NO138530B

NO138530B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte pyrazolon-(5)-derivater

Info

Publication number: NO138530B
Application number: NO741365A
Authority: NO
Inventors: Eike Moeller; Karl Meng; Egbert Wehinger; Harald Horstmann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1973-04-17
Filing date: 1974-04-16
Publication date: 1978-05-12
Also published as: DK136066C; FI57587C; CH605801A5; IL44626A; DD113757A5; CH596172A5; FR2226172B1; PL96883B1; SE408301B; CH605797A5; CH603592A5; ES425373A1; ATA313274A; BG21405A3; GB1429141A; BG21218A3; SU541430A3; PH14829A; CH605800A5; BG21857A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte

til fremstilling av nye 1-substituerte pyrazo.lon-( 5 )-derivater.

Det er allerede kjent at 3-aminpyrazoloner kan

brukes som fargekoplere innen -fargefotografering (A. Weiss-

berger et al.,'J. Amer. Chem. Soc..64, 2183 (1942), henholdsvis som mellomprodukter for fremstilling av fargekoplere (britisk patent 599 .919.,' US-patenter nr. 2.267-523, 2.376.380, 2.511.231,

2.600.788, 2.619.419 og 2.672.417).

Videre er det kjent at pyrazolon-(5)-derivater 'er

virksomme som antipyretika, analgetika og antiflogistika (sammenlign G. Ehrhart og H. Rusehig, "Arzneimittel", bind 1,

side 148 (1972)).

De samme forbindelsenes bruk som diure.tika og

antihypertensiva er imidlertid ny og hittil ikke kjent.

Oppfinnelsen vedrører•analogifremgangsmåte til

fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte pyrazoloner-

(5) med formel I

hvori

R betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer (metyl),

amino, trifluormety 1 eller fenyl,

R<1> betyr hydrogen, alkyl eller alkenyl :med inntil

4 karbonatomer, fenyl eller benzyl,

R 2 betyr alkyl-med 1'til 4- k"arbonatomer og

R betyr en fenylrest som er substituert med en

eller to like eller forskjeiTige' substituente.r fra gruppen

halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller er disubstituert -med en tetrametylengruppe eller betyr en pyridyl- eller naftyl-.

rest .

Disse forbindelser har i fri form eller saltform

■sterke diuretiske, saluretiske., antihypertensive og antitrom-' botiske egenskaper..

Forbindelsene inneholder et asymmetrisk C-atom. Naturligvis kan racematene spaltes i antipodene og antipodene

. kan gis som sådanne eller i saltform.

Bortsett fra i den form forbindelsene er gjengitt

i formel I kan de også foreligge i en av følgende tautomere former eller som blandinger av slike tautomere former:

Spesielt 3-aminopyrazolon-(5)-derivatene kan dessuten også foreligge i følgende imino-former: Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man A) omsetter hydraziner med formel VI

hvor

R og R^ har den tidligere angitte betydning, med eddiksyrederivater med formel VII, som eventuelt foreligger i forskjellige tautomere former,

hvor

R har den tidligere angitte betydning, X betegner en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, amino- eller alkylaminorest,

Y betegner hydrogen og

Y' betegner nitril eller gruppen

hvor Y" betegner et hydrogenatom eller en alkylrest eller en fenylrest eller en trifluormetylrest .eller Y og Y ' tilsammen betegner gruppen hvor Y"' betegner en alkoksy-, aryloksy-, aralkoksy-, alkyImerkapto- eller aralkylmerkapto-rest eller en aminogruppe, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og basiske eller sure katalysatorer som alkali- og jordalkalihydroksyder eller -karbonater eller hydro-genhalogenidsyrer, svovelsyre eller sulfonsyrer, ved temperaturer mellom 10 og 200°C, eller B) omsetter forbindelser med formel VIII

hvor

R og R har den tidligere angitte betydning og A betegner klor, brom eller jod med pyrazolon-(5)-derivater med formel IX

hvor

R og R1 har den tidligere angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte oppl.øsningsmidler og uorganiske eller organiske baser som alkalihydroksyder, -karbonater, -alkoholater, -hydrider eller

-amider, ved temperaturer mellom 10 og 200°C, eller

spesielt når R i formel I betegner en aminogruppe,

C) omsetter pyrazolon-(5)-derivater med formel X

hvor

1 ? 3 •

R R og R har de tidligere angitte betydninger og Z betegner halogen eller en alkoksy-, aralkoksy-,

.alkyl-merkapto- eller aralkylmerkapto-rest,

med ammoniakk

eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler ved'• temperaturer mellom 50 og 150°C og trykk mellom

1 og 50 atmosfærer

eller

spesielt når R i formel. I betegner en aminogruppe, D) hydrolyserer pyrazolon-(5)-derivater med formel.XI.

hvor

R--1i , R p og R "5 har de ti• dligere angi• tte betydni•nger og Z<1> betegner en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, med syre eller lut

eventuelt i nærvær av' inerte oppløsningsmidler, ved'

temperaturer mellom 20 og 200°C,

eller spesielt når R i, formel I betegner hydrogen,- alkyl

eller fenyl og R^ betegner hydrogen,'

E) omsetter acetylenkarb.oksylsyrederivater med formel XII

hvor

R1* betegner hydrogen, alkyl eller fenyl og Z 2 betegner en hydroksy-, alkoksy-å aralkoksy-, amino- eller alkylaminorest, ;med hydraziner med formel VI ;;hvor ;2 3. ;R og R-^ har de tidligere angitte betydninger, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske baser, ved temperaturer mellom 50 og 200°C. ;Fremstillingen av optiske antipoder av de aktuelle forbindelser kan foregå som .beskrevet i den kjente litteratur (se f.eks. "Houben Weyl", IV/'2, side 509 ff), ved vekselvirk-ning mellom forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholdende et asymmetrisk sentrum og et egnet asymmetrisk medium, fortrinnsvis ved omsetning av forbindelsene ifølge.oppfinnelsen med et derivat av en optisk aktiv syre som f.eks. kamfersulfonsyre, brom-kamfersulfonsyre eller Chinasyre, eller med en optisk aktiv, base som f.eks. brucin, morfin eller stryknin, til en blanding av diastereomere reaksjonsprodukter som ved hjelp av fysikalsk-kjemiske metoder som f.eks. fraksjonering, isoleres og ren-fremstilles og derpå frigjøres i de enkelte komponenter, eller ved omsetning av optisk rene hydraziner med formel VI, som fremstilles ifølge metoder som er beskrevet i litteraturen,-med eddiksyrederivater med formel VII, eller ;ved omsetning av optisk rene pyrazolon-(5)-derivater med ;formel X som likeledes kan fremstilles i henhold til kjente litteraturforskrifter, med ammoniakk, eller ved hydrolyse av optisk rene pyrazolon-5-derivater med formel XI eller ved omsetning av optisk rene hydraziner med formel VI med acetylenkarboksylsyrederivater med formel XII. ;Overraskende viser nå de nye 1-substituerte pyrazolon- (5)-derivater ifølge oppfinnelsen sterke diuretiske, saluretiske, antitrombotiske og antihypertensive virkninger. For de i og for seg kjente pyrazolon-,(5 )-derivater er det hittil ikke kjent at de har diuretiske, saluretiske, anti-" trombotiske og antihypertensive virkninger, slik at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn på disse spesielle farma-søytiske virkninger danner en ny stoffklasse og må anses som en vinning for farmasien. ;Alt etter arten av utgangsstoff kan syntesen av de aktuelle forbindelser gjengis med følgende formelskjemaer, hvorved man har valgt 3-amino-l-(a-metyl-4-klorbenzyl)-pyrazolon-(5)j 3-mety1-1-( a-ety1-benzyl)-pyrazolon-(5), 3,4-dimetyl-1- (ct-metyl-3-klor-benzyl )-pyrazolon- ( 5 ), 3-amino-U-metyl-l- (ei-et ylbenz yl )-pyrazolon-(5), 3-amino-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-( 5 ) og 3-metyl-l- (ct-metyl-4-klorbenzyl )-pyrazolon-(5) som eksempler, og hvor de mulige og eventuelt isolerbare mellomtrinn i reaksjonsprosessen ikke er gjengitt: ;Fremgangsmåtevariant A. ;I henhold til metode A omsettes et hydrazin med formel VI med et eddiksyrederivat med formel VII ;idet substituentene har de ovenfor nevnte betydninger. ;Hydraziner med formel VI som benyttes som utgangsstoffer er kjent i litteraturen eller kan fremstilles på analoge måter' (se f.eks. B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind X, 2, side 6). ;Eddiksyrederivatene med formel VII som benyttes som utgangsstoffer er kjent i litteraturen eller kan fremstilles etter, kjente metoder (se Org. Synth.-, Coll- I, 249, Org. Synth. 41, 50, Cope, J.Amer. chem.Soc. 67, 1047 (1945), C.C. Steele, J.Amer. chem. Soc. 53, 286 (1931), A. H. Cook, J. chem. Soc. ;(London)1949,'3224). ;Som fortynningsmiddel kan man bruke alle inerte og - i den grad de er blandbare med vann - eventuelt vannfortynnede organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen; halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, tetraklorkarbon, klorbenzen; alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol,' benzylalkohol, glykolmonometyleter; etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyleter; amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid; sulfoksyder som dimetylsulfoksyd; sulfoner som sulfolan og baser som pyridin, pikolin, collidin, lutidin og kinolin. ;Som basiske kondensasjonsmidler kommer uorganiske og organiske baser i betraktning. ;Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat og alkoholer som natriumalkoholat og kaliumalkoholat. ;Som syrekatalysatorer er uorganiske og organiske syrer aktuelle. Hertil hører fortrinnsvis hydrogenhalogenid-syrer, svovelsyre og sulfonsyrer som toluensulfonsyre og tri-fluormetylsulfonsyre. ;Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. Generelt arbeides mellom 10 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C. Reaksjonene kan foretas ved normaltrykk, men eventuelt også i lukket beholder ved høyere trykk.. ;Ved utførelse av prosessen ifølge oppfinnelsen i henhold til reaksjonsskjema Al) blir 1 mol hydrazin VI og 1 mol g-amino-acrylsyrederivat VII (Y og Y' danner tilsammen ;omsatt. Man kan herved bruke g-amino-akrylsyrederivatet i fri form eller som syreaddisjonssalt. I sistnevnte tilfelle tilsettes med fordel 1 mol base for frigjøring av $-amino-akrylsyrederivatet. Hvis man bruker hydrazin- og B-amino-. akrylsyrederivatet i fri form er det gunstig med en tilsetning av 1 til 10% sur katalysator. Man kan også gå frem slik at man bruker en tilsvarende mindre mengde base til nøytralisering av saltet av B-aminoakrylsyrederivat. Ved bruk av syreaddisjonssalt kan reaksjonen også gjennomføres slik at man først isolerer de dannede amidrazoner med formel XI ;og derpå ringslutter disse i et andre reaksjonstrinn ved opp-varming eller ved innvirkning av basisk kondensasjonsmiddel, ;til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Man foretrekker imidlertid entrinnssyntesen. ;Ved gjennomføring av prosessen i henhold til reaksjonsskjema A 2) tilsettes pr. 1 mol hydrazin VI 1 mol cyaneddik-syrederivat VII (Y = H, Y' - nitril) og 1 - 3 mol, fortrinnsvis 2 mol basisk kondensasjonsmiddel. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utfelles etter denne metode som salter og kan fri-gjøres ved behandling med ekvivalente mengder fortynnet syre. De kan lett renses ved omkrystallisering fra egnet oppløsnings-middel eller ved oppløsning med fortynnet natronlut, filtrering gjennom aktiv kull og ny utfelling ved fortynnede syrer. ;Ved gjennomføring av prosessen ifølge reaksjonsskjema A 3) omsettes 1 mol hydrazinderivat VI med 1 mol 3-keto-syrederivat ;;i egnet fortynningsmiddel, hvorved ;reaksjonsblandingen etter avsluttet startreaksjon fortrinnsvis røres i 2 timer ved forhøyet temperatur. Forbindelsene utføres for det meste i krystallinsk form og kan lett renses ved omkrystallisering fra egnet oppløsningsmiddel. ;Metode B. ;I henhold til variant B omsettes en forbindelse med formel VIII ;med et pyrazolon-(5)-derivat med formel IX ;I formel VIII betegner ;A klor,, brom eller jod ;og ;R og r3 har samme betydning som under metode A. ;Utgangs stoffene med formel VIII er kjent i litteraturen eller kan fremstilles i analogi med disse metoder (se f.eks. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind V, 3 (1962) og bind V, 4 (1960)). ;I formel IX ;;har R og de ovenfor nevnte betydninger. ;Utgangsstoffene med formel IX i form av pyrazolon-(5)-derivater er kjent i litteraturen eller kan fremstilles som der beskrevet (sammenlign f.eks. B. Graham et al, J. Amer. chem. Soc. 71, 983 (1949); R. Jones et al, Tetrahedron 19, 19^7 (1963)). ;Som fortynningsmidler kommer alle inerte oppløsnings-, midler i betraktning. Hertil hører fortrinnsvis hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, benzylalkohol, glykolmonometyleter; etere som tetrahydrofuran, dioksan., glykoldimetyleter; amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid; sulfoksyder som dimetylsulfoksyd eller sulfoner som-sulfolan. ;Som baser kan man bruke uorganiske eller organiske baser, Disse er-fortrinnsvis alkalihydroksyder eller -karbonater som natriumhydroksyd og -karbonat, alkoholater som natriumalkoholat, alkalihydrider og-amider som natriumhydrid eller natriumamid. ;Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et ;stort område, men man bruker fortrinnsvis 20 til 120°C. Reaksjonene gjennomføres vanligvis under normaltrykk, men kan utføres i lukket beholder ved høyere trykk. ;Ved utførelse av prosessen i henhold til reaksjonsskjema B fremstilles først i et egnet oppløsningsmiddel et salt ut ;fra 1 mol pyrazolon-derivat IX med en ekvimolar mengde base. ;For oppløsning av dette saltet tilsettes 1 mol halogenforbin- ;delse og hele reaksjonsblandingen røres fortrinnsvis ved for- ;høyet temperatur. Isoleringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skjer med fordel slik at oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet opptas i vann og den vandige blandingen inn- ;stilles svakt surt. De aktuelle forbindelser som utfelles på denne .måten kan lett renses ved omkrystallisering fra egnet opp-løsningsmiddel. ;'... Fremgangsmåtevariant C ;-I henhold til prosess C omsettes et pyrazolol-(5)-derivat med formel X ;;..med ammoniakk. ;...... ' I formel X står.R.^, R~ og R^ og Z for de ovenfor. nevnt a betydningo r. ---v.-....." •' r"; Pyrazol'on-(-5 )-derivatene med formel X, som brukes • bon'utgangsstbffer, -kan på enkel måte fremstilles etter littera-''t';.t.u'rangiv'elser. ('.se f.eks. japansk patent 28?2 ('64)(1961), G. ;.'"l..B'a'rriikow}'.-Chem'. Ber..100, l66l (1967)). ;;''. : ■ Som fortynningsmiddel kan man bruke vann og alle ;..inerté og.eyent.ue.lt vannblandbare organiske oppløsningsmidler.. ' '"'.v.;.Her.tii' hØr;er.'" f.prtrihnsvis. hydrokarboner som benzen, tpluen, xy len;'= alkoholer .som" metanol, etanol, propanol, butanol, benzyl-■".alkohol-,;.-,glykolmonomet.yleter- samt etere som tetrahydrof uran, 'dioksan-,og"'glyk'dldimetyleter.. ;- v .... .'*' ■';..'Reaks j ohstemperaturene kan varieres, innenfor et' stort område,' generelt'arbeides mellom 20 og 220°C, fortrinnsvis

mellom 50. og. 150°C. 'Man kan både bruke • normaltrykk og overtrykk

.i lukket beholder

Når fremgangsmåten utføres i henhold til prosess C omsettes 1 mol pyrazolon-derivat X med 2 til 20 ganger, for-•;trinnsvis' 10.gangers overskudd av ammoniakk. .... Man- går fortrinnsvis frem slik at reaksj onsdeltagerne .omse/ttes , .'.eventuelt .i inert .oppløsningsmiddel, i lukket behoider .ved . forhøyet temperatur. Forbindelsene som dannes lar seg lett - . rense; ved omkrystallisering fra egnet oppløsningsmiddel.

F remgangsmåtevariant D

I henhold til metode D hydrolyseres et pyrazolon- .

(5)-derivat med formel XI

hvor

2 3 f

R , R og R og Z har betydning som angitt ovenfor

med uorganiske eller organiske syrer som f.eks. hydrogenhalogenid-syre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, tri fluoreddiksyre eller blandinger av disse eller med baser som alkali- eller jordalkalihydroksyder, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og ved temperaturer mellom 50 og 200°C.

Pyrazolon-(5)-derivatene med formel XI som benyttes som utgangsstoffer er hittil ikke kjent, men kan fremstilles i analogi med litteratur-beskrevne metoder, idet man f.eks. omsetter en karboksylsyre med formel XIII (R<1>, R<2> og R^ har den tidligere angitte betydning),

som igjen fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende estere som fremstilles fra eventuelt substituerte oksaleddikestere og hydraziner med formel VI, i henhold til en modifisert Curtius-reaksjon, med difenylfosforylazid (T.Shiori et al, J.Amer.chem.Soc. 94, 6203 (1972) eller ifølge metoden beskrevet av Weinstock (J. Org. Chem. 26, 3511 (I96D ) ....

Som fortynningsmiddel brukes vann eller eventuelt vannblandbare organiske oppløsningsmidler som f.eks. alkoholer, av typen metanol, etanol, propanol, etylenglykol, glykolmono--metyleter og etere som tetrahydrofuran og dioksan . Reaksjonstemperaturene kan varieres sterkt,, men man bruker fortrinnsvis temperaturer mellom 70 og 150°Cog normaltrykk, men man kan også benytte lukket beholder ved høyere trykk.

Ved gjennomføring av prosessen i henhold til reaksjonsskjema D blir en mengde pyrazolon-derivat XI, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, rørt med fortrinnsvis 5 til 20 gangers overskudd av vandig syre eller base-oppløsning ved for-høyet temperatur. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utfelles fra reaksjonsoppløsningen ved nøytralisering og kan lett renses ved omkrystallisasjon fra egnet oppløsningsmiddel.

Fremgangsmåtevariant E.

I henhold til prosess E omsettes et acetylenkarbok-sylsyrederivat med formel XII

med hydraziner med formel VI

2 3 4 2

iivor R , R , R og Z har de ovenfor nevnte betydninger.

Acetylenkarboksylsyrederivater med formel XII, som brukes som utgangsstoffer, er kjent i litteraturen eller kan.fremstilles etter beskrevne metoder (se f.eks. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, III, 1447 ff (1961) og 9, III, 3061 ff (197D) •

Fortynningsmidler kan være alle inerte og eventuelt vannblandbare organiske oppløsningsmidler. Det nevnes fortrinnsvis hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, halogen; klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, tetraklorkarbon, klorbenzen; alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, benzylalkohol, glykolmonometyleter; etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyleter; amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyre-triamid; sulfoksyder som dimetylsulfoksyd; sulfoner som sulfolan og baser som pyridin, pikolin, collidin, lutidin og kinolin.

Som basiske kondensasjonsmidler kommer uorganiske og organiske baser i betraktning. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat og alkoholater som natriumalkoholat og kaliumalkoholat.

Reaksjonstemperaturene kan også her varieres innenfor et stort område, men man bruker fortrinnsvis en temperatur på mellom 50 og 200°C, helst mellom 70 og 150°C. Det anvendes normaltrykk, mén man kan også bruke lukket beholder ved høyere trykk.

Når prosessen gjennomføres etter metode E blir, eventuelt i et egnet fortynningsmiddel, 1 mol acetylenkarbok-sylsyrederivat XII omsatt med 1 mol hydrazin VI. Forbindelsene vil for det meste felles ut som krystaller etter avdamping av fortynningsmidlet og disse kan lett renses ved■omkrystallisering fra egnet oppløsningsmiddel.

De relative mengder som er beskrevet til metode A til E kan naturligvis varieres en del.

De nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen kan brukes som legemidler. De bevirker ved oral eller paren-teral bruk en økning av vann- og salt-utskillingen og kan der-for benyttes til behandling av ødematøse og hypertone tilstander og til utdriving av giftstoffer. Dessuten kan forbindelsene innsettes ved akutt nyresvikt.

De nye virksomme stoffer kan på kjent måte bear-beides til vanlige preparater som tabletter, kapsler, drasjeer, piller, granulater, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløs-ninger ved hjelp av inerte, ugiftige og farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Den terapeutisk aktive forbindelse bør foreligge i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt% av totalblandingen, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.

D iurese- forsøk med hunder.

a) Metodé

Man benyttet hunn-Beagle-hunder.

På forsøksdagen fikk dyrene med sluksonde hvert

30. minutt 1 ml/kg oppløsning inneholdende 0, H% NaCl og 0, 2% KC1. Derpå ble forsøkspreparatet administrert oralt og urinen opp-samlet. En forandring av elektrolyttutskillingen ble funnet ved sammenligning med kontrollgrupper som bare fikk oppløs- ' ningsmiddel. Urinmengden ble omregnet i ml/kg. Ut fra urin-volumet og den måte elektrolyttkonsentrasjonen kunne man da utregne utskillingen i mikroval/kg. Bestemmelsen av natrium og kalium skjedde ved flammefotometri, bestemmelsen av kloridmengden potensiometrisk.

b) Resultater.

Resultatene fremgår av tabell I og II. Utskillingen

i nyrene av natrium- og-vann ble ved oral bruk av forsøksprepa-ratene øket betraktelig. Virkningen var avhengig av dosens størrelse.

Utskilling i^uekv. henholdsvis ml/kg/l time.

Eksempel 1.

,3-metyl-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon- ( 5)

0,2 mol (26 g) aceteddiksyreetylester ble oppløst-

i 20 ml absolutt etanol. Til denne oppløsning ble det langsomt under nitrogen tilsatt 0,2 mol (30 g) ci-metyl-4-metylbenzyl-hydrazin i litt absolutt etanol. Etter avslutning av den ekso-terme reaksjon ble blandingen oppvarmet 2 timer under tilbakeløp. Ved avkjøling utkrystalliserte råproduktet., som ble renset ved omkrystallisering fra metanol. Smeltepunkt 144 - 146°C;utbytte 28 g ( 65% av det teoretiske)..

Analogt eksempel 1 ble følgende forbindelse, fremstillet:

Eksempel 2.

3-metyl-l-(a-metyl-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av

aceteddiksyreetylester og ct-metyl-4-brombenzylhydrazin og omkrystallisert av dimetylformamid.

Smeltepunkt 150 - 152°C, utbytte: 86% av det teoretiske.

Eksempel 3-

3-metyl-4-metyl-l-(a-mety1-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metylaceteddiksyreetylester og a-metyl-4-metyl-benzylhydrazin, omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 131 - 133°C, utbytte: 59% av det teoretiske.

Eksempel 4.

3-metyl-4-metyl-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metylaceteddiksyreetyléster og a-metyl-3>4-diklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 160 - l62°C, utbytte: 60% av det teoretiske.

Eksempel 5.

3- metyl-4-metyl-l-(a-metyl-3-klor-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metylaceteddiksyreetylester og ot-metyl-3-klor-4- metylbenzylhydrazin. Omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 145 - l47°C, utbytte: 65% av det teoretiske. fik: • mpe"' ■ ;.

3-metyl-4-metyl-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metylaceteddiksyreetylester og a-metyl-4-fluor-benzylhydrazin. Omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 102 - 104°C, utbytte: kj>% av det teoretiske.

Eksempel 7-

3-metyl-4-allyl-l- (a-metyl-3 , 4-diklorbenzyl )-pyrazolon- ( 5)

ble dannet av a-allylaceteddiksyreetylester og a-metyl-3,4- ' diklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 124 _ i25°C; utbytte: 75% av det teoretiske.

Eksempel 8.

3-mety1-4-ally1-1-(a-mety1-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-allylaceteddiksyreetylester og a-metyl-4-metylben-zylhydrazin. Omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 138 - 139°C; utbytte: 49? av det teoretiske.

E ksempel 9 -

3-metyl-4-ety1-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-etylaceteddiksyreetylester og a-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 153 - 155°C; utbytte: 60% av det teoretiske.

E ksempel 10.

3-metyl-4-f eny 1-1- (a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon- (5) ble dannet av a-fenylaceteddiksyreetylester og a-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra en etanol/dimetylformamid-blanding.

Eksempel 11.

3-metyl-4-( 4-metoksybenzyl-)-l- (a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metyl-4-metylbenzylhydrazin og a-(4-metoksy-benzyl)-aceteddiksyreetylester og omkrystallisert av etanol med litt dimetylformamid. Smeltepunkt 146 - l47°C; utbytte: 60%

av det teoretiske.

Eksempel 12. .3-metyl-4-(4-metoksybenzyl)-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metyl-334-diklorbenzylhydrazin °S a- (,4-metoksybenzyl)-aceteddiksyreetylester. Olnkryst allise ring foregikk fra etanol. Smeltepunkt 172 - 174°C; utbytte: 64% av det teoretiske.

E ksempel 13»

3 -inc-tyl- ': -bfcjiizy 1-1- (a-metyl-3, 4-diklorbenzyl)-pyrazolon- (5)

b: e dannet, av a-benzyl-aceteddiksyreetylester og a-mety 1-3,4-dlklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra en dimetylformamid/ etanolblanding. Smeltepunkt 175 - 177°C; utbytte:' 73% av det teoretiske.

Eksempel <1>4.

3-metyl-l-(a-naftyl-(2)-etyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av aceteddiksyreetylester og a-naftyl-(2)-etylhydrazin. Omkrystalli-

sert fra etanol. Smeltepunkt 145 - 147°C; utbytte: 35%' av

det teoretiske.

E ksempel 15-

3-metyl-l-(a-pyridyl-(4 )-etyl)-pyra'zolon-( 5) ble dannet av aceteddikester og a-pyridyl-(4)-etylhydrazin. Omkrystallisering fra etanol. Smeltepunkt 146 - 148°C; utbytte: 425? av det teoretiske.

E ksempel 16.

3-trifluormety1-1-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av trifluoraceteddiksyreetylester og a-metyl-4-fluor-benzylhydrazin. Rensning fra eter utfelt med petroleter. Smeltepunkt 168 - 170°C; utbytte: 32% av det teoretiske. Eksempel 17-

3-trifluormetyl-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av trifluoraceteddiksyreetylester og a-metyl-3,4-diklor-■ b.enzylhydrazin. Omkrystallisert fra eter/etanol. Smeltepunkt 203 - 205°C; utbytte: 23% av det teoretiske.

Eksempel 18.

3-fenyl-l-(a-etylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av benzoyl-eddikester og a-etylbenzylhydrazin. Omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 170 - 172°C; utbytte: 78% av det teoretiske .. Eksempel 19-

3-fenyl-1- (a-metyl-3, 4-diklorbenzyl)-pyrazolon- ( 5 ) ble d.annet av benzpyleddikester og a-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin. Omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 155 - 157°C; . utbytte: 86% av det ■ teoretiske.

Eksempel 20.

3-amino-l-(a-metyl-3 , 4-diklorbenzoyl )-pyrazolon-( 5 ) ~ >le fremstillet på følgende måte: Til en oppløsning av 0,2 mol (31,8 g) (3-amino-13-etoksyakrylsyreetylest.er og 1,5 g p-toluensulfonsyre i ISO ml etanol ble det ved værelsestemperatur under nitrogengass tilsatt 0,2 mol (41 g) a-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin, oppløst i absolutt etanol dråpevis. Etter to timers omrøring og hen-stand natten over ble reaksjonsoppløsningen inndampet maksimalt på rotasjonsfordamper. Det gjenblivende residu ble oppløst i 2 N natronlut. Eventuelt ikke omsatt utgangsprodukt resp. bi-produkter ble ekstrahert med eter. Den vandige fase ble deretter med eddiksyre bragt til pH 5. - Den derved dannede olje ble opptatt i metylenklorid, den organiske fase tørket over Na2S0^. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utkrystalliserte reaksjonsproduktet. Det ble omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 127 - 129°C; utbytte: 21 g (38,5% av det teoretiske).

Analogt den i eksempel 20 omtalte arbeidsmåte ble det fremstillet følgende forbindelser:

E ksempel 21.

3-amino-l - (a-metyl-3-klor-4-metylbenzyl) -pyrazolon- ( 5 ) ble dannet av g-amino-3-etoksy-akrylsyreetylester og a-metyl-3-klor-4-metylbenzylhydrazin. Det ble omkrystallisert to ganger fra etanol. Smeltepunkt 86 - 88°C; utbytte: 33% av det teoretiske.

E ksempel 22.

3-amino-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av 3-amino-3-etoksy-akrylsyreetylester og a-metyl-4-fluorbenzyl-hydrazin og omkrystallisert fra litt etanol. Smeltepunkt 128 130°C; utbytte: 29% av det teoretiske.

Eksempel 23. 3-metyl-4-ety1-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5)

Til en suspensjon av 0,22 mol (10 g) natriumhydrid i 200 ml absolutt dimetylformamid ble det porsjonsvis satt 0,-2 mol (25,2 g) 3-metyl-4-etyl-pyrazolon-(5)•

Etter avsluttet H2~utvikling ble det til reak-sjonsoppløsningen dråpevis satt 0,2 mol (41,8 g) a-metyl-3,4-diklorbenzylklorid. Deretter ble det omrørt 2 timer ved 60°C, oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet opptatt i vann og surgjørt med fortynnet eddiksyre. Det derved dannede råprodukt ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 153 - 155°C; utbytte 16,7 g (28% av det teoretiske).

Analogt eksempel 23 ble det fremstillet følgende forbindelser:

Eksempel 24. 3-metyl-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-mety1-4-metylbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 144 - 146°C; utbytte 35% av det teoretiske. Eksempel 25-

3-metyl-l-(a-mety1-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-metyl-4-brombenzylklorid og omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 150 - 152°C; utbytte 45% av det teoretiske.

E k:. ■".■ mpe? 26 .

3-metyl-l-(a-metyl-3» 4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 143-145°C; utbytte 48% av det teoretiske. E ksempel 27-

3-metyl-l-(a-mety1-3-klor-4-metylbenzy1)-pyrazolon- ( 5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-metyl-3-klor-4-metyl-benzylklorid og omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 140 - 142°C; utbytte 43% av det teoretiske.

E ksempel 28.

3-metyl-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-mety1-4-fluorbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 140 - l42°C; utbytte 40% av det teoretiske.

Eksempel 29.

3,4-dimetyl-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3j4-dimetylpyrazolon-(5) og a-metyl-4-metylbenzyl-klorid og omkrystallisert fra metanol/eter. Smeltepunkt 131-133°C; utbytte 50% av det teoretiske. Eksempel 30-

3,4-dimety1-1-(a-mety1-3-klor-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble dannet av 354-dimetylpyrazolon-(5) og a-metyl-3-klor-4-metyl-benzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 145-147°C; utbytte 55% av det teoretiske. I

Eksempel 31.

3,4-dimetyl-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble

fremstillet av 3,4-dimetylpyrazolon-(5) og a-metyl-3»4-diklor-benzylklorid og omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 160-l62<p>C; utbytte 54% av det teoretiske.

Eksempel 32.

3,4-dimetyl-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3j4-dimetylpyrazolon-(5) og a-metyl-4-fluorbenzyl-klorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 102 - 104°C, utbytte 40% av det teoretiske. Eksempel 33-

3-metyl-4-allyl-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metyl-4-allyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-4-metylbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 138 - 139°C; utbytte 30% av det teoretiske.

Eu ,s empe '' 34.

3-metyl-4-ally1-1-(a-metyl-35 4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5)

ble fremstillet av 3-metyl-4-allyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzyl-klorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 124 - 125°C; utbytte .33% av det teoretiske.

Eksempel 35-

3-metyl-4-fenyl-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5)

ble fremstillet av 3~metyl-4-fenyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzyl-klorid og omkrystallisert fra en dimetylformamid/etanol-blanding. Smeltepunkt 2l4-2l6°C; utbytte 50% av det teoretiske.

E ksempel 36.

3~metyl-4-(4-metoksybenzyl)-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metyl—4-(4-metoksybenzyl)-pyrazolon-(5) og a-metyl-4-metylbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol/ dimetylformamid. Smeltepunkt 146-147°C; utbytte 45% av det teoretiske.

Eksempel 37-

3-mety1-4-(4-metoksybenzy1)-1-(a-mety1-3,4-diklorbenzy1)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av a-metyl-3,4-diklorbenzy1-klorid og 3-metyl-4-( 4-metoksybenzyl)-pyrazolon-( 5 ) og omkrystallisert fra etanol/dimetylformamid. Smeltepunkt 172-174°C; utbytte 40% av det teoretiske.

Eksempel 38.

3-metyl-4-benzyl-l- ( a-metyl-3 , 4-diklorbenzyl) -pyrazolon- ( 5 ) bl-, fremstillet av 3-metyl-4-benzyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzylklorid og omkrystallisert fra dimetylformamid/ etanol. Smeltepunkt 175-177°C,- utbytte 50% av det teoretiske. Eksempe l 39-

3-metyl-l-(a-(naftyl-2)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-(naftyl-2)-etylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt l45-l47°C, utbytte 25% av det teoretiske.

Eksempel 40.

3-metyl-l-(a-(pyridyl-4)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-(pyridyl-4)-etylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 146 - 148°C; utbytte 27% av det teoretiske .

Eksempe: 41.

3-trifluormety1-1-(a-mety1-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3~trifluormetylpyrazolon-(5) og a-metyl-4-fluorbenzylklorid. Smeltepunkt 168 - 170°C, utbytte 35% av det teoretiske .

Eksempel 42.

3-trifluormety1-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3~trifluormetyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzylklorid og omkrystallisert fra eter/etanol. Smeltepunkt 203 - 205°C; utbytte 30% av det teoretiske. . Eksempel 43.

3-fenyl-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-fenyl-pyrazolon-(5) og a-mety1-3,4-diklorbenzy1-. klorid og omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 155 - 157°C; utbytte 55% av det teoretiske.

Eksempel 44.

3-fenyl-l-(a-etylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-fenylpyrazolon-(5) og a-ety1-benzylklorid og omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 170 - 172<0>C; utbytte 60% av det teoretiske. Eksempel 45•

3-metyl-l-(a-metyl-3,4-tetrametylen-benzyl)-pyrazolon-( 5) ble fremstillet av 3-mety1-pyrazolon-(5) og a-mety1-3,4-tetramety-lenbenzylbromid og omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 122 - 124°C, utbytte 31% av det teoretiske.

Eksempel 46.

3-amino-l-(a-mety1-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ■

•0,1 mol (24 g) 3-klor-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble oppvarmet i 200 ml etanol med 1 mol (17 g) ammoniakk i 8 timer ved 100°C i autoklav. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen for rensning opparbeidet alkalisk. Det krystallinske, råprodukt ble omkrystallisert to ganger av litt etanol. Smeltepunkt 128 - 130°C; utbytte 15% av det teoretiske. Eksempel 47- 3-amino~I-( a--metyl-3_klor-4-mety lbenzy 1)-pyrazolon-( 5 ) ble fremstillet analogt eksempel 46 av -3-klor.-l-( a-mety1-3-klor-^-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) og ammoniakk. : Det krystallinske . råprodukt ble omkrystallisert fra etanoli. Smeltepunkt 86 - 88°C, -utbytte 4,2 g (8,5% av det teoretiske).. " '. Eksempel 48. 3-amino-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzy1)-pyrazolon-(5)'ble frem stillet av 3-klor-l-( a-metyl-3, 4-diklorbenzyl )-pyrazolon-(.5 ) og ammoniakk analogt eksempel 46. Det krystallinske råprodukt ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 127 - .128°C; utbytte 2'5% av det teoretiske.. Eksempel 49 . - ,. 3-amino-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)

0,1 mol (29.,3. g) l-( a-metyl-4-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonyl-amino-pyrazolon-(5) ble -kokt i 200 ml vandig 2 N saltsyre etter tilsetning av 40 ml iseddik i 2 timer under tilbakeløp. Et-ter avk jøling og nøytralisas j on med • fortynnet, natronlut kunne det frasugés krystallinsk produkt. Det ble omkrystallisert fra litt etanol.. Smeltepunkt' 128' -. 130°C, utbytte 17,5 g (79% "av det teoretiske).

Analogt ble det fremstillet følgende forbindelser:" Eksempel 50- '

3-amino-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-etoksykarbonylamino-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzy1}-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 127 - ■128°C; utbytte 85% av det teoretiske. Eksempel 51 ■ 3-amino-l-(a-metyl-3-klor-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble fremstillet . av 3-etoksykarb.ony lamino-1- ( a-metyl-3-klor-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 86 - 88°C; utbytte 75% av det teoretiske. Eksempel 52.' 3-metyl-l-(a-mety1-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) 0,074 mol (8,3. g) tetrolsyreetylester ble oppvarmet sammen med 0,074 mol (11,4 g) a-metyl-4-fluorbenzylhydrazin i 7-0 ml n- butanol i 8 timer under tilbakeløp. Oppløsningen ble inndampet, det faste residu omkrystallisert fra etanol..Smeltepunkt 140 - 142°C; utbytte 4 g ( 25% av. det teoretiske). .Analogt eksempel 52 ble det fremstillet følgende .forbindelser: Eksempel 53-

3-metyl-l-(a-mety1-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av tetrolsyreetylester og a-metyl-4-metylbenzylhydrazin og omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 144 - 146°C, utbytte 30% av det teoretiske..

Eksempel 54 .

3-metyl-l-(a-metyl—4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet' •av tetrolsyreetylester og a-metyl-4-brombenzylhydrazin og omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 150 - 152°C; utbytte 32% av det teoretiske.

Eksempel 55.

3-metyl-l-( a-metyl-3., 4-diklorbenzyl)-pyrazolon-( 5 ) ble fremstillet av tetrolsyreetylester og a-metyl-3,4-diklorbenzy1-hydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 143 - 145°C; utbytte 40% av det teoretiske.

Eksempel 56 .

3-metyl-l-(a-metyl-3-klor-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av tetrolsyreetylester og a-metyl-3-klor-4-metyl-benzylhydrazin og omkrystallisert frå metanol. Smeltepunkt 140 - 142°C; utbytte 30% av det teoretiske.

Eksempel 57.

3-metyl-l-(a-naftyl-(2)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av tetrolsyreetylester og a-naftyl-(2)-etylhydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 145 - l47°C; utbytte 33% av det teoretiske.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av tera

peutisk aktive 1-substituerte pyrazoloner-(5) med formel I

hvori

R betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer (metyl).,

amino, trifluormety1 eller fenyl,

R<1> betyr hydrogen, alkyl eller alkenyl med inntil '4 karbonatomer, fényl eller benzyl,

R betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer og R^ betyr en fenylrest som er substituert med

en eller'to, like eller forskjellige substituenter fra gruppen

halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller er disubstituert

med en tetrametylengruppe eller betyr en pyridyl- eller naftyl-

rest, karakterisert ved at man A) omsetter hydraziner med formel VI

hvor 2 "5 • • ■

R og R har den tidligere angitte betydning,

med eddiksyrederivater med formel VII

hvor

R i har den angitte betydning,.

X betegner en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-,

amino- eller alkylaminorest,

Y betegner hydrogen og

Y ' betegner nitrll eller gruppen

hvor-

Y" står for et hydrogenatom eller en alkylrest eller fenylrest eller trifluormetylrest, . '

Y og Y" t.iIsammen danner "gruppen

hvor ... Y"' betegner en alkoksy-, aryloksy-, aralkoksy-, alkylmerkapto- eller aralky lmerkaptor.est, eller en. aminogruppe, ■• eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og basiske eller sure katalysatorer som alkali- og" jordalkalihydroksyder eller . -karbonater, eller hydrogenhalogenidsyre.r;, • svove.ls.yre eller sulfonsyrer ved temperaturer mellom 10, og 200°C, eller B) omsetter halogenforbindelser med formel VIII

hvor

R og Pi har de tidligere angitte betydninger og 'Å betegner klor, "brom- eller jod, med pyrazolon-( 5)-derivater med formel IX

hvor

R og R1 har de tidligere angitte betydninger-,

eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske baser som'alkallhydrok-

syder, -karbonater., -alkoholater, -hydrider eller -amider ved temperaturer mellom 10 og 200°C, el ler ""■".'".

spesielt når R i formel I betegner.en aminogruppe, C) omsetter 1-substituerte pyrazolon-(5)-derivater med- formel .X

hvor

R , R og R-^ har de tidligere betydninger og.

Z, betegner halogen eller en alkoksy-, aralkoksy-, alkylmerkapto- eller■aralkyImerkaptorest,

med ammoniakk,... eventuelt i .nærvær av inerte. oppløsningsmidler ved- temperaturer mellom 50 og 150°C og trykk

mellom 1 og.50 atmosfærer, olle: ■

spesielt når R i formel I betegner en aminogruppe, D) hydrolyserer pyrazolon-(5)-derivater med formel" XI

hvor

R-'-, .R2 og R^ har de tidligere betydninger og

Z betegner en alkyl-, åryl- eller aralkylrest, med syre eller lut

eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og .200°C, eller

spesielt når- R i formel I betegner- hy.dr.ogen, alkyl eller fenyl og R^" betegner hydrogen, E) omsetter acetylenkarboksylsyrederivater med formel XII

hvor

R betegner hydrogen, alkyl eller fenyl og 2 '.

Z betegner-en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-,

amino- eller ålkylaminorest,

med hydrazin med formel VI

hvor

R 'og R^ har de'.tidligere betydninger,

eventuelt i nærvær av .inerte oppløsningsmidler og uorganiske, eller organiske baser, ved temperaturer

mellom 50 og 200°c