NO138530B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte pyrazolon-(5)-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte pyrazolon-(5)-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO138530B NO138530B NO741365A NO741365A NO138530B NO 138530 B NO138530 B NO 138530B NO 741365 A NO741365 A NO 741365A NO 741365 A NO741365 A NO 741365A NO 138530 B NO138530 B NO 138530B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- pyrazolone
- denotes
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- -1 1-SUBSTITUTED PYRAZOLONE Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 56
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RFVRMZZXXWUCEA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(1-chloroethyl)benzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RFVRMZZXXWUCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N ethyl but-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ZHVMMRGELMHLJB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)ethylhydrazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZHVMMRGELMHLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQLQKKZHEUQVBU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloroethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=C(C)C=C1 WQLQKKZHEUQVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INCNTGFNJQHOOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethylhydrazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=C(F)C=C1 INCNTGFNJQHOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROQGFBNEPMTGMA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)ethylhydrazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=C(C)C=C1 ROQGFBNEPMTGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- ZWOBTWLZWFIELC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloroethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=C(F)C=C1 ZWOBTWLZWFIELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- VYLWTRRUWPENAT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)ethylhydrazine Chemical compound CC(C1=CC(=C(C=C1)C)Cl)NN VYLWTRRUWPENAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCTITCFXWZKRBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1-chloroethyl)-1-methylbenzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=C(C)C(Cl)=C1 CCTITCFXWZKRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SPUBBCLHGMXTGM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethylhydrazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=C(Br)C=C1 SPUBBCLHGMXTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRBCXCXQMLHBTA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(1-chloroethyl)benzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=C(Br)C=C1 GRBCXCXQMLHBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMVVHAHSRJOEO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropylbenzene Chemical compound CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 MZMVVHAHSRJOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTODOQNKOGIHV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropylhydrazine Chemical compound CCC(NN)C1=CC=CC=C1 XDTODOQNKOGIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCFSCVGKWZXLV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,1-dichlorohydrazine Chemical compound ClN(Cl)NCC1=CC=CC=C1 SGCFSCVGKWZXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDWQYMXQMNUWID-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-benzylacetoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 XDWQYMXQMNUWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- BVRMLSLPGHBRIG-UHFFFAOYSA-N [U].O1CCCC1 Chemical compound [U].O1CCCC1 BVRMLSLPGHBRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XLTPBSBNLKQLHB-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-amino-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C(N)=C\C(=O)OCC XLTPBSBNLKQLHB-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- YQKWREJHOWIMQE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 YQKWREJHOWIMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRUKIPYVGHRFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-2-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)C1=CC=CC=C1 PWRUKIPYVGHRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D231/24—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms having sulfone or sulfonic acid radicals in the molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte
til fremstilling av nye 1-substituerte pyrazo.lon-( 5 )-derivater.
Det er allerede kjent at 3-aminpyrazoloner kan
brukes som fargekoplere innen -fargefotografering (A. Weiss-
berger et al.,'J. Amer. Chem. Soc..64, 2183 (1942), henholdsvis som mellomprodukter for fremstilling av fargekoplere (britisk patent 599 .919.,' US-patenter nr. 2.267-523, 2.376.380, 2.511.231,
2.600.788, 2.619.419 og 2.672.417).
Videre er det kjent at pyrazolon-(5)-derivater 'er
virksomme som antipyretika, analgetika og antiflogistika (sammenlign G. Ehrhart og H. Rusehig, "Arzneimittel", bind 1,
side 148 (1972)).
De samme forbindelsenes bruk som diure.tika og
antihypertensiva er imidlertid ny og hittil ikke kjent.
Oppfinnelsen vedrører•analogifremgangsmåte til
fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte pyrazoloner-
(5) med formel I
hvori
R betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer (metyl),
amino, trifluormety 1 eller fenyl,
R<1> betyr hydrogen, alkyl eller alkenyl :med inntil
4 karbonatomer, fenyl eller benzyl,
R 2 betyr alkyl-med 1'til 4- k"arbonatomer og
R betyr en fenylrest som er substituert med en
eller to like eller forskjeiTige' substituente.r fra gruppen
halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller er disubstituert -med en tetrametylengruppe eller betyr en pyridyl- eller naftyl-.
rest .
Disse forbindelser har i fri form eller saltform
■sterke diuretiske, saluretiske., antihypertensive og antitrom-' botiske egenskaper..
Forbindelsene inneholder et asymmetrisk C-atom. Naturligvis kan racematene spaltes i antipodene og antipodene
. kan gis som sådanne eller i saltform.
Bortsett fra i den form forbindelsene er gjengitt
i formel I kan de også foreligge i en av følgende tautomere former eller som blandinger av slike tautomere former:
Spesielt 3-aminopyrazolon-(5)-derivatene kan dessuten også foreligge i følgende imino-former: Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man A) omsetter hydraziner med formel VI
hvor
R og R^ har den tidligere angitte betydning, med eddiksyrederivater med formel VII, som eventuelt foreligger i forskjellige tautomere former,
hvor
R har den tidligere angitte betydning, X betegner en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, amino- eller alkylaminorest,
Y betegner hydrogen og
Y' betegner nitril eller gruppen
hvor Y" betegner et hydrogenatom eller en alkylrest eller en fenylrest eller en trifluormetylrest .eller Y og Y ' tilsammen betegner gruppen hvor Y"' betegner en alkoksy-, aryloksy-, aralkoksy-, alkyImerkapto- eller aralkylmerkapto-rest eller en aminogruppe, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og basiske eller sure katalysatorer som alkali- og jordalkalihydroksyder eller -karbonater eller hydro-genhalogenidsyrer, svovelsyre eller sulfonsyrer, ved temperaturer mellom 10 og 200°C, eller B) omsetter forbindelser med formel VIII
hvor
R og R har den tidligere angitte betydning og A betegner klor, brom eller jod med pyrazolon-(5)-derivater med formel IX
hvor
R og R1 har den tidligere angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte oppl.øsningsmidler og uorganiske eller organiske baser som alkalihydroksyder, -karbonater, -alkoholater, -hydrider eller
-amider, ved temperaturer mellom 10 og 200°C, eller
spesielt når R i formel I betegner en aminogruppe,
C) omsetter pyrazolon-(5)-derivater med formel X
hvor
1 ? 3 •
R R og R har de tidligere angitte betydninger og Z betegner halogen eller en alkoksy-, aralkoksy-,
.alkyl-merkapto- eller aralkylmerkapto-rest,
med ammoniakk
eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler ved'• temperaturer mellom 50 og 150°C og trykk mellom
1 og 50 atmosfærer
eller
spesielt når R i formel. I betegner en aminogruppe, D) hydrolyserer pyrazolon-(5)-derivater med formel.XI.
hvor
R--1i , R p og R "5 har de ti• dligere angi• tte betydni•nger og Z<1> betegner en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, med syre eller lut
eventuelt i nærvær av' inerte oppløsningsmidler, ved'
temperaturer mellom 20 og 200°C,
eller spesielt når R i, formel I betegner hydrogen,- alkyl
eller fenyl og R^ betegner hydrogen,'
E) omsetter acetylenkarb.oksylsyrederivater med formel XII
hvor
R1* betegner hydrogen, alkyl eller fenyl og Z 2 betegner en hydroksy-, alkoksy-å aralkoksy-, amino- eller alkylaminorest, ;med hydraziner med formel VI ;;hvor ;2 3. ;R og R-^ har de tidligere angitte betydninger, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske baser, ved temperaturer mellom 50 og 200°C. ;Fremstillingen av optiske antipoder av de aktuelle forbindelser kan foregå som .beskrevet i den kjente litteratur (se f.eks. "Houben Weyl", IV/'2, side 509 ff), ved vekselvirk-ning mellom forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholdende et asymmetrisk sentrum og et egnet asymmetrisk medium, fortrinnsvis ved omsetning av forbindelsene ifølge.oppfinnelsen med et derivat av en optisk aktiv syre som f.eks. kamfersulfonsyre, brom-kamfersulfonsyre eller Chinasyre, eller med en optisk aktiv, base som f.eks. brucin, morfin eller stryknin, til en blanding av diastereomere reaksjonsprodukter som ved hjelp av fysikalsk-kjemiske metoder som f.eks. fraksjonering, isoleres og ren-fremstilles og derpå frigjøres i de enkelte komponenter, eller ved omsetning av optisk rene hydraziner med formel VI, som fremstilles ifølge metoder som er beskrevet i litteraturen,-med eddiksyrederivater med formel VII, eller ;ved omsetning av optisk rene pyrazolon-(5)-derivater med ;formel X som likeledes kan fremstilles i henhold til kjente litteraturforskrifter, med ammoniakk, eller ved hydrolyse av optisk rene pyrazolon-5-derivater med formel XI eller ved omsetning av optisk rene hydraziner med formel VI med acetylenkarboksylsyrederivater med formel XII. ;Overraskende viser nå de nye 1-substituerte pyrazolon- (5)-derivater ifølge oppfinnelsen sterke diuretiske, saluretiske, antitrombotiske og antihypertensive virkninger. For de i og for seg kjente pyrazolon-,(5 )-derivater er det hittil ikke kjent at de har diuretiske, saluretiske, anti-" trombotiske og antihypertensive virkninger, slik at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn på disse spesielle farma-søytiske virkninger danner en ny stoffklasse og må anses som en vinning for farmasien. ;Alt etter arten av utgangsstoff kan syntesen av de aktuelle forbindelser gjengis med følgende formelskjemaer, hvorved man har valgt 3-amino-l-(a-metyl-4-klorbenzyl)-pyrazolon-(5)j 3-mety1-1-( a-ety1-benzyl)-pyrazolon-(5), 3,4-dimetyl-1- (ct-metyl-3-klor-benzyl )-pyrazolon- ( 5 ), 3-amino-U-metyl-l- (ei-et ylbenz yl )-pyrazolon-(5), 3-amino-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-( 5 ) og 3-metyl-l- (ct-metyl-4-klorbenzyl )-pyrazolon-(5) som eksempler, og hvor de mulige og eventuelt isolerbare mellomtrinn i reaksjonsprosessen ikke er gjengitt: ;Fremgangsmåtevariant A. ;I henhold til metode A omsettes et hydrazin med formel VI med et eddiksyrederivat med formel VII ;idet substituentene har de ovenfor nevnte betydninger. ;Hydraziner med formel VI som benyttes som utgangsstoffer er kjent i litteraturen eller kan fremstilles på analoge måter' (se f.eks. B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind X, 2, side 6). ;Eddiksyrederivatene med formel VII som benyttes som utgangsstoffer er kjent i litteraturen eller kan fremstilles etter, kjente metoder (se Org. Synth.-, Coll- I, 249, Org. Synth. 41, 50, Cope, J.Amer. chem.Soc. 67, 1047 (1945), C.C. Steele, J.Amer. chem. Soc. 53, 286 (1931), A. H. Cook, J. chem. Soc. ;(London)1949,'3224). ;Som fortynningsmiddel kan man bruke alle inerte og - i den grad de er blandbare med vann - eventuelt vannfortynnede organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen; halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, tetraklorkarbon, klorbenzen; alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol,' benzylalkohol, glykolmonometyleter; etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyleter; amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid; sulfoksyder som dimetylsulfoksyd; sulfoner som sulfolan og baser som pyridin, pikolin, collidin, lutidin og kinolin. ;Som basiske kondensasjonsmidler kommer uorganiske og organiske baser i betraktning. ;Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat og alkoholer som natriumalkoholat og kaliumalkoholat. ;Som syrekatalysatorer er uorganiske og organiske syrer aktuelle. Hertil hører fortrinnsvis hydrogenhalogenid-syrer, svovelsyre og sulfonsyrer som toluensulfonsyre og tri-fluormetylsulfonsyre. ;Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. Generelt arbeides mellom 10 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C. Reaksjonene kan foretas ved normaltrykk, men eventuelt også i lukket beholder ved høyere trykk.. ;Ved utførelse av prosessen ifølge oppfinnelsen i henhold til reaksjonsskjema Al) blir 1 mol hydrazin VI og 1 mol g-amino-acrylsyrederivat VII (Y og Y' danner tilsammen ;omsatt. Man kan herved bruke g-amino-akrylsyrederivatet i fri form eller som syreaddisjonssalt. I sistnevnte tilfelle tilsettes med fordel 1 mol base for frigjøring av $-amino-akrylsyrederivatet. Hvis man bruker hydrazin- og B-amino-. akrylsyrederivatet i fri form er det gunstig med en tilsetning av 1 til 10% sur katalysator. Man kan også gå frem slik at man bruker en tilsvarende mindre mengde base til nøytralisering av saltet av B-aminoakrylsyrederivat. Ved bruk av syreaddisjonssalt kan reaksjonen også gjennomføres slik at man først isolerer de dannede amidrazoner med formel XI ;og derpå ringslutter disse i et andre reaksjonstrinn ved opp-varming eller ved innvirkning av basisk kondensasjonsmiddel, ;til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Man foretrekker imidlertid entrinnssyntesen. ;Ved gjennomføring av prosessen i henhold til reaksjonsskjema A 2) tilsettes pr. 1 mol hydrazin VI 1 mol cyaneddik-syrederivat VII (Y = H, Y' - nitril) og 1 - 3 mol, fortrinnsvis 2 mol basisk kondensasjonsmiddel. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utfelles etter denne metode som salter og kan fri-gjøres ved behandling med ekvivalente mengder fortynnet syre. De kan lett renses ved omkrystallisering fra egnet oppløsnings-middel eller ved oppløsning med fortynnet natronlut, filtrering gjennom aktiv kull og ny utfelling ved fortynnede syrer. ;Ved gjennomføring av prosessen ifølge reaksjonsskjema A 3) omsettes 1 mol hydrazinderivat VI med 1 mol 3-keto-syrederivat ;;i egnet fortynningsmiddel, hvorved ;reaksjonsblandingen etter avsluttet startreaksjon fortrinnsvis røres i 2 timer ved forhøyet temperatur. Forbindelsene utføres for det meste i krystallinsk form og kan lett renses ved omkrystallisering fra egnet oppløsningsmiddel. ;Metode B. ;I henhold til variant B omsettes en forbindelse med formel VIII ;med et pyrazolon-(5)-derivat med formel IX ;I formel VIII betegner ;A klor,, brom eller jod ;og ;R og r3 har samme betydning som under metode A. ;Utgangs stoffene med formel VIII er kjent i litteraturen eller kan fremstilles i analogi med disse metoder (se f.eks. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind V, 3 (1962) og bind V, 4 (1960)). ;I formel IX ;;har R og de ovenfor nevnte betydninger. ;Utgangsstoffene med formel IX i form av pyrazolon-(5)-derivater er kjent i litteraturen eller kan fremstilles som der beskrevet (sammenlign f.eks. B. Graham et al, J. Amer. chem. Soc. 71, 983 (1949); R. Jones et al, Tetrahedron 19, 19^7 (1963)). ;Som fortynningsmidler kommer alle inerte oppløsnings-, midler i betraktning. Hertil hører fortrinnsvis hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, benzylalkohol, glykolmonometyleter; etere som tetrahydrofuran, dioksan., glykoldimetyleter; amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid; sulfoksyder som dimetylsulfoksyd eller sulfoner som-sulfolan. ;Som baser kan man bruke uorganiske eller organiske baser, Disse er-fortrinnsvis alkalihydroksyder eller -karbonater som natriumhydroksyd og -karbonat, alkoholater som natriumalkoholat, alkalihydrider og-amider som natriumhydrid eller natriumamid. ;Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et ;stort område, men man bruker fortrinnsvis 20 til 120°C. Reaksjonene gjennomføres vanligvis under normaltrykk, men kan utføres i lukket beholder ved høyere trykk. ;Ved utførelse av prosessen i henhold til reaksjonsskjema B fremstilles først i et egnet oppløsningsmiddel et salt ut ;fra 1 mol pyrazolon-derivat IX med en ekvimolar mengde base. ;For oppløsning av dette saltet tilsettes 1 mol halogenforbin- ;delse og hele reaksjonsblandingen røres fortrinnsvis ved for- ;høyet temperatur. Isoleringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skjer med fordel slik at oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet opptas i vann og den vandige blandingen inn- ;stilles svakt surt. De aktuelle forbindelser som utfelles på denne .måten kan lett renses ved omkrystallisering fra egnet opp-løsningsmiddel. ;'... Fremgangsmåtevariant C ;-I henhold til prosess C omsettes et pyrazolol-(5)-derivat med formel X ;;..med ammoniakk. ;...... ' I formel X står.R.^, R~ og R^ og Z for de ovenfor. nevnt a betydningo r. ---v.-....." •' r"; Pyrazol'on-(-5 )-derivatene med formel X, som brukes • bon'utgangsstbffer, -kan på enkel måte fremstilles etter littera-''t';.t.u'rangiv'elser. ('.se f.eks. japansk patent 28?2 ('64)(1961), G. ;.'"l..B'a'rriikow}'.-Chem'. Ber..100, l66l (1967)). ;;''. : ■ Som fortynningsmiddel kan man bruke vann og alle ;..inerté og.eyent.ue.lt vannblandbare organiske oppløsningsmidler.. ' '"'.v.;.Her.tii' hØr;er.'" f.prtrihnsvis. hydrokarboner som benzen, tpluen, xy len;'= alkoholer .som" metanol, etanol, propanol, butanol, benzyl-■".alkohol-,;.-,glykolmonomet.yleter- samt etere som tetrahydrof uran, 'dioksan-,og"'glyk'dldimetyleter.. ;- v .... .'*' ■';..'Reaks j ohstemperaturene kan varieres, innenfor et' stort område,' generelt'arbeides mellom 20 og 220°C, fortrinnsvis
mellom 50. og. 150°C. 'Man kan både bruke • normaltrykk og overtrykk
.i lukket beholder
Når fremgangsmåten utføres i henhold til prosess C omsettes 1 mol pyrazolon-derivat X med 2 til 20 ganger, for-•;trinnsvis' 10.gangers overskudd av ammoniakk. .... Man- går fortrinnsvis frem slik at reaksj onsdeltagerne .omse/ttes , .'.eventuelt .i inert .oppløsningsmiddel, i lukket behoider .ved . forhøyet temperatur. Forbindelsene som dannes lar seg lett - . rense; ved omkrystallisering fra egnet oppløsningsmiddel.
F remgangsmåtevariant D
I henhold til metode D hydrolyseres et pyrazolon- .
(5)-derivat med formel XI
hvor
2 3 f
R , R og R og Z har betydning som angitt ovenfor
med uorganiske eller organiske syrer som f.eks. hydrogenhalogenid-syre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, tri fluoreddiksyre eller blandinger av disse eller med baser som alkali- eller jordalkalihydroksyder, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og ved temperaturer mellom 50 og 200°C.
Pyrazolon-(5)-derivatene med formel XI som benyttes som utgangsstoffer er hittil ikke kjent, men kan fremstilles i analogi med litteratur-beskrevne metoder, idet man f.eks. omsetter en karboksylsyre med formel XIII (R<1>, R<2> og R^ har den tidligere angitte betydning),
som igjen fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende estere som fremstilles fra eventuelt substituerte oksaleddikestere og hydraziner med formel VI, i henhold til en modifisert Curtius-reaksjon, med difenylfosforylazid (T.Shiori et al, J.Amer.chem.Soc. 94, 6203 (1972) eller ifølge metoden beskrevet av Weinstock (J. Org. Chem. 26, 3511 (I96D ) ....
Som fortynningsmiddel brukes vann eller eventuelt vannblandbare organiske oppløsningsmidler som f.eks. alkoholer, av typen metanol, etanol, propanol, etylenglykol, glykolmono--metyleter og etere som tetrahydrofuran og dioksan . Reaksjonstemperaturene kan varieres sterkt,, men man bruker fortrinnsvis temperaturer mellom 70 og 150°Cog normaltrykk, men man kan også benytte lukket beholder ved høyere trykk.
Ved gjennomføring av prosessen i henhold til reaksjonsskjema D blir en mengde pyrazolon-derivat XI, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, rørt med fortrinnsvis 5 til 20 gangers overskudd av vandig syre eller base-oppløsning ved for-høyet temperatur. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utfelles fra reaksjonsoppløsningen ved nøytralisering og kan lett renses ved omkrystallisasjon fra egnet oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåtevariant E.
I henhold til prosess E omsettes et acetylenkarbok-sylsyrederivat med formel XII
med hydraziner med formel VI
2 3 4 2
iivor R , R , R og Z har de ovenfor nevnte betydninger.
Acetylenkarboksylsyrederivater med formel XII, som brukes som utgangsstoffer, er kjent i litteraturen eller kan.fremstilles etter beskrevne metoder (se f.eks. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, III, 1447 ff (1961) og 9, III, 3061 ff (197D) •
Fortynningsmidler kan være alle inerte og eventuelt vannblandbare organiske oppløsningsmidler. Det nevnes fortrinnsvis hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, halogen; klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, tetraklorkarbon, klorbenzen; alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, benzylalkohol, glykolmonometyleter; etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyleter; amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyre-triamid; sulfoksyder som dimetylsulfoksyd; sulfoner som sulfolan og baser som pyridin, pikolin, collidin, lutidin og kinolin.
Som basiske kondensasjonsmidler kommer uorganiske og organiske baser i betraktning. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat og alkoholater som natriumalkoholat og kaliumalkoholat.
Reaksjonstemperaturene kan også her varieres innenfor et stort område, men man bruker fortrinnsvis en temperatur på mellom 50 og 200°C, helst mellom 70 og 150°C. Det anvendes normaltrykk, mén man kan også bruke lukket beholder ved høyere trykk.
Når prosessen gjennomføres etter metode E blir, eventuelt i et egnet fortynningsmiddel, 1 mol acetylenkarbok-sylsyrederivat XII omsatt med 1 mol hydrazin VI. Forbindelsene vil for det meste felles ut som krystaller etter avdamping av fortynningsmidlet og disse kan lett renses ved■omkrystallisering fra egnet oppløsningsmiddel.
De relative mengder som er beskrevet til metode A til E kan naturligvis varieres en del.
De nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen kan brukes som legemidler. De bevirker ved oral eller paren-teral bruk en økning av vann- og salt-utskillingen og kan der-for benyttes til behandling av ødematøse og hypertone tilstander og til utdriving av giftstoffer. Dessuten kan forbindelsene innsettes ved akutt nyresvikt.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte bear-beides til vanlige preparater som tabletter, kapsler, drasjeer, piller, granulater, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløs-ninger ved hjelp av inerte, ugiftige og farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Den terapeutisk aktive forbindelse bør foreligge i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt% av totalblandingen, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
D iurese- forsøk med hunder.
a) Metodé
Man benyttet hunn-Beagle-hunder.
På forsøksdagen fikk dyrene med sluksonde hvert
30. minutt 1 ml/kg oppløsning inneholdende 0, H% NaCl og 0, 2% KC1. Derpå ble forsøkspreparatet administrert oralt og urinen opp-samlet. En forandring av elektrolyttutskillingen ble funnet ved sammenligning med kontrollgrupper som bare fikk oppløs- ' ningsmiddel. Urinmengden ble omregnet i ml/kg. Ut fra urin-volumet og den måte elektrolyttkonsentrasjonen kunne man da utregne utskillingen i mikroval/kg. Bestemmelsen av natrium og kalium skjedde ved flammefotometri, bestemmelsen av kloridmengden potensiometrisk.
b) Resultater.
Resultatene fremgår av tabell I og II. Utskillingen
i nyrene av natrium- og-vann ble ved oral bruk av forsøksprepa-ratene øket betraktelig. Virkningen var avhengig av dosens størrelse.
Utskilling i^uekv. henholdsvis ml/kg/l time.
Eksempel 1.
,3-metyl-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon- ( 5)
0,2 mol (26 g) aceteddiksyreetylester ble oppløst-
i 20 ml absolutt etanol. Til denne oppløsning ble det langsomt under nitrogen tilsatt 0,2 mol (30 g) ci-metyl-4-metylbenzyl-hydrazin i litt absolutt etanol. Etter avslutning av den ekso-terme reaksjon ble blandingen oppvarmet 2 timer under tilbakeløp. Ved avkjøling utkrystalliserte råproduktet., som ble renset ved omkrystallisering fra metanol. Smeltepunkt 144 - 146°C;utbytte 28 g ( 65% av det teoretiske)..
Analogt eksempel 1 ble følgende forbindelse, fremstillet:
Eksempel 2.
3-metyl-l-(a-metyl-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av
aceteddiksyreetylester og ct-metyl-4-brombenzylhydrazin og omkrystallisert av dimetylformamid.
Smeltepunkt 150 - 152°C, utbytte: 86% av det teoretiske.
Eksempel 3-
3-metyl-4-metyl-l-(a-mety1-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metylaceteddiksyreetylester og a-metyl-4-metyl-benzylhydrazin, omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 131 - 133°C, utbytte: 59% av det teoretiske.
Eksempel 4.
3-metyl-4-metyl-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metylaceteddiksyreetyléster og a-metyl-3>4-diklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 160 - l62°C, utbytte: 60% av det teoretiske.
Eksempel 5.
3- metyl-4-metyl-l-(a-metyl-3-klor-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metylaceteddiksyreetylester og ot-metyl-3-klor-4- metylbenzylhydrazin. Omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 145 - l47°C, utbytte: 65% av det teoretiske. fik: • mpe"' ■ ;.
3-metyl-4-metyl-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metylaceteddiksyreetylester og a-metyl-4-fluor-benzylhydrazin. Omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 102 - 104°C, utbytte: kj>% av det teoretiske.
Eksempel 7-
3-metyl-4-allyl-l- (a-metyl-3 , 4-diklorbenzyl )-pyrazolon- ( 5)
ble dannet av a-allylaceteddiksyreetylester og a-metyl-3,4- ' diklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 124 _ i25°C; utbytte: 75% av det teoretiske.
Eksempel 8.
3-mety1-4-ally1-1-(a-mety1-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-allylaceteddiksyreetylester og a-metyl-4-metylben-zylhydrazin. Omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 138 - 139°C; utbytte: 49? av det teoretiske.
E ksempel 9 -
3-metyl-4-ety1-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-etylaceteddiksyreetylester og a-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 153 - 155°C; utbytte: 60% av det teoretiske.
E ksempel 10.
3-metyl-4-f eny 1-1- (a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon- (5) ble dannet av a-fenylaceteddiksyreetylester og a-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra en etanol/dimetylformamid-blanding.
Eksempel 11.
3-metyl-4-( 4-metoksybenzyl-)-l- (a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metyl-4-metylbenzylhydrazin og a-(4-metoksy-benzyl)-aceteddiksyreetylester og omkrystallisert av etanol med litt dimetylformamid. Smeltepunkt 146 - l47°C; utbytte: 60%
av det teoretiske.
Eksempel 12. .3-metyl-4-(4-metoksybenzyl)-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av a-metyl-334-diklorbenzylhydrazin °S a- (,4-metoksybenzyl)-aceteddiksyreetylester. Olnkryst allise ring foregikk fra etanol. Smeltepunkt 172 - 174°C; utbytte: 64% av det teoretiske.
E ksempel 13»
3 -inc-tyl- ': -bfcjiizy 1-1- (a-metyl-3, 4-diklorbenzyl)-pyrazolon- (5)
b: e dannet, av a-benzyl-aceteddiksyreetylester og a-mety 1-3,4-dlklorbenzylhydrazin og omkrystallisert fra en dimetylformamid/ etanolblanding. Smeltepunkt 175 - 177°C; utbytte:' 73% av det teoretiske.
Eksempel <1>4.
3-metyl-l-(a-naftyl-(2)-etyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av aceteddiksyreetylester og a-naftyl-(2)-etylhydrazin. Omkrystalli-
sert fra etanol. Smeltepunkt 145 - 147°C; utbytte: 35%' av
det teoretiske.
E ksempel 15-
3-metyl-l-(a-pyridyl-(4 )-etyl)-pyra'zolon-( 5) ble dannet av aceteddikester og a-pyridyl-(4)-etylhydrazin. Omkrystallisering fra etanol. Smeltepunkt 146 - 148°C; utbytte: 425? av det teoretiske.
E ksempel 16.
3-trifluormety1-1-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av trifluoraceteddiksyreetylester og a-metyl-4-fluor-benzylhydrazin. Rensning fra eter utfelt med petroleter. Smeltepunkt 168 - 170°C; utbytte: 32% av det teoretiske. Eksempel 17-
3-trifluormetyl-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av trifluoraceteddiksyreetylester og a-metyl-3,4-diklor-■ b.enzylhydrazin. Omkrystallisert fra eter/etanol. Smeltepunkt 203 - 205°C; utbytte: 23% av det teoretiske.
Eksempel 18.
3-fenyl-l-(a-etylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av benzoyl-eddikester og a-etylbenzylhydrazin. Omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 170 - 172°C; utbytte: 78% av det teoretiske .. Eksempel 19-
3-fenyl-1- (a-metyl-3, 4-diklorbenzyl)-pyrazolon- ( 5 ) ble d.annet av benzpyleddikester og a-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin. Omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 155 - 157°C; . utbytte: 86% av det ■ teoretiske.
Eksempel 20.
3-amino-l-(a-metyl-3 , 4-diklorbenzoyl )-pyrazolon-( 5 ) ~ >le fremstillet på følgende måte: Til en oppløsning av 0,2 mol (31,8 g) (3-amino-13-etoksyakrylsyreetylest.er og 1,5 g p-toluensulfonsyre i ISO ml etanol ble det ved værelsestemperatur under nitrogengass tilsatt 0,2 mol (41 g) a-metyl-3,4-diklorbenzylhydrazin, oppløst i absolutt etanol dråpevis. Etter to timers omrøring og hen-stand natten over ble reaksjonsoppløsningen inndampet maksimalt på rotasjonsfordamper. Det gjenblivende residu ble oppløst i 2 N natronlut. Eventuelt ikke omsatt utgangsprodukt resp. bi-produkter ble ekstrahert med eter. Den vandige fase ble deretter med eddiksyre bragt til pH 5. - Den derved dannede olje ble opptatt i metylenklorid, den organiske fase tørket over Na2S0^. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utkrystalliserte reaksjonsproduktet. Det ble omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 127 - 129°C; utbytte: 21 g (38,5% av det teoretiske).
Analogt den i eksempel 20 omtalte arbeidsmåte ble det fremstillet følgende forbindelser:
E ksempel 21.
3-amino-l - (a-metyl-3-klor-4-metylbenzyl) -pyrazolon- ( 5 ) ble dannet av g-amino-3-etoksy-akrylsyreetylester og a-metyl-3-klor-4-metylbenzylhydrazin. Det ble omkrystallisert to ganger fra etanol. Smeltepunkt 86 - 88°C; utbytte: 33% av det teoretiske.
E ksempel 22.
3-amino-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av 3-amino-3-etoksy-akrylsyreetylester og a-metyl-4-fluorbenzyl-hydrazin og omkrystallisert fra litt etanol. Smeltepunkt 128 130°C; utbytte: 29% av det teoretiske.
Eksempel 23. 3-metyl-4-ety1-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5)
Til en suspensjon av 0,22 mol (10 g) natriumhydrid i 200 ml absolutt dimetylformamid ble det porsjonsvis satt 0,-2 mol (25,2 g) 3-metyl-4-etyl-pyrazolon-(5)•
Etter avsluttet H2~utvikling ble det til reak-sjonsoppløsningen dråpevis satt 0,2 mol (41,8 g) a-metyl-3,4-diklorbenzylklorid. Deretter ble det omrørt 2 timer ved 60°C, oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet opptatt i vann og surgjørt med fortynnet eddiksyre. Det derved dannede råprodukt ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 153 - 155°C; utbytte 16,7 g (28% av det teoretiske).
Analogt eksempel 23 ble det fremstillet følgende forbindelser:
Eksempel 24. 3-metyl-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-mety1-4-metylbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 144 - 146°C; utbytte 35% av det teoretiske. Eksempel 25-
3-metyl-l-(a-mety1-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) ble dannet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-metyl-4-brombenzylklorid og omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 150 - 152°C; utbytte 45% av det teoretiske.
E k:. ■".■ mpe? 26 .
3-metyl-l-(a-metyl-3» 4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 143-145°C; utbytte 48% av det teoretiske. E ksempel 27-
3-metyl-l-(a-mety1-3-klor-4-metylbenzy1)-pyrazolon- ( 5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-metyl-3-klor-4-metyl-benzylklorid og omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 140 - 142°C; utbytte 43% av det teoretiske.
E ksempel 28.
3-metyl-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-mety1-4-fluorbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 140 - l42°C; utbytte 40% av det teoretiske.
Eksempel 29.
3,4-dimetyl-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3j4-dimetylpyrazolon-(5) og a-metyl-4-metylbenzyl-klorid og omkrystallisert fra metanol/eter. Smeltepunkt 131-133°C; utbytte 50% av det teoretiske. Eksempel 30-
3,4-dimety1-1-(a-mety1-3-klor-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble dannet av 354-dimetylpyrazolon-(5) og a-metyl-3-klor-4-metyl-benzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 145-147°C; utbytte 55% av det teoretiske. I
Eksempel 31.
3,4-dimetyl-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble
fremstillet av 3,4-dimetylpyrazolon-(5) og a-metyl-3»4-diklor-benzylklorid og omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 160-l62<p>C; utbytte 54% av det teoretiske.
Eksempel 32.
3,4-dimetyl-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3j4-dimetylpyrazolon-(5) og a-metyl-4-fluorbenzyl-klorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 102 - 104°C, utbytte 40% av det teoretiske. Eksempel 33-
3-metyl-4-allyl-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metyl-4-allyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-4-metylbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 138 - 139°C; utbytte 30% av det teoretiske.
Eu ,s empe '' 34.
3-metyl-4-ally1-1-(a-metyl-35 4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5)
ble fremstillet av 3-metyl-4-allyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzyl-klorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 124 - 125°C; utbytte .33% av det teoretiske.
Eksempel 35-
3-metyl-4-fenyl-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5)
ble fremstillet av 3~metyl-4-fenyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzyl-klorid og omkrystallisert fra en dimetylformamid/etanol-blanding. Smeltepunkt 2l4-2l6°C; utbytte 50% av det teoretiske.
E ksempel 36.
3~metyl-4-(4-metoksybenzyl)-l-(a-metyl-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metyl—4-(4-metoksybenzyl)-pyrazolon-(5) og a-metyl-4-metylbenzylklorid og omkrystallisert fra etanol/ dimetylformamid. Smeltepunkt 146-147°C; utbytte 45% av det teoretiske.
Eksempel 37-
3-mety1-4-(4-metoksybenzy1)-1-(a-mety1-3,4-diklorbenzy1)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av a-metyl-3,4-diklorbenzy1-klorid og 3-metyl-4-( 4-metoksybenzyl)-pyrazolon-( 5 ) og omkrystallisert fra etanol/dimetylformamid. Smeltepunkt 172-174°C; utbytte 40% av det teoretiske.
Eksempel 38.
3-metyl-4-benzyl-l- ( a-metyl-3 , 4-diklorbenzyl) -pyrazolon- ( 5 ) bl-, fremstillet av 3-metyl-4-benzyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzylklorid og omkrystallisert fra dimetylformamid/ etanol. Smeltepunkt 175-177°C,- utbytte 50% av det teoretiske. Eksempe l 39-
3-metyl-l-(a-(naftyl-2)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-(naftyl-2)-etylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt l45-l47°C, utbytte 25% av det teoretiske.
Eksempel 40.
3-metyl-l-(a-(pyridyl-4)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-metylpyrazolon-(5) og a-(pyridyl-4)-etylklorid og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 146 - 148°C; utbytte 27% av det teoretiske .
Eksempe: 41.
3-trifluormety1-1-(a-mety1-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3~trifluormetylpyrazolon-(5) og a-metyl-4-fluorbenzylklorid. Smeltepunkt 168 - 170°C, utbytte 35% av det teoretiske .
Eksempel 42.
3-trifluormety1-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3~trifluormetyl-pyrazolon-(5) og a-metyl-3,4-diklorbenzylklorid og omkrystallisert fra eter/etanol. Smeltepunkt 203 - 205°C; utbytte 30% av det teoretiske. . Eksempel 43.
3-fenyl-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-fenyl-pyrazolon-(5) og a-mety1-3,4-diklorbenzy1-. klorid og omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 155 - 157°C; utbytte 55% av det teoretiske.
Eksempel 44.
3-fenyl-l-(a-etylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-fenylpyrazolon-(5) og a-ety1-benzylklorid og omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 170 - 172<0>C; utbytte 60% av det teoretiske. Eksempel 45•
3-metyl-l-(a-metyl-3,4-tetrametylen-benzyl)-pyrazolon-( 5) ble fremstillet av 3-mety1-pyrazolon-(5) og a-mety1-3,4-tetramety-lenbenzylbromid og omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 122 - 124°C, utbytte 31% av det teoretiske.
Eksempel 46.
3-amino-l-(a-mety1-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ■
•0,1 mol (24 g) 3-klor-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble oppvarmet i 200 ml etanol med 1 mol (17 g) ammoniakk i 8 timer ved 100°C i autoklav. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen for rensning opparbeidet alkalisk. Det krystallinske, råprodukt ble omkrystallisert to ganger av litt etanol. Smeltepunkt 128 - 130°C; utbytte 15% av det teoretiske. Eksempel 47- 3-amino~I-( a--metyl-3_klor-4-mety lbenzy 1)-pyrazolon-( 5 ) ble fremstillet analogt eksempel 46 av -3-klor.-l-( a-mety1-3-klor-^-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) og ammoniakk. : Det krystallinske . råprodukt ble omkrystallisert fra etanoli. Smeltepunkt 86 - 88°C, -utbytte 4,2 g (8,5% av det teoretiske).. " '. Eksempel 48.
3-amino-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzy1)-pyrazolon-(5)'ble frem
stillet av 3-klor-l-( a-metyl-3, 4-diklorbenzyl )-pyrazolon-(.5 ) og ammoniakk analogt eksempel 46. Det krystallinske råprodukt ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 127 - .128°C; utbytte 2'5% av det teoretiske.. Eksempel 49 . - ,.
3-amino-l-(a-metyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)
0,1 mol (29.,3. g) l-( a-metyl-4-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonyl-amino-pyrazolon-(5) ble -kokt i 200 ml vandig 2 N saltsyre etter tilsetning av 40 ml iseddik i 2 timer under tilbakeløp. Et-ter avk jøling og nøytralisas j on med • fortynnet, natronlut kunne det frasugés krystallinsk produkt. Det ble omkrystallisert fra litt etanol.. Smeltepunkt' 128' -. 130°C, utbytte 17,5 g (79% "av det teoretiske).
Analogt ble det fremstillet følgende forbindelser:" Eksempel 50- '
3-amino-l-(a-metyl-3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av 3-etoksykarbonylamino-1-(a-metyl-3,4-diklorbenzy1}-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 127 - ■128°C; utbytte 85% av det teoretiske. Eksempel 51 ■
3-amino-l-(a-metyl-3-klor-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble fremstillet . av 3-etoksykarb.ony lamino-1- ( a-metyl-3-klor-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 86 - 88°C; utbytte 75% av det teoretiske. Eksempel 52.' 3-metyl-l-(a-mety1-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) 0,074 mol (8,3. g) tetrolsyreetylester ble oppvarmet sammen med 0,074 mol (11,4 g) a-metyl-4-fluorbenzylhydrazin i 7-0 ml n-
butanol i 8 timer under tilbakeløp. Oppløsningen ble inndampet, det faste residu omkrystallisert fra etanol..Smeltepunkt 140 - 142°C; utbytte 4 g ( 25% av. det teoretiske). .Analogt eksempel 52 ble det fremstillet følgende .forbindelser: Eksempel 53-
3-metyl-l-(a-mety1-4-metylbenzy1)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av tetrolsyreetylester og a-metyl-4-metylbenzylhydrazin og omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 144 - 146°C, utbytte 30% av det teoretiske..
Eksempel 54 .
3-metyl-l-(a-metyl—4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet' •av tetrolsyreetylester og a-metyl-4-brombenzylhydrazin og omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 150 - 152°C; utbytte 32% av det teoretiske.
Eksempel 55.
3-metyl-l-( a-metyl-3., 4-diklorbenzyl)-pyrazolon-( 5 ) ble fremstillet av tetrolsyreetylester og a-metyl-3,4-diklorbenzy1-hydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 143 - 145°C; utbytte 40% av det teoretiske.
Eksempel 56 .
3-metyl-l-(a-metyl-3-klor-4-metylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av tetrolsyreetylester og a-metyl-3-klor-4-metyl-benzylhydrazin og omkrystallisert frå metanol. Smeltepunkt 140 - 142°C; utbytte 30% av det teoretiske.
Eksempel 57.
3-metyl-l-(a-naftyl-(2)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet av tetrolsyreetylester og a-naftyl-(2)-etylhydrazin og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 145 - l47°C; utbytte 33% av det teoretiske.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte pyrazoloner-(5) med formel IhvoriR betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer (metyl).,amino, trifluormety1 eller fenyl,R<1> betyr hydrogen, alkyl eller alkenyl med inntil '4 karbonatomer, fényl eller benzyl,R betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer og R^ betyr en fenylrest som er substituert meden eller'to, like eller forskjellige substituenter fra gruppenhalogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller er disubstituertmed en tetrametylengruppe eller betyr en pyridyl- eller naftyl-rest, karakterisert ved at man A) omsetter hydraziner med formel VIhvor 2 "5 • • ■R og R har den tidligere angitte betydning,med eddiksyrederivater med formel VIIhvorR i har den angitte betydning,.X betegner en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-,amino- eller alkylaminorest,Y betegner hydrogen ogY ' betegner nitrll eller gruppenhvor-Y" står for et hydrogenatom eller en alkylrest eller fenylrest eller trifluormetylrest, . 'Y og Y" t.iIsammen danner "gruppenhvor ... Y"' betegner en alkoksy-, aryloksy-, aralkoksy-, alkylmerkapto- eller aralky lmerkaptor.est, eller en. aminogruppe, ■• eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og basiske eller sure katalysatorer som alkali- og" jordalkalihydroksyder eller . -karbonater, eller hydrogenhalogenidsyre.r;, • svove.ls.yre eller sulfonsyrer ved temperaturer mellom 10, og 200°C, eller B) omsetter halogenforbindelser med formel VIIIhvorR og Pi har de tidligere angitte betydninger og 'Å betegner klor, "brom- eller jod, med pyrazolon-( 5)-derivater med formel IXhvorR og R1 har de tidligere angitte betydninger-,eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske baser som'alkallhydrok-syder, -karbonater., -alkoholater, -hydrider eller -amider ved temperaturer mellom 10 og 200°C, el ler ""■".'".spesielt når R i formel I betegner.en aminogruppe, C) omsetter 1-substituerte pyrazolon-(5)-derivater med- formel .XhvorR , R og R-^ har de tidligere betydninger og.Z, betegner halogen eller en alkoksy-, aralkoksy-, alkylmerkapto- eller■aralkyImerkaptorest,med ammoniakk,... eventuelt i .nærvær av inerte. oppløsningsmidler ved- temperaturer mellom 50 og 150°C og trykkmellom 1 og.50 atmosfærer, olle: ■spesielt når R i formel I betegner en aminogruppe, D) hydrolyserer pyrazolon-(5)-derivater med formel" XIhvorR-'-, .R2 og R^ har de tidligere betydninger ogZ betegner en alkyl-, åryl- eller aralkylrest, med syre eller luteventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og .200°C, ellerspesielt når- R i formel I betegner- hy.dr.ogen, alkyl eller fenyl og R^" betegner hydrogen, E) omsetter acetylenkarboksylsyrederivater med formel XIIhvorR betegner hydrogen, alkyl eller fenyl og 2 '.Z betegner-en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-,amino- eller ålkylaminorest,med hydrazin med formel VIhvorR 'og R^ har de'.tidligere betydninger,eventuelt i nærvær av .inerte oppløsningsmidler og uorganiske, eller organiske baser, ved temperaturermellom 50 og 200°c
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2319280A DE2319280A1 (de) | 1973-04-17 | 1973-04-17 | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2363139A DE2363139A1 (de) | 1973-12-19 | 1973-12-19 | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO741365L NO741365L (no) | 1974-10-18 |
NO138530B true NO138530B (no) | 1978-05-12 |
NO138530C NO138530C (no) | 1978-09-20 |
Family
ID=25764996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO741365A NO138530C (no) | 1973-04-17 | 1974-04-16 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte pyrazolon-(5)-derivater |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3957814A (no) |
JP (1) | JPS5314071B2 (no) |
AR (5) | AR207444A1 (no) |
AT (1) | AT337176B (no) |
BG (5) | BG21857A3 (no) |
CA (1) | CA1034953A (no) |
CH (5) | CH605800A5 (no) |
DD (1) | DD113757A5 (no) |
DK (1) | DK136066C (no) |
EG (1) | EG11157A (no) |
ES (3) | ES425373A1 (no) |
FI (1) | FI57587C (no) |
FR (1) | FR2226172B1 (no) |
GB (1) | GB1429141A (no) |
HK (1) | HK70276A (no) |
HU (1) | HU168590B (no) |
IE (1) | IE39212B1 (no) |
IL (1) | IL44626A (no) |
LU (1) | LU69872A1 (no) |
NL (1) | NL177917C (no) |
NO (1) | NO138530C (no) |
PH (1) | PH14829A (no) |
PL (1) | PL96883B1 (no) |
RO (2) | RO69740A (no) |
SE (1) | SE408301B (no) |
SU (2) | SU541430A3 (no) |
YU (1) | YU104874A (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4056533A (en) * | 1973-04-17 | 1977-11-01 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrazol-5-ones |
DE2526467A1 (de) * | 1975-06-13 | 1976-12-30 | Bayer Ag | 4-substituierte pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE3306366A1 (de) * | 1983-02-24 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Muzolimin enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu deren herstellung |
US4663327A (en) * | 1984-05-23 | 1987-05-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones |
JPH0730031B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1995-04-05 | 日産化学工業株式会社 | 2―ピラゾリン―5―オン類の製造法 |
DE3738963A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Bayer Ag | 3-aminopyrazolin-5-one |
US5711929A (en) * | 1989-05-06 | 1998-01-27 | 698638 Alberta Ltd. | Purification of elemental sulphur |
GB8912861D0 (en) * | 1989-06-05 | 1989-07-26 | Sherritt Gordon Ltd | Purification of elemental sulphur |
JPH079410Y2 (ja) * | 1989-05-08 | 1995-03-06 | 株式会社アンレット | 炭酸ガスレーザー光線発振器用ルーツブロワー |
US5300514A (en) * | 1990-07-17 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Company | Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations thereof |
US5399565A (en) * | 1990-07-17 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations therof |
ES2131506T3 (es) * | 1990-09-21 | 1999-08-01 | Rohm & Haas | Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas. |
CN1038249C (zh) * | 1991-08-28 | 1998-05-06 | 罗姆和哈斯公司 | 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2376380A (en) * | 1945-05-22 | Preparation of amino pyrazolones | ||
GB636988A (en) * | 1947-12-24 | 1950-05-10 | Gevaert Photo Producten Naamlo | Improvements in and relating to the production of colour photographic images |
US2511231A (en) * | 1949-03-26 | 1950-06-13 | Eastman Kodak Co | 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography |
US2600788A (en) * | 1949-06-07 | 1952-06-17 | Eastman Kodak Co | Halogen-substituted pyrazolone couplers for color photography |
US2672417A (en) * | 1949-12-31 | 1954-03-16 | Gevaert Photo Prod Nv | Production of color photographic images |
NL279140A (no) * | 1961-05-31 |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253331A patent/AR207444A1/es active
- 1974-03-29 FR FR7411495A patent/FR2226172B1/fr not_active Expired
- 1974-04-09 HU HUBA3058A patent/HU168590B/hu unknown
- 1974-04-11 FI FI1105/74A patent/FI57587C/fi active
- 1974-04-12 BG BG027977A patent/BG21857A3/xx unknown
- 1974-04-12 IL IL44626A patent/IL44626A/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027979A patent/BG22821A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG026395A patent/BG21217A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027978A patent/BG21218A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027980A patent/BG21405A3/xx unknown
- 1974-04-15 RO RO7485201A patent/RO69740A/ro unknown
- 1974-04-15 JP JP4111274A patent/JPS5314071B2/ja not_active Expired
- 1974-04-15 US US05/461,282 patent/US3957814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-15 YU YU01048/74A patent/YU104874A/xx unknown
- 1974-04-15 RO RO7400078420A patent/RO63749A/ro unknown
- 1974-04-15 PH PH15730A patent/PH14829A/en unknown
- 1974-04-15 DD DD177913A patent/DD113757A5/xx unknown
- 1974-04-16 ES ES425373A patent/ES425373A1/es not_active Expired
- 1974-04-16 AT AT313274A patent/AT337176B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 NL NLAANVRAGE7405115,A patent/NL177917C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156577A patent/CH605800A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 PL PL1974170378A patent/PL96883B1/pl unknown
- 1974-04-16 CH CH156677A patent/CH605797A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 EG EG119/74A patent/EG11157A/xx active
- 1974-04-16 CH CH524274A patent/CH603592A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 DK DK208074A patent/DK136066C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156477A patent/CH605801A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 LU LU69872A patent/LU69872A1/xx unknown
- 1974-04-16 SE SE7405078A patent/SE408301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156377A patent/CH596172A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 GB GB1650774A patent/GB1429141A/en not_active Expired
- 1974-04-16 NO NO741365A patent/NO138530C/no unknown
- 1974-04-17 IE IE798/74A patent/IE39212B1/xx unknown
- 1974-04-17 CA CA197,660A patent/CA1034953A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258506A patent/AR208192A1/es active
- 1975-01-01 AR AR258507A patent/AR205271A1/es active
- 1975-01-01 AR AR258508A patent/AR205272A1/es active
- 1975-03-19 SU SU2114308A patent/SU541430A3/ru active
- 1975-03-19 SU SU2115103A patent/SU539525A3/ru active
- 1975-04-25 AR AR258505A patent/AR204951A1/es active
-
1976
- 1976-04-15 ES ES447063A patent/ES447063A1/es not_active Expired
- 1976-04-15 ES ES447064A patent/ES447064A1/es not_active Expired
- 1976-11-11 HK HK702/76*UA patent/HK70276A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3600389A (en) | N-substituted pyrazolo-pyrimidines | |
NO120426B (no) | ||
NO138530B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte pyrazolon-(5)-derivater | |
US5550147A (en) | Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
NO301929B1 (no) | 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater | |
SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
NO832016L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazinon-derivater | |
DE1946370B2 (de) | Substituierte Pyrazol-4-essigsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
US3250761A (en) | New sulfonamides | |
NO141850B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolderivater | |
Graham et al. | Investigation of Pyrazole Compounds. VIII. 1 Synthesis and Acylation of Pyrazolones Derived from Hydrazine and Methylhydrazine | |
NO139439B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolon-(5)-forbindelser | |
SU559643A3 (ru) | Способ получени производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола или их солей | |
DK143398B (da) | Pyrazinthiolcarboxylat til brug som mellemprodukt ved fremstilling af 3,5-diamino-6-chlorpyrazinoylguanidiner og 3,5-diamino-6-chlorpyrazinamidoguanidiner | |
US3399196A (en) | Nu-substituted pyrazolo-pyrimidines | |
US3833594A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters | |
JP2021506872A (ja) | イミニウム化合物の製造のための方法、及びピラゾール誘導体の製造におけるそれらの適用 | |
NO321357B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-1(2H)-ftalazinoner | |
US2839529A (en) | Isothiazole compounds | |
DE4417705A1 (de) | Substituierte Furoxane | |
SU545257A3 (ru) | Способ получени 1-замещенных пиразолонов-5 или их солей | |
US2532547A (en) | Z-aminoalkyl-glyoxaline derivatives | |
US3245998A (en) | Processes for the production of picolinic acid dericatives | |
DK145892B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazinamidderivater | |
US4022782A (en) | 4-Piperazinyl derivatives of pyrazolo [1,5-a]-quinoxaline-3-carboxylic acids and esters |