Pyridin in das Reaktionsgemisch gegeben. Nach erfolgter Beigabe lässt man das Gemisch sich bis zu Raumtemperatur erwärmen und rührt es 3% h. Es wird dann in ein etwa gleiches Volumen eines Gemisches von Eis und Wasser gegossen.

Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag. Das Wasser wird von diesem Niederschlag abgegossen und der Feststoff mit 70 ml Methanol verrieben. 70ml Wasser werden beigefügt, und das feste Produkt wird durch Filtrieren entfernt und aus Benzol-Hexan umkristallisiert; man erhält l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphe- nylthionocarbonat; F = 92 - 980C. Bei weiterem Umkristallisieren aus Benzol-Hexan schmilzt das Produkt bei 103 - 105,50C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von l-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimid- azol anstelle von 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyldithiocarbo- nat.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI15.1 in der R1 Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der Substituent Aryl, Oxo, Alkanoyloxy, Aralkanoyloxy, Aroyloxy, Alkoxy, Alkenyl, Aralkoxy, Carboalkoxy, Carboaralkoxy, Carbamoyloxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aralkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl, Halogen, Cyan, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Aralkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Heterocycloalkyl ist; Q Alkylen, Alkenylen, Alkinylen oder Aralkylen ist; W Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff und P Wasserstoff oder Nitro ist unter der Bedingung, dass mindestens einer der Gruppe W und P Nitro ist; A Sauerstoff oder Schwefel; M Sauerstoff, Schwefel, Imino oder substituiertes Imino ist;

; R5 und Rr je Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der erwähnte Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboalkoxy, Carboaralkoxy, Carbamoyloxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl, Aralkylcarbamoyl, Alkanoyloxy, Aralkanoyloxy, Aroyloxy, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Arylsulfamoyl, Aralkylsulfamoyl Mercapto, Alkylthio, Aralkylthio, Thionocarbamoyl, N,N-Dialkylthionocarbamoyl, N,N-Diaralkylthionocarbamoyl. N.N-Diarylthionocarbamoyl, Amino, Dialkylamino, Diaralkylamino, oder heterocyclisches Alkyl ist; Aryl, Aralkyl, Hydroxy, substituiertes Hydroxy, wobei der erwähnte Substituent Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist, Amino oder substituiertes Amino, wobei der erwähnte Substituent Carbamoyl, Thionocarbamoyl, Alkyliden, Aralkyliden.

Alkanoyl, Aralkanoyl, Aroyl, Alkenoyl oder Cyanoalkanoyl ist, Diaminophosphoryl oder dessen N-Substituenten sind oder Ra und Rt zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Hydroxylalkyl- oder 2-Mercaptoalkylimidazol der Formel EMI15.2 in der W, P, Q, A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, und ein Halogenid der Formel EMI15.3 in der X Halogen bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel EMI15.4 in der W, P, A, M, Q und R, die angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden und diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel EMI16.1 in der R und R. die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2- ylmethylcarbamat, dadurch gekennzeichnet, dass 1 -Methyl-2-hydroxymethyl- -5-nitroimidazol in Gegenwart eines Säurebindemittels mit Phenylchlorformiat zur Bildung von l-Methyl-2-hy- droxymethyl -5 - nitroimidazolphenylcarbonat umgesetzt wird und dieses Phenylcarbonat mit Ammoniak behandelt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylsubstituenten Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkanoyl sind.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verbindungen der Formel III, bei welchen R1 Alkanoyloxy, Aralkanoyloxy, Aroyloxy oder Carboalkoxyalkyl ist, dieses Radikal zu Hydroxyalkyl bzw. Carboxyalkyl hydrolysiert wird.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse gleichzeitig mit der Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel HNR3R4 durch Anwendung eines Überschusses an dieser Verbindung erfolgt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des 2-Hydroxyalkyl- oder 2-Mercaptoalkyl-imidazols mit dem Halogenid der Formel II in Gegenwart eines Säurebindemittels erfolgt.