NO123529B - Fremgangsmate ved fremstilling av 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater Download PDFInfo
- Publication number
- NO123529B NO123529B NO163799A NO16379966A NO123529B NO 123529 B NO123529 B NO 123529B NO 163799 A NO163799 A NO 163799A NO 16379966 A NO16379966 A NO 16379966A NO 123529 B NO123529 B NO 123529B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitroimidazole
- methyl
- nitroimidazol
- solution
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 8
- -1 carbonyl halide Chemical class 0.000 claims description 48
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JSAQDPJIVQMBAY-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methanol Chemical compound CN1C(CO)=NC=C1[N+]([O-])=O JSAQDPJIVQMBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XWIYNNJPQAWSGT-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methylcarbamic acid Chemical compound CN1C(CNC(O)=O)=NC=C1[N+]([O-])=O XWIYNNJPQAWSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ICUHNDFYVMGWSQ-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methanol phenyl hydrogen carbonate Chemical compound C(OC1=CC=CC=C1)(O)=O.CN1C(=NC=C1[N+](=O)[O-])CO ICUHNDFYVMGWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- ZWUJTBSXSRTFCC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitroimidazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NC=C1[N+]([O-])=O ZWUJTBSXSRTFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- KLQMSCYASYAWMG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C KLQMSCYASYAWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CN1C(C=O)=NC=C1[N+]([O-])=O JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DFMZECOLZRIPOT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitroimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C=NC=C1[N+]([O-])=O DFMZECOLZRIPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWTFIIXGFKUJFF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)prop-2-enal Chemical compound CN1C(=NC=C1[N+](=O)[O-])C=CC=O DWTFIIXGFKUJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXSXNJGCWPXZAO-UHFFFAOYSA-N CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CS(C1=CC=CC=C1)=C(O)O Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CS(C1=CC=CC=C1)=C(O)O SXSXNJGCWPXZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYPUSXWRDIQUQE-UHFFFAOYSA-N phenoxymethanethioic s-acid Chemical class OC(=S)OC1=CC=CC=C1 YYPUSXWRDIQUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M phenyl carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KNVMOFUTOGRUBR-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 KNVMOFUTOGRUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANSCCMZPJWEICB-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C ANSCCMZPJWEICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFHPMOGDBQOHQQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitroimidazol-1-yl)pentan-3-ol Chemical compound OC(CCN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])CC XFHPMOGDBQOHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSOXKCOXCJQWQO-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-nitroimidazole Chemical compound CCCCN1C=NC=C1[N+]([O-])=O GSOXKCOXCJQWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLZXSFPSJJMRIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CN1C=NC=C1[N+]([O-])=O JLZXSFPSJJMRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTZSZHBIEVMQTN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethanol Chemical compound CN1C(CCO)=NC=C1[N+]([O-])=O WTZSZHBIEVMQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZLUUNDLPUWQEK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitroimidazol-1-yl)acetamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CN=CN1CC(=O)N IZLUUNDLPUWQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEVAOOVNFDMYQX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitroimidazol-1-yl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CC#N XEVAOOVNFDMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKVGRVXEDNPSLB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitroimidazol-1-yl)acetonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.[N+](=O)([O-])C1=CN=CN1CC#N AKVGRVXEDNPSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJNVLHKDDFEOI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitroimidazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1C=NC=C1[N+]([O-])=O JHJNVLHKDDFEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFELUMYGWLOMEA-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CN1C(=NC=C1[N+](=O)[O-])CC1=CC=CC=C1 IFELUMYGWLOMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMSMJLYUBGZXEH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1C(=NC=C1[N+](=O)[O-])CCCO WMSMJLYUBGZXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVOGGKRMHOWEX-UHFFFAOYSA-N 3-(5-nitroimidazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1C=NC=C1[N+](=O)[O-] HLVOGGKRMHOWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIDCXSSIAVDZNW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-nitroimidazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound OC(CCN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])C FIDCXSSIAVDZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRWSBLRUGBWOPU-UHFFFAOYSA-N CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CN(C(O)=O)O Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CN(C(O)=O)O CRWSBLRUGBWOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZBFLXAQYQQBPT-UHFFFAOYSA-N CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CNC(O)=S Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CNC(O)=S MZBFLXAQYQQBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYJXDIUNDMRLAO-UHFFFAOYSA-N butyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QYJXDIUNDMRLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N s-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=O)SC1=CC=CC=C1 HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJLICDOUVLGOLT-UHFFFAOYSA-N (2Z)-2-diazohexanoic acid Chemical compound CCCCC(=[N+]=[N-])C(O)=O WJLICDOUVLGOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULQODDWZXFMFB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitroimidazol-1-yl)pentan-2-ol Chemical compound OC(CN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])CCC JULQODDWZXFMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCDYFPVDNHALT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitroimidazol-1-yl)pentan-2-yl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(CN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])CCC VZCDYFPVDNHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPJFIRBMBEDLL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitroimidazol-1-yl)pentan-3-one Chemical compound O=C(CCN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])CC AIPJFIRBMBEDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEULAOGTOICGX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1C=NC=C1[N+]([O-])=O HBEULAOGTOICGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCAAXNKBAODSK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitroimidazol-1-yl)propan-2-yl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(CN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])C RVCAAXNKBAODSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNTWOGNQWJAKGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)propane-1,3-diol Chemical compound CN1C(C(CO)CO)=NC=C1[N+]([O-])=O PNTWOGNQWJAKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMBXDBZIASVNV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitroimidazol-1-yl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCN1C=NC=C1[N+]([O-])=O KYMBXDBZIASVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTRWRWIGSMZQW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitroimidazol-1-yl)propanenitrile Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CN=CN1C(C#N)C MMTRWRWIGSMZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPDOWNULRULLI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NC=CN1 NAPDOWNULRULLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHUVYRBDVZSIE-UHFFFAOYSA-N 2-diazo-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CCc1ccccc1)=[N+]=[N-] OOHUVYRBDVZSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIVRMHJOEYRXQB-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-methoxyethenolate Chemical compound COC(=O)C=[N+]=[N-] MIVRMHJOEYRXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSKYFYIEWBCMDT-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-methoxyprop-1-en-1-olate Chemical compound COC(=O)C(C)=[N+]=[N-] KSKYFYIEWBCMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBBKWIFIXPBQGZ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-phenylmethoxyethenolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JBBKWIFIXPBQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTZIQYZCKOZFH-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-propoxyethenolate Chemical compound CCCOC(=O)C=[N+]=[N-] KPTZIQYZCKOZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHWMIDJCAVLAK-UHFFFAOYSA-N 2-diazopropanoic acid Chemical compound [N+](=[N-])=C(C(=O)O)C IKHWMIDJCAVLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHROTCPZLVPJT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloxetane Chemical compound CCC1CCO1 GDHROTCPZLVPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIIBDOXPQOKBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxetane Chemical compound CC1CCO1 FZIIBDOXPQOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCSWGRAIIZMAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC=O)C1=CC=CC=C1 FUCSWGRAIIZMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYURNNNQIFDVCA-UHFFFAOYSA-N 2-propyloxirane Chemical compound CCCC1CO1 SYURNNNQIFDVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIWONKJNKKTBJE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CN1C(C=CCO)=NC=C1[N+]([O-])=O NIWONKJNKKTBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAIWRVCAUSBYFO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-nitroimidazol-1-yl)propyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCCCN1C=NC=C1[N+](=O)[O-] NAIWRVCAUSBYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGNUJMEAHSQEU-UHFFFAOYSA-N 4-(5-nitroimidazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound O=C(CCN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])C GDGNUJMEAHSQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASPDYMGDTZHSO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-nitroimidazol-1-yl)butan-2-yl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(CCN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])C CASPDYMGDTZHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXCYUKOCJPFBOH-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-propylimidazole Chemical compound CCCN1C=NC=C1[N+]([O-])=O FXCYUKOCJPFBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDXYDCSPYUCEZ-UHFFFAOYSA-N CCCCC(C)(C(O)=O)N1C([N+]([O-])=O)=CN=C1 Chemical compound CCCCC(C)(C(O)=O)N1C([N+]([O-])=O)=CN=C1 SNDXYDCSPYUCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWJGPLGCYLYOCS-UHFFFAOYSA-N CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CN(C(O)=O)N Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CN(C(O)=O)N UWJGPLGCYLYOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical compound OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMSBIGZROGINA-UHFFFAOYSA-N OC(CN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])CC Chemical compound OC(CN1C=NC=C1[N+](=O)[O-])CC OIMSBIGZROGINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- FVFZQFLJXZMSGB-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CN=CN1C(C(=O)N)C Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CN=CN1C(C(=O)N)C FVFZQFLJXZMSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N dimetridazole Chemical compound CC1=NC=C(N(=O)=O)N1C IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GQZLUBQHOLNJIL-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethanethione Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=S)OC1=CC=CC=C1 GQZLUBQHOLNJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N ethenoxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC=C HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-yralkyl-carbamater.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved. fremstilling av nye 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater fra hydroxyalkylimidazoler.
l-substituert-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater har en høy
grad av antiparasittisk virksomhet og er nyttige ved behandling av parasittiske lidelser, f.eks. trichomoniasis, enterohepatit is og schistosomiasis. Visse av dem er også virksomme mot anoebiasis og trypanosomiasis såvel som PPLO-organismene. Visse av forbindelsené fremstilt ifølge oppfinnelsen viser ogsa antibakteriell virksomhet.
Flere fremgangsmåter har vært utviklet for fremstilling av slike carbamater, men ikke alle av dem er helt tilfredsstillende og forsk-ningen fortsetter med det mål å utvikle forbedrede synteser. Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å skaffe en ny og meget tilfreds stillende syntese av 1 -substit uert-5-nitroimidazol-2-ylakyl-carbamater og N-substituerte og N,N-disubstituerte derivater derav. Et ytterligere mål er å skaffe en syntese som anvender lett til-gjengelige utgangsmaterialer. Et ytterligere mål er å skaffe en fremgangsmåte som gir de ønskede carbamater i høyt utbytte.
I henhold til foreliggende oppfinnelse har det nu vist seg at 1-substituert;-5-nitroimidazol-2-y-lalkyl-carbamater lett kan. fremstilles fra 1-substituert-2-hydroxyalkyl-5-imidazoler ved en to-trinns fremgangsmåte som innbefatter omsetning av 2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol med fenoxycarbonylklorid eller fenoxythiocarbonylklorid for å danne et nitroimidazolyl-alkylfenylcarbonat eller
-fenylthionocarbonat med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin. Denne fremgangsmåte kan anskueliggjøres ved følg-ende prosesskjema :
hvor R^er laverealkyl eller alkanoyloxy-laverealkyl,
Q er laverealkylen,
M er oxygen eller svovel, og
R2og R_ er hydrogen, hydroxy-laverealkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxy eller amino•
Ved det første trinn i denne nye syntese omsettes et l-R^-2-Q0H-5-nitroimidazol og enten et fenoxycarbonylhalogenid eller fénoxy-thiocarbonylhålogenid, som fenoxycarbonylklorid eller fenoxythiocarbonylklorid, eller de respektive bromider med hverandre i et passende oppløsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel. Disse carbonylkloridreaktanter betegnes ofte i faget, og i foreliggende beskrivelse, som fenylklorformiat og fenylthioklorformiat. Det er bekvemt å anvende et overskudd av organisk tertiært amin,
som pyridin, et picolin eller lutidin, trialkylamin eller dimethyl-anilin, som både oppløsningsmiddel og syrebindende middel. Dette er imidlertid ikke vesentlig,og andre oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene kan anvendes, eksempler på hvilke er tetrahydrofuran, dioxan, toluen, kloroform og lignende, sammen med tilstrekkelig tertiært amin eller alkalimetallhydroxyd til å binde den frigjorte syre.
Det foretrekkes å anvende et lite molart overskudd av carbonylhalogenid, passende carbonylklorid eller thiocarbonylklorid, som thiocarbonylkloridreaktant for å få de beste resultater i de fleste tilfeller, skjønt stort sett ekvimolare mengder gir tilfredsstillende utbytter og kan anvendes om ønskes. Molare overskudd på ca. 1 - 10%, og fortrinnsvis 2 -5%, av fenylklorformiat eller fenyl-thioklorf ormiat gir meget tilfredsstillende resultater. Prosessen utføres i alminnelighet ved en temperatur mellom ca. -15°C og 50°C. Reaksjonen er exoterm, og det foretrekkes å bringe reaktantene sammen i kulden, dvs. ved temperaturer fra -15°C til +15°C, og derpå fullføre reaksjonen ved temperaturer fra værelsetemperatur til +50°C efter at den første exoterme fase er avsluttet. Under disse betingelser er dannelsen av det ønskede carbonat eller thiocarbonat av formelen II praktisk talt fullstendig i fra 1/2 til 5 timer når Q er methylen. Når Q er 1-ethylen, er lengre reaksjonstider opp til ca. 30 timer optimale.
Efter avslutning av reaksjonen kan carbonatet eller thiono-carbonatet av formel II utvinnes som et fast stoff ved anvendelse av metoder som er kjent i faget. i alminnelighet er carbonatene og thionocarbonatene uoppløselige i vann, og en bekvem metode for å utvinne dem er å helle reaksjonsblandingen i isvann og derved be-virke felning av de ønskede forbindelser. Når slike produkter skal overføres direkte til carbamater, kan de anvendes direkte uten ytterligere rensning. i virkeligheten bør utstrakt rensning av fenylthionocarbonatene unngåes da slike forbindelser er tilbøyelige til
å være ustabile.
Representative eksempler på de nye fenylcarbonater og fenyl-thionocarbonater som kan fåes på denne måte, er 1-methyl-2-hydroxy- methy1-5-nitroimidazol-f enylcarbonat, 1-ethyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-fenylthionocarbonat, l-propyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-fenylthionocarbonat, l-methyl-2-(l-hydroxyethyl)- 5-nitroimidazol-fenylcarbonat og l-(2-acetoxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-fenylcarbonat.
Ved et annet trinn i denne nye fremgangsmåte overføres fenyl-carbonatene og fenylthionocarbonatene av formel II til 1-substituert-imidazol-2-ylalkylcarbamater ved å bringe dem i kontakt med et amin i et passende oppløsningsmiddel. Valget av amin er ikke kritisk og ammoniakk selv kan anvendes, i hvilket tilfelle grunncarbamatet eller -thionocarbamatet dannes, eller et primært eller sekundært amin, i hvilket tilfelle et substituert carbamat eller thionocarbamat fåes. Naturen av aminreaktanten vil selvsagt bestemme betyd-ningen av symbolene R2og R (i formel II) i carbamat-sluttproduktet.
Når grunncarbamatet skal dannes, dvs. hvor R^og R«er hydrogen, omsettes fenylcarbonatet eller fenylthionocarbonatet med ammoniakk. I de tilfelle hvor et l-laverealkyl-5-nitroimidazol-carbamat fremstilles (dvs. hvor R^ „ og R 3 er laverealkyl og M er oxygen), er det bekvemt å utføre reaksjonen i et stort overskudd av flytende ammoniakk som også tjener som oppløsningsmiddel. Dette kan gjøres ved værelsetemperatur i et lukket system, men det foretrekkes å utføre reaksjonen ved ca. -35° til -40°C, dvs. ved kokepunktet for flytende ammoniakk. Efter avslutning av reaksjonen får ammoniakken lov til å koke bort, og det l-laverealkyl-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamat som er tilbake, utvinnes og renses ved vanlige metoder.
Ved fremstilling av det usubstituerte thionocarbamat fåes imidlertid de beste resultater ved å anvende ca. 2 mol ammoniakk pr. mol thionocarbonat, og utføre reaksjonen ved omtrent værelsetemperatur i et oppløsningsmiddel som kloroform eller dioxan. Det har vist seg bekvemt å fjerne fenolen som dannes som biprodukt, ved ekstraksjon med ether-petrolether hvori carbamatet er praktisk talt uoppløselig.
Når andre aminer anvendes, foretrekkes det å utføre prosessen
i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Oppløsningsmidler som dioxan, kloroform, tetrahydrofuran eller ethylenglycol-dimethylether er typiske eksempler på passende oppløsningsmidler. Gode resultater fåes ved å anvende enten ekvimolare mengder av reaktantene eller å anvende et molart overskudd av aminet, idet fra ca. 1,5 - 5 mol amin pr. mol fenylcarbonat eller thionocarbonat foretrekkes. Reaksjonen er praktisk talt fullstendig
i løpet av fra ca. 1 til 8 timer ved værelsetemperatur, skjønt de optimale betingelser vil variere noe avhengig av det anvendte amin.
Foreliggende fremgangsmåte gir høye utbytter av imidazolalkyl-carbamater,av formel III. Under foretrukne betingelser er utbyttene over 75% av det teoretiske.
I tilfelle hvor fenylcarbonat-mellomproduktet av formel II har en acyloxyalkylsubstituent i 1-stillingen på imidazolringen (dvs. R er acyloxyalkyl), må denne ester selvsagt hydrolyseres med base når den 1-hydroxyalkylerte forbindelse ønskes. Dette oppnåes ved å anvende et overskudd av amin i den carbamatdannende reaksjon, og utføre reaksjonen ved mellom ca. 15 - 4o°C i et oppløsnings-middel. Når på lignende måte en 1-carboxyalkylert forbindelse fremstilles ved denne fremgangsmåte, og det er ønskelig å få den tilsvarende 1-carboxyforbindelse, kan dette oppnåes ved å anvende et overskudd av amin i den carbamatdannende reaksjon under de ovenfor angitte betingelser.
Representative eksempler på imidazolylalkylcarbamatene som kan fremstilles ved denne fremgangsmåte, er: 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, 1-(1-methy1-5-nit roimidazol-2-yl)-ethy1-carbamat, l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thionocarbamat og 1-methyl-5-nit roimidazol-2-yImet hyl-hydroxycarbarnat.
Nedenstående tabell viser den uventede tekniske effekt av fremgangsmåteforbindelsene sammenlignet med de mest aktive forbindelser ifølge nederlandske patentansøkninger 6 409 117 og 6 409 120. De i tabellen angitte verdier refererer seg til aktivitetsdata in vivo. Som det fremgår av tabellen, er visse fremgangsmåteforbind-elser, særlig forbindelsene 1, 2, 4 og 7»meget mere effektive enn forbindelsene ifølge ovennevnte nederlandske ansøkninger.
Følgende eksempler skal gies for å belyse oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
1- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmethylcarbamat
15,9 ml tørr pyridin og 4,87 g (0,031 mol) l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol tilsettes til en kolbe forsynt med rører, termometer og tilsetningstrakt. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur til det faste stoff er oppløst og avkjøles så til 0°C. 5,05 g (0,0322 mol)<.>fenylklorformiat tilsettes til den omrørte opp-løsning i løpet av 80minutter mens temperaturen holdes ved 5 - 10° C ved utvendig avkjøling. Efter avslutning av tilsetningen om-røres reaksjonsblandingen ved ca. 25°C i 2,5 timer. Den helles så i 60 ml isvann under god omrøring. Den dannede suspensjon omrøres i 40 minutter, og det dannede faste l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-fenylcarbonat oppsamles ved filtrering. Det faste stoff vaskes omhyggelig med vann og tørres i vakuum ved 50°C. Man får et utbytte på 8,24 g med smeltepunkt 92 - 95°C. Omkrystållisasjon fra 1:3 methanol-hexan gir rent produkt med smeltepunkt lOO - 100,5°C.
23,5 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylfenylcarbonat tilsettes til lOO ml omrørt flytende ammoniakk i en kolbe avkjølt til ca. -6o°C. Tilsetningen utføres ved -6o°C i løpet av 5 minutter.Blandingen oppvarmes til mellom -33°C og -35°C og omrøres under forsiktig tilbakeløp i 6 timer. Ammoniakken får lov til å koke av i løpet av 15 timer, og kolben anbringes så under 10 - 14 mm vakuum i IO minutter for å fjerne de siste spor av ammoniakk.
En blanding av 25 ml ether og 25 ml petrolether tilsettes så til reaksjonskolben, og blandingen omrøres i. 30 minutter. Det faste l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat fjernes ved filtrering, vaskes med 25 ml av 1:1 ether-petroletherblanding, og tørres i vakuum ved 4o°C. Der fåes 16,8 g carbamat med smeltepunkt l6l,5 - 164 C. Omkrystållisasjon fra varm aceton (inneholdende 5% vann) gir praktisk talt rent materiale med smeltepunkt 167,5 -168,5°C.
Eksempel 2
l-( l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- yl)- ethylcarbamat
3,26 g fenylklorformdat tilsettes i løpet av 20minutter til en oppløsning av 3,65 g l-methyl-2-(1-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol i 11 ml pyridin. Blandingen får så lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres så ved værelsetemperatur i ca. 2 dager. Den helles så i 60 ml isvann, og det dannede faste produkt utvinnes ved
filtrering, hvorved man får 5,9 g 1-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-ethylfenylcarbonat. Produktet omkrystalliseres fra diethylether, hvilket gir et praktisk talt rent materiale med smeltepunkt 79 - 83°c..
0,46 g av det således erholdte carbonat oppløses i 10 ml kloroform, og den dannede oppløsning tilsettes dråpevis til IO ml flytende ammoniakk avkjølt i et tørrisbad. Det omrøres i 1/2 time, og blandingen får så lov til å oppvarmes til værelsetemperatur.
Det dannede faste produkt fjernes ved filtrering. Filtratet inndampes til tørrhet for å gi ytterligere produkt. Disse to faste materialer forenes og omkrystalliseres fra 5 ml ethylacetat, hvilket gir 0,2 g l-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-ethylcarbamat, med smeltepunkt 156 - 158,5°C.
Eksempel 3
1- methyl- 5- nit roimidazol- 2- ylmethylthionocarbamat
5,17 g fenoxythiocarbonylklorid tilsettes dråpevis til en kold oppløsning av 4,71 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol i 15 ml pyridin. Under tilsetningen avkjøles pyridinoppløsningen i et isbad. Efter at ca. 1/3 av carbonylkloridet var tilsatt, tilsettes 10 ml pyridin til reaksjonsblandingen. Efter at tilsetningen er fullstendig, får blandingen lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres i 3,5 timer. Den helles så i ca. et like stort volum av en isvannblanding. Et gummiaktig bunnfall dannes.Vannet fradekanteres fra bunnfallet, og det faste stoff tritureres med 70 ml methanol. 70 ml vann tilsettes, og det faste produkt fjernes ved filtrering. Det omkrystalliseres fra benzen-hexan, hvilket gir 1-methyl-5-nit roimidazol-2-ylmethyl-fenylthionocarbonat med smeltepunkt 92 - 98°C. Ved videre omkrystallisasjon fra benzen-hexan smelter produktet ved 103 - 105,5°C.
48,6 ml 1 M ammoniakk i kloroform tilsettes til en oppløsning av 6,98 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-fenylthioncarbonat i 100 ml kloroform. Den dannede oppløsning får lov til å stå i ca. 14 timer ved værelsetemperatur, og det faste produkt fjernes ved filtrering. Det er praktisk talt rent 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthionocarbamat med smeltepunkt 155 - 159°C. Produktet kan renses ytterligere ved omkrystållisasjon fra ethylacetat .
Eksempel 4
l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmeth. ylcarbazat
En blanding av 5 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylinethyl-fenylcarbonat, fremstilt som i eksempel 1,. 0,5 ml 95%-ig hydrazin og 25 ml kloroform omrøres ved værelsetemperatur il time. Ved ut-løpet av denne tid fjernes det faste materiale ved filtrering, hvilket gir 3,8 g materiale med smeltepunkt lOl - 105°C. Dette produkt tørres i vakuum ved 68°C for å fjerne fenol og omkrystalliseres så fra vann, hvilket gir praktisk talt rent l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylméthylcarbazat med smeltepunkt 135 - l40°C.
Eksempel 5
i-( 1'- methyl- 5'- nitroimidazol- 2'- yl)- ethylcarbamat
En oppløsning av 0,01 mol l-methyl-2-(1'-hydroxyethyl)-5-.nitroimidazol i 25 ml tørr pyridin omrøres ved 0°C og 1,85 g (0,012 mol) fenylklorformiat tilsettes langsomt. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 - 4 timer ved værelsetemperatur og felles i ca. 200 ml vann.- Blandingen avkjøles over natten, og bunnfallet av l-(1'-methyl-5'-nit roimidazol-2 *-yl)-ethylfenylcarbonat f raskilies ved filtrering.
En oppløsning av O,005 mol l-(1'-methyl-5'-nitroimidazol-2* - yl)-ethylfenylcarbonat i IO ml kloroform avkjøles i et isbad og mettes med tørr ammoniakk. Dette får loy til å stå i 5 dager ved 5°C. l-(1'-methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-ethylcarbamat med smeltepunkt 156,5 - l6o°C fåes som et krystallinsk bunnfall.
Eksempel 6
1- methyl- 5- nit roimidazol- 2- yImethyl- N- 2'- hydroxyethylearbarnat
1,22 g ethanolamin tilsettes ved 15°C til en oppløsning av 2,93 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylfenylcarbonat, fremstilt som i eksempel 1, i 10 ml kloroform. Blandingen omrøres i 7 timer, og ved utløpet av denne tid fjernes det faste produkt ved filtrering. Omkrystållisasjon fra ethylacetat gir 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2*-hydroxyethylearbamat med smeltepunkt 132 - 135°C.
Eksempel 7
l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N',N'-diethylaminoethyl)-carbamat
15,5 g (0,02 mol) l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylfenyl-
carbonat, fremstilt som i eksempel 1, oppløses i 70 ml kloroform, og 2,68 g (0,023 mol) diethylaminoethylamin tilsettes. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i'5timer, avkjøles og får stå i 18 timer. 170 ml kloroform t.ilsettes, og blandingen, ekstraheres med mettet vandig.kaliumbicarbonatoppløsning. Kloroformekstraktet vaskes med vann, og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. En porsjon på 0,1 g..av., den gjenværende brune olje oppløses i methyle.thylketon. En oppløsning av 8,53. 9 p-t.oluensulf onsyre i 80-ml . methylethylketon fremstilles. Et overskudd av p-toluensulfonsyreoppløsning.
(dvs. over 2 mol pr. mol carbonatderivat) tilsettes, og. blandingen får lov til å avkjøle. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og 5 ml methylethylketon tilsettes. Efter henstand ved 0°C fåes di-p-toluensulfonsyresaltet av l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N* ,N*-diethylaminoethyl)-carbamat med smeltepunkt 101 103QC.
Eksempel 8
1- methyl- 5- nit roimidazol- 2- yImethyl- N- hydroxycarbarnat
0,386 g natrium oppløses i 40 ml methanol,, og oppløsningen av-kjøles i et isbad. 1,17 g hydroxylamin-hydroklorid tilsettes til den kolde methanoloppløsning. Til den dannede blanding tilsettes der i løpet av 45 minutter 2,33 g 1-methyl-5-nitroimidazol-2- yl methylfenylcarbonat, fremstilt som i eksempel 1, i 60 ml methanol. Den dannede blanding holdes i 1.5 timer ved kjøleskaptemperatur og derpå fjernes det faste materiale ved filtrering. Det faste materiale vaskes med alkohol og derpå med hexan og tørres , hvorved man _. får l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxycarbamat med smeltepunkt I89 - 190°C.
Eksempel 9
l-( 2'- acetoxyethyl)- 5- nit roimidazol- 2- ylmethyl- N- hydroxycarbamat
3,66 g l-(2'-acetoxyethyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-fenylcarbonat oppløses i 20 ml methanol og behandles, med friskt fremstilt hydroxylamin fra 0,72 g hydroxylamin-hydroklorid og 0,6 g natriummethoxyd i 20 ml methanol. Residuet omkrystalliseres.fra ethanol, hvilket gir l-(2•-acetoxyethyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxycarbamat med smeltepunkt 153 - 155°C.
Eksempel IO
1- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmethyl- N- hydroxythionocarbamat .
5,179fenoxythiocarbonylklorid tilsettes dråpevis til en kold
oppløsning av 4,71 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroiraidazol i 15 ml pyridin. Under tilsetningen avkjøles pyridinoppløsningen i et isbad. Efter at ca. 1/3 av carbonylkloridet er tilsatt, tilsettes IO ml pyridin til reaksjonsblandingen. Efter at tilsetningen er avsluttet får blandingen lov t il å oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres i 3,5 timer. Den helles så i et like stort volum
isvannblanding. Et gummiaktig bunnfall dannes. Vannet fradekanteres fra dette bunnfall, og det faste stoff tritureres med 70 ml methanol. 70 ml vann tilsettes, og det faste produkt fjernes ved filtrering. Det omkrystalliseres fra benzen-hexan, hvorved man får 1-methyl-5-nitroimidazol-2-yImethylfenylthionocarbonat med smeltepunkt 92 - 98°c. Ved videre omkrystållisasjon fra benzen-hexan smelter produktet ved 103 - 105,5°C.
0,56 g (0,005 mol) kalium-t-butoxyd oppløses i 20 ml ethanol og 0,35 g (0,005 mol) hydroxylamin-hydroklorid tilsettes, og blandingen omrøres i 5 minutter. 0,732 g (0,0025 mol) 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-fenylthionocarbonat tilsettes, og blandingen får lov til å stå i 1 time. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk og vann tilsettes til residuet, hvilket gir 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxythionocarbamat med smeltepunkt 94 - 95°C under spaltning.
Utgangsmaterialene som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, fremstilles på følgende måte:
Metode 1
1- butyl- 5- nit roimidazol
24,2 g (0,2l4 mol) 4(5)-nitroimidazol oppvarmes med 25,0 g (0,11 mol) n-butyltosylat i 1 time ved l8o - 190°C og avkjøles, hvorved man får et hårdt fast stoff. Blandingen rystes med 175 ml 2,5 N vandig nat riumhydroxyd inntil den er oppløst og fortynnes med 175 ml vann, hvilket gir et oljeaktig bunnfall. Blandingen ekstraheres med ether, etherekstraktet vaskes med 2,5 N vandig saltsyre og vann. Den vandige syrevask behandles med overskudd av vandig natriumhydroxyd og ekstraheres med ether. Sistnevnte etherekstrakt inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra petrolether, hvilket gir l-butyl-5-nitroimidazol med smeltepunkt 51 - 54°C.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra methyl-tosylat, ethyltosylat og propyltosylat istedenfor n-butyltosylat, fåes det tilsvarende 1-methyl-5-nitroimidazol, 1-ethyl-5-nitroimida-
zol og 1-propyl-5-nitroimidazol.
Metode 2
l-( 2'- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol
78 g (0,615 mol) 5-nitroimidazol oppløses i 1500ml eddiksyre under tilsetning av 72 ml (0,57 mol) bortrifluorid-etherat. 175 ml (2,5 mol) ethylenoxyd i 175 ml hexan i en dråpetrakt forsynt med en kold finger, tilsettes langsomt i løpet av 1 time til ovenstående oppløsning som holdes ved 32 - 35°C med et vannkjølebad. Blandingen konsentreres under høyvakuum til lOO - 150 ml. Residuet fortynnes med 150 ml vann, nøytraliseres til pH 7 med vandig natriumhydroxyd og ekstraheres med 1,5 1 ethylacetat. Ekstraktet tørres og inndampes, hvorved man får l-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol. Det er bekvemt å isolere forbindelsen som hydrokloridet. Hydrogenklorid føres gjennom ethylacetatekstraktet, og 1-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazolium-hydroklorid isoleres og har smeltepunkt 172 - 175°C
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra 1,2-epoxypropan, 1,2-epoxybutan, 1,2-epoxypentan, 1,3-epoxypropan, 1,3-epoxybutan og 1,3-epoxypentan istedenfor ethylenoxyd, fåes den tilsvarende l-(2•-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, l-(2•-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, l-(2'-hydroxypentyl)-5-nitroimidazol, l-(3'-hydroxypropyl)-5-nit roimidazol, 1-(3'-hydroxybutyl)-5-nit roimidazol og l-(3'-hydroxypentyl)-5-nitroimidazol.
Metode 3
l-( 2'- oxopropyl)- 5- nitroimidazol
17,1 g (0,1 mol) l-(2'-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol opp-løses i 500 ml dimethylsulfoxyd og oppvarmes med 8 ml tørr pyridin og 4 ml trifluoreddiksyre og 6l,8 g (0,3 mol) dicyclohexylcarbodiimid i 8 timer ved i5 - 20°C.Blandingen behandles med et overskudd av oxalsyre, filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under et vakuum på under 1 mm kvikksølv. Blandingen taes opp i vann, nøytraliseres med vandig natriumhydroxyd til pH 8 - 9 og ekstraheres omhyggelig med ethylacetat. Ekstraktet blir efter tørring over natriumsulfat, behandlet med tørt gassformig hydrogenklorid og 1-(2'-oxopropyl)-5-nitroimidazolium-hydroklorid (smeltepunkt 198 - 200°C) felles og fjernes ved filtrering. Denne forbindelse overføres til den fri base (smeltepunkt 100°C) ved omrøring med en mettet oppløsning av natriumbicarbonat.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra l-(2'-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, l-(2'-hydroxypentyl)-5-nit roimidazol, l-(3'-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol og 1-(3'-hydroxypentyl)-5~nitroimidazol, istedenfor l-(2•-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, fåes den tilsvarende l-(2•-oxobutyl)-5-nitroimidazol, l-(2•-oxopentyl)-5-nitroimidazol, l-(3'-oxobutyl)-5-nitroimidazol og l-(3'-oxopentyl)-5-nitroimidazol.
Metode 4
1-( 2'- acetoxypropyl)- 5- nit roimidazol
11,2 g (0,054 mol) 1-(2 *-hydroxypropyl)-5-nitroimidazolium-hydroklorid oppvarmes under tilbakeløp i 100 ml eddiksyreanhydrid i 1 time. Blandingen konsentreres så, og residuet oppløses i ether. Etheroppløsningen behandles med vandig hydrogenklorid, hvilket gir l-(2'-acetoxypropyl)-5-nitroimidazolium-hydroklorid med smeltepunkt166 - 175°C.
Metode 5
1-( 2 ' - acetoxyethyl)- 5- nitroimidazol
55 g (0,35 mol) l-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol oppløses i 200 ml pyridin og behandles med 50 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time og konsentreres så under nedsatt trykk, hvorved man får 1-(2•-acetoxyethyl)-5-nitroimidazol med smeltepunkt 6l - 62°C.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra l-(2'-hydroxybutyl)-5-nit roimidazol, 1-(2'-hydroxypentyl)-5-nit roimidazol, 1-(3'-hydroxybut yl)-5-nit roimidazol, 1-(3'-hydroxypentyl)-5-nit roimidazol og 1-(3'-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, istedenfor l-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol, fåes den tilsvarende 1-(2'-acetoxy-butyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-acetoxypentyl)-5-nitroimidazol, 1-(3' - acetoxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(3'-acetoxypentyl)-5-nitroimidazol og l-(3'-acetoxypropyl)-5-nitroimidazol.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra propion-syreanhydrid, smørsyreanhydrid eller valeriansyreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid sammen med hvilken som helst av de før nevnte 1-(2•-hydroxyalkyl)-5-nitroimidazoler, fåes den tilsvarende l-(2'-alkanoyloxyalkyl)-5-nit roimidazol.
M etode 6
5- nitroimidazol- 1- yleddiksyre
1,5 g (0,01 mol) l-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol taes opp
i 15 ml vann og behandles med 5,2 ml kromsyre/svovelsyreblanding (27 g kromtrioxyd og 2,35 ml konsentrert svovelsyre fortynnet til lOO ml med vann). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 70°C i 1 time og får lov til å stå i 18 timer. Blandingen fortynnes med 200 ml vann og ekstraheres med kloroform. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, og residuet taes opp i nat riumhydroxyd som ekstraheres med ether. Etherskiktet kastes. Nat riumhydroxydekstraktet syres med eddiksyre, ekstraheres med kloroform, og kloroformekstraktet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 5-nitroimidazol-1-yleddiksyre med smeltepunkt 225 - 230°C.
Metode 7
5- nit roimidazol- 1- yleddiksyre
15,7 g (0,1 mol) l-(2<*->hydroxyethyl)-5-nitroimidazol oppløses i 500 ml dimethylsulfoxyd og oppvarmes med 8 ml tørr pyridin og 4 ml trifluoreddiksyre og 6l,8 g (0,3 mol) dicyclohexylcarbodiimid i 8 timer ved 15 - 20°C. Blandingen behandles med overskudd av oxalsyre, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet ved en temperatur på 8o - 90°C under et vakuum på under 1 mm kvikksølv. Blandingen taes opp i vann, nøytraliseres med vandig natriumhydroxyd til pH 8 - 9 og ekstraheres omhyggelig med ethylacetat. Efter tørring over natriumsulfat behandles ethylacetatekstrakten med tørt gassformig hydrogenklorid og 5-nitroimidazol-1-ylacetaldehyd-hydrokloridet fjernes ved filtrering. 1,55 g (0,01 mol) av aldehyd-hydrokloridet oppløses i 30 ml vann, og 4 ml 2,5 N vandig nat riumhydroxyd tilsettes. 0,011 mol natriumhypo-klorit tilsettes, og blandingen får lov til å stå ved værelsetemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen syres så med eddiksyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten blir, efter tørring over natriumsulfat , inndampet under' nedsatt trykk, hvorved man får 5-nitroimidazol-l-yleddiksyre med smeltepunkt 225 - 230°C.
Ved ovenstående fremgangsmåte, nen ved å gå ut fra l-(3'-hydroxypropyl)-5-nit roimidazol istedenfor l-(2•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol, fåes den tilsvarende 5-nitroimidazol-l-ylpropionsyre.
Metode 8
Ethy1- 5- nit roimidazol- 1- ylacetat
22,6 g (0,2 mol) 5-nitroimidazol oppløses i 250 ml nitromethan og 26 ml (0,2 mol) bortrifluoridetherat tilsettes. Blandingen av-kjøles til 0°C og en oppløsning av 25 ml diazoeddiksyreester i 25 ml nitromethan tilsettes. Ytterligere 12 ml diazoeddiksyre tilsettes så, og oppløsningen konsentreres under nedsatt trykk. Residuet taes opp i ethylacetat, og ethylacetatoppløsningen vaskes med iskold vandig fortynnet ammoniakk. Et bunnfall av 5-nitroimidazol dannes og fraskilles ved filtrering. Filtratet vaskes omhyggelig med vann. Efter tørring av ethylacetatfasen over natriumsulfat , i^res tørr hydrogenkloiid raskt gjennom oppløsningen. Ethyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat-hydroklorid med smeltepunkt 165 - 175°C fåes som et krystallinsk bunnfall.
Ester-hydrokloridet oppløses i vann hvorfra ethyl-5-nitroimidazol -1-ylacetat med smeltepunkt 76 - 77°C krystalliserer.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra methyldiazo-acetat , propyldiazoacetat eller benzyldiazoacetat istedenfor diazoeddiksyreester , fåes de tilsvarende methyl-, propyl- og benzyl-5-nit roimidazol-1-ylacetater.
Metode 9
Ethyl- 5- nit roimidazol- 1- ylpropionat
22,6 g (0,2 mol) 5-nitroimidazol oppløses i 250 ml nitromethan og 26 ml (0,2 mol) bortrifluoridetherat tilsettes. Blandingen av-kjøles til 0°C, og en oppløsning av 25 ml diazopropionsyreester i 25 ml nitromethan tilsettes. Ytterligere 12 ml diazopropionsyre tilsettes så, og oppløsningen konsentreres under nedsatt trykk. '*Resi-; duet taes opp i ethylacetat, og ethylacetatoppløsningen vaskes" med iskold vandig fortynnet ammoniakk. Et bunnfall av 5-nitroimidazol dannes og fraskilles ved filtrering. Filtratet vaskes omhyggelig med vann. Efter tørring av ethylacetatfasen over natriumsulfat, innføres tørr hydrogenkloridgass i oppløsningen.Ethyl-5-nitroimidazol-l-ylpropionat-hydroklorid fåes som et krystallinsk bunnfall.
Ester-hydrokloridet oppløses i vann hvorfra ethyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat krystalliserer.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra methyldiazo-propionat, propyldiazopropionat eller benzyldiazopropionat istedenfor diazopropionsyreester , fåes det tilsvarende methyl-5-ni-t roimidazol-1 - ylpropionat, propyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat og benzyl-5-nitroimidazol-l-ylproplonat.
Metode 10
5- nit roimidazo1- 1- yleddiksyre
IO g (0,05 mol) ethyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat oppløst i
50 ml methanol behandles med 50 ml 1 N kaliumhydroxyd (0,05 mol) i 50 ml methanol. Efter lo minutter fortynnes oppløsningen med 50 ml ether, hvilket bevirker at kaliumsaltet krystalliserer. Det frafiltreres, vaskes med 50%-ig methanol-ether og tørres.
Dette kaliumsalt oppløses i 40 ml vann og syres langsomt med konsentrert saltsyre til pH 2 eller lavere. Den krystallinske syre frafiltreres, vaskes med vann og tørres og har smeltepunkt 226 -228°c.
U.V. ^3^°H 297,5 nu, 226,0mu; E \% ml 458,199
-CHo0H/HCl - f- f-<1%>- i- iz,
Ka& s. 266'°1ml
Metode 11
Ethyl- 5- nitroimidazol- 1- ylacetat
17,1 g (0,1 mol) 5-nitroimidazol-1-yleddiksyre taes opp i
200 ml ethanol og oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer mens en lang-som strøm av tørt hydrogenklbrid føres gjennom reaksjonsblandingen. Ethanolen fjernes så ved fordampning under nedsatt trykk, og residuet krystalliseres fra aceton, hvorved man får ethyl-5-nitroimidazol-1-ylacetat-hydroklorid med smeltepunkt 1-65 - 175°C.
^1 --|s.terr-hydrokloridet oppløses i vann. Ved henstand i 10 minutter felles ethyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat med smeltepunkt 76 - 77°C i krystallinsk form og isoleres ved filtrering.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å anvende methanol, propanol eller butanol istedenfor ethanol, fåes den tilsvarende methyl-, propyl- eller butylester.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra 5-nitroimidazol -1-ylpropionsyre istedenfor 5-nitroimidazol-1-yleddiksyre f fåes det tilsvarende ethyl-, methyl-, propyl- og butyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat.
Metode 12
5- nit roimidazol- 1- ylacetonitril
3,4 g (0,02 mol) 5-nitroimidazol-l-ylacetamid i 50 ml tørr benzen og 10 ml thionylklorid oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet og overskudd av thionylklorid fjernes ved fordampning under nedsatt trykk, og residuet oppløses i kloroform. Kloro-formen vaskes med fortynnet natriumcarbonatoppløsning og tørres over natriumsulfat. Tørr hydrogenkloridgass innføres i kloroformoppløs-ningen, og 5-nitroimidazol-l-ylacetonitril-hydroklorid isoleres som et krystallinsk bunnfall.
5-nitroimidazol-l-ylacetonitril-hydrokloridet behandles med natriumbicarbonatoppløsning.Blandingen ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatet fjernes under nedsatt trykk, hvorved man får 5-nitroimidazol-l-ylacetonitril.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra 5-nitroimidazol -1-ylpropionamid ist edenfor 5-nit roimidazol-1-ylacetamid, fåes det tilsvarende 5-nitroimidazol-l-ylpropionitril.
Metode 13
1- methyl- 2- hydroxymethyl- 5- nit roimidazol
27,9 g l-methyl-5-nitroimidazol og 30,1 g paraformaldehyd tilsettes til 154 ml dimethylsulfoxyd, og den dannede oppløsning for-segles i et glassforet rør. Oppløsningen oppvarmes ved HO°C i 24 timer, under rysting. Dimethylsulfoxydet fjernes ved destilla-sjon ved 53 - 56°C/2 mm. Residuet ekstraheres med 3 x 150 ml varm benzen. Benzenekstraktene forenes og avkjøles til værelsetemperatur. 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol krystalliserer og utvinnes ved filtrering. Utbyttet er 23 g med smeltepunkt 112 - ll4,5°C
Metode 14
1- methyl- 2- formy1- 5- nitroimidazol
lOO g (0,64 mol) l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol opp-løses i 3500 ml benzen ved 70°C. Der tilsettes i løpet av 20 minutter 46o g blytetraacetat (på forhånd vasket med iseddik og luft-tørret i mørke). Reaksjonsblandingen rystes ved 78°C i 8 timer, hvorunder hvitt, krystallinsk blydiacetat felles fra oppløsningen. Blandingen får lov til å stå over natten ved værelsetemperatur, og blydiacetatet fjernes så ved filtrering og vaskes med 2 x lOO ml benzen. Det forenede benzenfilt rat og vaskinger ekstraheres med
to 1 l's porsjoner mettet vandig kaliumbicarbonat, og derpå med
1500 ml vann, Vannekstraktene forenes og ekstraheres med 3 x 2500 ml's porsjoner kloroform.. Kloroformekstraktene vaskes tilbake indi-viduelt med 500 ml vann og forenes så med benzenoppløsningen og inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet oppløses i 500 ml 10%-ig svovelsyre og varmes på dampkjegle ved 75 - 90°C i 35 minutter.
Den sure oppløsning avkjøles så til værelsetemperatur og nøy-traliseres med natriumbicarbonat. Denne vandige oppløsning ekstraheres så med 4 x 2500. ml*s porsjoner kloroform, og hver ekstrakt vaskes tilbake i sin tur med 500 ml vann. De organiske ekstrakter forenes og inndampes til tørrhet i vakuum. Det således erholdte krystallinske residuum oppløses i et minimalt volum kloroform og filtreres over ca. 250 g silicagel. Silicagelen elueres med 7500 ml methylendiklorid. Eluatet inndampes i vakuum, hvorved man får et residuum av praktisk talt rent l-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol. Omkrystållisasjon av produktet fra 500 ml kokende hexan gir 79 g 1-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol med smeltepunkt 90 - 94°C.
Metode 15
1- methyl- 2-( 1'- hydroxyethyl)- 5- nit roimidazol
En oppløsning av methylmagnesiumjodid fremstilles fra 4,5 g magnesium, 26,3 9 methyljodid og 90 ml diethylether. 2,8 mg av denne oppløsning fortynnes med 15 ml ether og tilsettes til en oppløs-ning av 0,5 g l-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol I 20 ml diethylether. Blandingen kokes under tilbakeløp i 20 minutter. Ytterligere 15 ml diethylether tilsettes så, fulgt av 6,7 ml 0,5 N saltsyre. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 0,27 g 1-methyl-2-(1'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol. Dette materiale oppløses i ether, et like stort volum petrolether tilsettes, og den dannede oppløsning inndampes, hvorved man får krystallinsk l-methyl-2-(l•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol .
Det sure vandige skikt ekstraheres med et like stort volum methylenklorid.Methylenkloridoppløsningen inndampes til et residuum som gjenoppløses i et minimalt volum methylenklorid. Et halvt volum petrolether tilsettes, og oppløsningen inndampes, hvorved man får et residuum av l-methyl-2-(1•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol.
De således erholdte faste produkter forenes og oppløses i ethylacetat.Oppløsningen filtreres gjennom syrevasket aluminiumoxyd og filtratet inndampes til lite volum. 1-methyl-2-(1•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol krystalliserer og har smeltepunkt 144 - l45°C, Det omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved man får ren 1-methyl-2-(1•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol med smeltepunkt 145 - l47°C.
Metode 16
1- methyl- 2-( 1'- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol
Til en oppløsning av 1,5 g (0,01 mol) l-methyl-5-nitroimidazol-2- carboxaldehyd i 15 ml 1,2-dimethoxymethan ved 0°C inneholdende 1,33 ml bortrifluoridetherat tilsettes 0,99diazomethan i 50 ml diethyletheroppløsning dråpevis i løpet av ca. 20 minutter. Nitro-gengass utvikles. Efter omrøring i 1 time ved 0°C får oppløsningen lov til gradvis å oppvarmes til værelsetemperatur. Oppløsnings-midlet fordampes. lOO ml kloroform og 20 ml vann (inneholdende 5 ml 4 N ammoniumhydroxyd) tilsettes til residuet. Kloroformskiktet fraskilles, vaskes med lo ml vann, tørres over vannfritt natrium-sulf at og inndampes. Residuet kromatograferes på silicagel, hvorved man får 1-methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol med smeltepunkt 98°C.
Til 1,83 g (0,01 mol) l-methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol oppløst i 50 ml ethanol tilsettes 0,38 g hatriumborohydrid. Oppløsningen får lov til å stå over natten ved værelsetemperatur. Efter tilsetning av noen få dråper iseddik for å ødelegge uomsatt natriumborohydrid, tilsettes 20ml vann, og oppløsningen inndampes til ca. 20 ml. 1-methyl-2-(1 • -hydroxyethyl) -5-nitroimidazol fraskilles ved filtrering, vaskes med vann og lufttørres.
Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å anvende diazoethan, diazopropan eller fenyldiazomethan istedenfor diazomethan, fåes den tilsvarende l-methyl-2-(1'-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, 1-methyl-2-(1'-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol og l-methyl-2-(1'-hydroxyfen-et-hyl) -5-nitroimidazol.
Metode 17
g-( 1- methyl- 5- nitroimidazol- 2^ yl)- benzylalkohol
6 g 2-benzylimidazol tilsettes til 17 ml konsentrert salpeter-syre i 75 ml eddiksyreanhydrid og kjøles i et isbad. Reaksjonsblandingen oppvarmes på dampbad i 30 minutter og helles så på knust is. Råproduktet ekstraheres med 3 x lOO ml kloroform. Den forenede klorofortnekstrakt vaskes med 3 x 15 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 5o ml aceton.Tilsetning av diethylether til blakningspunktet fører til
krystallisasjon av 2-benzyl-4(5)-nitroimidazol.
2,03 g 2-benzyl-4(5)-nitroimidazol og 1,3 g dimethylsulfat oppvarmes i 30 minutter ved 120°C. Efter avkjøling tilsettes lOO ml kloroform og 10 ml 4 N narriumhydroxydoppløsning. Kloroformekstrakten eftervaskes med 3 x 10 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det rå l-methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol renses ved omkrystallisering fra ethanol.
3,22 g l-methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol oppløses i en blanding av 45 ml vann og 15 ml svovelsyre.
5,25 g natriumdikromat-dihydrat i 30 ml vann tilsettes. 75 ml svovelsyre tilsettes slik at temperaturen holdes mellom 75 og 90°C.Oppvarmningen fortsettes i 1 time ved ca. 70°C. Reaksjonsblandingen helles så på knust is og konsentrert nat riumhydroxyd tilsettes til nøytralitet. produktet, l-methyl-2-benzoyl-5-nitroimidazol, frafiltreres.
Til 2,15 g 1-methyl-2-benzoyl-5-nitroimidazol i 100 ml ethanol tilsettes 0,28 g natriumborohydrid.Blandingen får lov til å stå over natten. Efter tilsetning av noen få dråper iseddik tilsettes 25 ml vann, og ethanolen fordampes. Produktet, a-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-benzylalkohol fjernes ved filtrering.
Metode l8
2-( l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- yl)- ethanol
En blanding av 70 g (0,5 mol) 1,2-dimethyl-5-nitroimidazol,
75 g (2,5 mol) paraformaldehyd og 1 liter tørr dimethylsulfoxyd oppvarmes i en glassforet , vuggende autoklav ved 120 - 150°C over natten. Hovedmengden av dimethylsulfoxydet fjernes ved nedsatt trykk. Residuet oppløses i 400 ml 2,5 N saltsyre, og oppløsningen ekstraheres fullstendig med kloroform for å fjerne resten av dimethyl-sulf oxydet .Vannfasen innstilles på pH 7,5 ved tilsetning av 50%-ig natriumhydroxydoppløsning og ekstraheres igjen omhyggelig med kloroform. Ekstrakten tørres og konsentreres, hvorved man får et oljeaktig residuum som snart krystalliserer. Det faste stoff oppløses i litt ethylacetat, og oppløsningen mates på en kolonne av aluminiumoxyd. Eluering med ethylacetat og fordampning av oppløsningsmidlet gir 2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-ethanol med smeltepunkt 149 -I5i°c.
Amaks310 mV" (£ 88o°) 5 2-( l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-propan- 1,3-diol; sm.p. 123 - 125°C;
^maks310ml1'(É 90O0) ; og 2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-propp-en-1-ol; sm.p. 140 - l42°C;
<*>ma£221 m^'fe 9900), 3,15 mn, (£ 9700).
Metode 19
3-( 1- methyl- 5- nitroimidazol- 2- yl)- prop- 2- en- l- al
En blanding av 0,1559(0,001 mol) l-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol, 0,3049(0,001 mol) formylmethyltrifenylfosforan i 6 ml benzen oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, hvorved man får et krystallinsk residuum som oppløses i 75 ml ether. Oppløsningen vaskes med 1 N vandig saltsyre. Saltsyrefraksjonen gjøres alkalisk ved tilsetning av overskudd av kaliumbicarbonat, og den erholdte vandige oppløsning ekstraheres
med ether. Etherekstrakten tørres og oppløsningsmidlet fjernes. Residuet taes opp i varm benzen og kromatograferes på silicagel. Eluering med ether fulgt av omkrystållisasjon fra ethanol gir 3-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-al med smeltepunkt 147 - 149°C.
Metode 2Q
3-( l- methy1- 5- nitroimidazol- 2- yl)-prop-2-en-1-ol
8,29 g (0,046 mol) 3-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-1- al taes opp i 2,2 liter ethanol og 0,979(0,026 mol) natriumborohydrid i 20 ml vann tilsettes, og blandingen får lov til å stå i 5 timer. Reaksjonsblandingen gjøres så nøytral mot pH-papir ved tilsetning av 7 ml iseddik og konsentreres under nedsatt trykk til 35 ml. De faste stoffer fraskilles ved filtrering. Produktet omkrystalliseres fra butanol, hvorved man får 3~(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-ol med smeltepunkt 132 - 134°C.
Metode 21
3-( 1- methyl- 5- nit roimidazol- 2- yl)- propanol
En blanding av 200 mg (0,001 mol) 3-(l-methyl-5-nitroimidazol-2- yl )^>rop-2-en-l-ol og 430 mg (0,0022 mol) kaliumazodicarboxylat i 15 ml methanol omrøres under nitrogen ved 15°C.0,264 ml (0,0044 mol) iseddik tilsettes, og den dannede oppløsning omrøres over natten. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Residuet oppløses i
5 ml vann, og oppløsningen ekstraheres kontinuerlig med kloroform i
1-2 timer. Ekstrakten tørres og konsentreres, hvorved man får et residuum. Residuet krystalliserer ved tilsetning av vann, hvorved man får 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-propanol med smeltepunkt 170 - 175°C.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye forbindelser med den generelle formel:
hvor R^ er laverealkyl eller alkanoyloxy-laverealkyl,
Q er laverealkylen,
M er oxygen eller svovel, ogR^ ogR^ er hydrogen, hydroxyalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxy eller amino, karakterisert ved at en 2-hydroxyalkyl-imidazol av formelen:
hvor Q og R1 er som ovenfor angitt, omsettes med et carbonylhalogenid av formelen:
hvor M er som ovenfor angitt, og X er halogen, for å danne et imidazolylalkylcarbonat av formelen:
hvor M, Q og R^ er som ovenfor angitt, hvilket imidazolylalkylcarbonat omsettes med et amin av formelen:
hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt,
og når R^ er alkanoyloxylaverealkyl, hydrolyseres eventuelt dette radikal til hydroxylaverealkyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-methyl-5-nit roimidazol-2-yImethyl-carbamat,
karakterisert ved at 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol omsettes med fenylklorformiat i nærvær av et syrebindende middel for å danne l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-fenylcarbonat som så behandles med ammoniakk.
i
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47019065A | 1965-07-07 | 1965-07-07 | |
US55092566A | 1966-05-18 | 1966-05-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO123529B true NO123529B (no) | 1971-12-06 |
Family
ID=27043000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO163799A NO123529B (no) | 1965-07-07 | 1966-07-06 | Fremgangsmate ved fremstilling av 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3458528A (no) |
BE (1) | BE683795A (no) |
BR (1) | BR6681061D0 (no) |
CH (1) | CH498125A (no) |
DE (1) | DE1620019A1 (no) |
DK (1) | DK139198B (no) |
ES (1) | ES329174A1 (no) |
FI (1) | FI46071C (no) |
GB (1) | GB1153346A (no) |
IL (1) | IL25952A (no) |
NL (1) | NL6609553A (no) |
NO (1) | NO123529B (no) |
SE (1) | SE328298B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670916A1 (de) * | 1967-08-29 | 1971-04-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung neuartiger Carbamidsaeureester |
FR2054504B1 (no) * | 1969-07-18 | 1973-06-08 | Rhone Poulenc Sa | |
US3987053A (en) * | 1971-07-30 | 1976-10-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 2-nitroimidazol derivatives |
DE2333648A1 (de) * | 1972-07-03 | 1974-01-24 | Searle & Co | 2-(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl)aethyl-dithiocarbamate |
US3976778A (en) * | 1973-08-13 | 1976-08-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazoles and processes for their production |
GB1542840A (en) * | 1975-02-03 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas |
GB1526451A (en) * | 1976-01-27 | 1978-09-27 | Lepetit Spa | Alpha,alpha,1-trimethyl-2-nitroimidazole-5-methanol derivatives |
DE2827351A1 (de) * | 1978-06-22 | 1980-01-10 | Basf Ag | 2-substituierte 1-alykl-nitroimidazole und verfahren zur herstellung von 2-substituierten 1-alkyl-nitroimidazolen |
WO2018060091A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Novel 5-substituted imidazolylmethyl derivatives |
CN109553580B (zh) * | 2017-09-25 | 2023-08-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 硝基咪唑类化合物中间体及其盐的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2944061A (en) * | 1957-09-20 | 1960-07-05 | Acyl derivatives and process | |
US3104256A (en) * | 1962-03-01 | 1963-09-17 | American Home Prod | Alicyclic carbamate and its preparation |
US3224862A (en) * | 1962-04-02 | 1965-12-21 | Monsanto Co | Controlling vegetation with phenylthionocarbamates |
US3252986A (en) * | 1963-11-07 | 1966-05-24 | American Cyanamid Co | 2-carbethoxyaminobenzamides |
-
1966
- 1966-05-18 US US550925A patent/US3458528A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-06-12 IL IL25952A patent/IL25952A/xx unknown
- 1966-07-04 GB GB29844/66A patent/GB1153346A/en not_active Expired
- 1966-07-05 FI FI661795A patent/FI46071C/fi active
- 1966-07-06 BR BR181061/66A patent/BR6681061D0/pt unknown
- 1966-07-06 SE SE09273/66A patent/SE328298B/xx unknown
- 1966-07-06 NO NO163799A patent/NO123529B/no unknown
- 1966-07-06 ES ES0329174A patent/ES329174A1/es not_active Expired
- 1966-07-06 DK DK348966AA patent/DK139198B/da unknown
- 1966-07-06 DE DE19661620019 patent/DE1620019A1/de active Pending
- 1966-07-07 CH CH988766A patent/CH498125A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 NL NL6609553A patent/NL6609553A/xx unknown
- 1966-07-07 BE BE683795D patent/BE683795A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR6681061D0 (pt) | 1973-12-26 |
NL6609553A (no) | 1967-01-09 |
DK139198B (da) | 1979-01-08 |
ES329174A1 (es) | 1967-05-01 |
GB1153346A (en) | 1969-05-29 |
FI46071B (no) | 1972-08-31 |
CH498125A (de) | 1970-10-31 |
FI46071C (fi) | 1972-12-11 |
SE328298B (no) | 1970-09-14 |
DK139198C (no) | 1979-07-09 |
IL25952A (en) | 1970-11-30 |
DE1620019A1 (de) | 1970-03-26 |
BE683795A (no) | 1967-01-09 |
US3458528A (en) | 1969-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR890000377B1 (ko) | 아졸류의 제조방법 | |
NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
NO123529B (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater | |
DK152493B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxypropyl-triazoler | |
US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
US4259344A (en) | Sulfur-containing benzimidazole derivatives | |
DE2022187B2 (de) | 4-Thienyl(2)-chinazolin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
Begtrup et al. | Reactions of glyoxals with hydrazones: a new route to 4-hydroxypyrazoles | |
Banday et al. | Substituted 1, 2, 4-triazoles and thiazolidinones from fatty acids: Spectral characterization and antimicrobial activity | |
NO138530B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte pyrazolon-(5)-derivater | |
US3652579A (en) | 1-methyl-2-substituted 5-nitroimidazoles | |
US4442295A (en) | 3-Cyano indoles as intermediates for cardioselective compounds | |
US3185686A (en) | Pyrazine derivatives | |
US3178446A (en) | Oxyethylation of imidazole compounds | |
US3862159A (en) | 5-(haloalkyl) picolinic acid and derivatives | |
US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
CH616418A5 (no) | ||
NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
US3812182A (en) | S-bis-(2-lower alkyl amino hydroxy-methylethoxy)-methanes | |
US3320272A (en) | Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives | |
NO154493B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater. | |
Abshire et al. | Synthesis of α-alkyl-substituted amino acids and derivatives | |
US3311641A (en) | Hydrohalides of novel cyclohepta[b]-pyrrole derivatives and a process for preparing the same as well as intermediates and process for their preparations | |
IL28768A (en) | Process for the preparation of nitroimidazole carbamates | |
US3317521A (en) | Process for the manufacture of n-(5'-nitro-2'-furfurylidene)-1-aminohydantoin |