DE1946370B2 - Substituierte Pyrazol-4-essigsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Substituierte Pyrazol-4-essigsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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DE1946370B2
DE1946370B2 DE1946370A DE1946370A DE1946370B2 DE 1946370 B2 DE1946370 B2 DE 1946370B2 DE 1946370 A DE1946370 A DE 1946370A DE 1946370 A DE1946370 A DE 1946370A DE 1946370 B2 DE1946370 B2 DE 1946370B2
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salts
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I
R4
CH-COOH
(D
in welcher R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Alkoxygruppen mit J bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen,
R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.
Als pharmakologisch vertretbare Salze mit ein- oder mehrwertigen Kationen seien beispielsweise solche mit Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Aluminium oder mit Slicksloflbasen, wie Ammoniak, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Glucosamin oder N-Methylglucosamin genannt.
Bei den erfindungsgemäß bevorzugten substituierten Pyrazol-4-essigsäuren haben die Substituenten folgende Bedeutung:
R1 H—, C6H5-, P-Cl-CnH4-, Hi-Cl-C6H4-, 0-CI-C6H4-P-CH1-C6II4-, ITi-CFj-C6H4- P-CH3O- C6H4-, 3,4-(CH5O)2-C6H1-,
R2 H— ,C6H5-P-Cl-C6H4-,m-CH.,O—C6H4 R1 C6H5- P-CH1-C6H4, P-Cl -C„H4-,
Hi-CH3O-C6H4-R4 H—, CHj.
Die Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind dadurch gekennzeichnet, dall man entweder
a) Verbindungen der allgemeinen Formel Il
R-
R4
CH A
(11)
N
R1
in der A Tür ein funktionellcs Derivat tier Carboxylgruppe, vorzugsweise für eine lister-, I hioesler-.Amid-, I hioamid-, Hydra/id-, A/id-, Imindester-, Amidiii-, Nilril-, I lulioxamsänie- oder Trihalimciiincthangruppe, steht und die Reste R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben, in neutralem, saurem oder alkalischem Milieu oder Hydrolyse oder, wenn A für eine tertiäre Alkylestergruppe, vorzugsweise eine tertiäre Butylestergruppe, steht, vorzugsweise eine tertiäre Butylestergruppe, steht, der Thermolyse und wenn A für eine Benzylestergruppe stellt, der Hydrogenolyse unterwirft und die Säuren der Formel I gegebenenfalls durch Ansäuern aus den Lösungen ihrer Salze in Freiheit setzt bzw. die Salze durch Einengen oder Aussalzen aus der alkalischen Lösung ausfallt, oder
b) /i-Dicarbonylverbindungen der Formel III bzw. deren Derivate, deren Enolform der Formel IV entspricht, mit Hydrazinen der Formel V umsetzt, wobei in den Formeln III—V
R2
O = C R4
\ I
CH-CH-COOH
/ O=C
R3 R2 Z —c' R4
\ I
C —CH-COOH
(III)
(IV)
O = C
R-'
R' — NH-NH,
(V)
die Substituenten R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I und Z Tür die Gruppen OH, OR5, OCOR5, NH2 und NRi, worin R5 einen Niederalkylresi bedeutet, steht
und die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung der freien Säuren mit entsprechenden anorganischen und organischen Basen gewinnt oder über eine doppelte Umsetzung den Austausch eines Kations gegen ein anderes Kation vornimmt.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen, die eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer Salze neben gebräuchlichen Zusatz- und Trägerstoffen enthalten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Lis wurde gefunden, daß substituierte Pyra/ol-4-essigsäuren der Formel I und ihre Salze bei geringer Toxi/ilät ausgeprägte antiphlogistische, unalgclische und temperaUirsenkende Wirkung aufweisen. Aus einigen ausgewählten, in den Tabellen I 3 zusammengestellten Beispielen ist ersichtlich, daß die eiTmdungsgeniiißen Verbindungen den aufgeführten Vergleichsprä paraten durch ihre stärkere entzündungshemmende b/w. analgetische Wirkung und durch ihre größere therapeutische Breite überlegen sind.
Darüber hinaus wirken die Substanzen temperatursenkend, wie aus der Tabelle 4 hervorgeht.
Tabelle
κ-
(Nicopyren ad Inj.)
O O O
Br
CH3
/V
CH3
Cl
Cl
CH3O CH3^f V Cl-/ V
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
R-1
Cl-
H H H H H H H
H H
H H
H H H H
p. Humming
des Carra-
ιιιη 4(l"l,
(RaIIeI1I		 Thcrap.
(JlIOl.
■· l-DWl-l)
niu/iqi oral
800 : »1000 <κ(),8
279 50 5,6
4(K)
120
250
63
6(K) 70
500 70
242 35
440
250 50
312
100
75 20
20,0
8,6
7,1
6,9
55,0
7,5
8,3
3,2
5,0
~ 125 KK) -1,3
62,4
14,3
3,8
500 ~ 80 »6
-80
Fortsetzung
// V
CH3O
CH3O
// V
C H3 O -
Cl
/ V
Cl-
OCH3
Cl
R'
H H
CH3O
OCH,
CH3
H
H
H
Ca-SaIz
Gemisch
ID*,, llnnmiinp I hcrap.
Maus. tics C'aiia-
ηιμ/kt! gcnin-i idenis ι.ΐ)5,,/ΐ-:η
i. p. um 40",,
(Rallel'l
Hl),,,
ηιμ'Κμ nr;il
> 125 55 >"> \
<5(X) <9 1
210
6(X)
340
H 215
Morpholinsalz i. p.
H >1000
N-Mcthyl- oral glucamin-Salz
H 7(X)
Ethylendiamin- oral Salz
75
60
280 -120
18
250
125
144
100
199
312 ■ ~120
770 oral
25
2,8 IO
-2,3
13,9
> 62,5
3,2
100
6,6
2,5
-2,6
193
30,7
~20 >50
28
Fortsetzung
Cl
Cl
// V
// V
*) Winder et al., !'roe. Soc. exp. Biol. Mcd. I 11 (1962), S. 544.
Tabelle 2
I.!)<,,, Hemmung Therap.
Mans, des Carra- Quol. nig/kg genin-Udems LDsu/l·! i. p. um 40%
(Raltu)* I
IiH41,
nig/kg oral
H 730 -15 -49
Piperazin-Salz oral
H 830 10
Diethanülamin- oral
II FI
M H H
/ V H H H H H M
H II M H
LD511 Hemmung Therap.
Maus, des UV- Quilt.
mg/kg Erythums LI)5,,/l:I)5i>
i. p. Li in 50%
(Meerschwein chen)*)
mg/kg ural
800 £300
400
600
242
312
KX)
75
20
20
5(X) >20
IO
440
63
$2,7
20,0
30,0
<25
24,2
31,4
10,5
250 ~2() -12,5
104
0,3
4,5 16,7
Fortsetzung
11
R-
R1
CH3O
•"Λ
Cl
H H
♦| Wi ml er el ;il.. Arch. im. l'liarmacod) η. 1Ιίι(Ιι>5Χ|. S. 261.
Tabelle 3
R-
(Nicopyron ad Inj.) Aminophenazon
II II 12
1.1),,, Hemmung Thcrap.
Maus. iles UV- ' Qiiol.
mg/kg I-rvthems Ll)5,,/!-:!),
i. p. um 50%
(Meer
schwein
chen]·)
»500
> 125
<500
280
Gemisch 250
Morpholin-Salz i. p.
oral
12
»50
> ίο (-20)
<41,7
140
125
1,5
144 Il
13.
-51
199 5 39,8
340
Na-SaIz		 3 113,3
215 3 71,7
1.1>„, Analjiciischc Ihcriipcu-
Maus. Wirkung*) lischcr
mg/kg l'Dsd Qiioliciil
i. p. mg/kg p. o. I I),,,/!·.!),,,
800 330
400 600
250 50
>60 50
5,3 6,6
S 6,7 12
Fortsetzung
Cl
O O
13
R-
Br
Cl
J V
CH3
Cl
CH3O
// V
R4
CH3O
14
1-I)-Sd Analgclischc Therapcu-
Miuis, Wirkung*) lischcr
ηιμ/Ι<μ IiDm Quulicnl
i. I . mg/kgp. <i. I.Dsii/iiD.v
242
120
250
312
OCH3
OCH3 18
13,4
17
14,7
.4,5 ~
Cl H H 250 >30 <8,3
CH3O —/~~ O f H 312 2 156
"V
>-c,- "V
f
210 »30
280
35
Gemisch 250 £12 -21
17
18,4
*) Gemessen an der durchschnitllichcn Verzögerung der Ahwehrrcaklinn der Minis um 40% während 2 Stunden bei Reizung der Schwun/-wurzel mit einem Brcnnstrahl.
Tabelle 4
(Nicopyron ad Inj.] Aminophenazon
R'
Cl
LD51,
Minis,
ing/kp i. p.		 Antipyr. Wirkg.
Senk. d. Temp.
(Ratte) um 1.5 T
I:Di .5 ηιμ/ki; i. p.		 Thcriip. Quolienl
1.D.WI;D5„
800 »300 -C 2,7
300 70 4,7
<20
FortsiM/iing
Br
ir I.D.,,,
Maus,
niü/ky i. p.		 Anlipjr. Wirk}!.
Senk. d. Tcmp.
(Riillc) um 1.5 C
HD|j my/ky i. p.		 Therap. (Junlicnt
I.Dsn'HD.,,,
H 242 >20 <12J
H 250 >20 <12,5
280
16,5
Die crfindungsgcmüßen Verbindungen kommen vor allem für die Behandlung der verschiedenartigsten rheumatischen oder anderen entzündlichen Krankheilsprozessc, wie z. B. von progressiver chronischer Polyarthritis, rheumatischem Fieber, Reizzuständen bei Arthrosen, schmerzhaften postoperativen Schwellungen und Entzündungen, Gclenkergüssen, Verstauchungen etc., in Betracht. so
Pharmazeutische Zubereitungen können oral, rektal oder als Lösungen von Salzen parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden.
Für die o-ale Anwendung kann der Wirkstoff in Form von Tabletten, Granulat, Kapseln, Sirup oder trinkbaren Lösungen verabreicht werden. Zum Schütze der Wirkstoffe können Tabletten mit einem gegen Magensäurc resistenten überzug versehen werden.
Tabletten können übliche Trägerstofie wie Lactose, Saccharose, Mais- oder Kartoffelstärke, Amylopektin, Gelatine, Äthylcellulosc, Gummi arabicum, Talkum und Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylcnglykol enthalten.
Die rektale Anwendung kann in Form von Suppositorien erfolgen, während für eine parenterale Applikation sterile, insbesondere isotonische Lösungen in Frage kommen.
Die Pyrazole der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt weiden, so
Die Hydrolyse der Pyrazol-4-cssigsäurederivate der Formel II in alkalischem, saurem oder neutralem Milieu kann nach den üblichen Methoden, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines Lösungsvcrmittlers, wie beispielsweise niederen Alkoholen, Dioxan oder Aceton, durchgeführt werden. Zur Reinigung der Pyrazol-4-cssigsäuren kann deren alkalische Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert werden, mi
Die in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten Temperaturangaben sind Celsiusgrade.
Beispiel 1
a) 80,0 g SJ-Dibenzoyl-propionsaurc-alhylcster. μ 32 g Phenylhydrazin und 20 g Eisessig werden in einer Stickstoffatmosphäre 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert die Hauptmenge Eisessig ab, löst den Rückstand in 700 ml Benzol unc schüttelt mit Wasser aus. Das Benzol wird abdestillien und der Rückstand mit 300 ml Äthanol, 300 m Wasser und 20 g Natriumhydroxid 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man den Aiko hol ab, verdünnt mit Wasser auf ca. I I, schüttelt mii Benzol aus, klärt in der Siedehitze mit Aktivkohle und säuert unter Rühren bei Raumtemperatur langsam aul ca. pH 3 an. Die Lösung wird dann kurz bei 50—60r gerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit warmem Wasser gewaschen. Man erhält 81 g 1.3.5-Triphenylpyrazol-4-essigsäure vom F. 210—212°; Ausbeute 89% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 211—212° b) Der als Ausgangsprodukt benötigte 3.3-Dibenzoyl-propionsäureäthylester wird wie folgt hergestellt Eine Lösung von 100g l.S-Diphenyl-lJ-propandion in 200 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von 21,5 g 50 proz, Natriumhydrid (Suspension in Paraffinöl) in 400 ml Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung läßt man bei Raumtemperatur in etwa 2 Stunden 82 g Bromessigsäureäthylester zulaufen und rührt noch 20 Stunden nach. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen und bei pH 4 mit Wasser ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan/Petrolathcr (Sdp. 50—70°) umkristallisiert. Man erhält 115 g Produkt, welches bei 81—83° schmilzt; Ausbeute 83°/ der Theorie. F. 83—84° nach nochmaligem Umkristallisieren.
c) Setzt man den unter (b) durch Einengen erhaltenen Rückstand ohne Umkristallisieren mit Phenylhydrazin und Eisessig direkt weiter nach (a) um, erhält man U.S-Triphenyl-pyrazoM-essigsäure in 76% Ausbeute, bezogen auf eingesetztes 1.3-Diphcnyl-1.3-propandion. F. 210-212°.
Beispiel 2
8,0 g 3.3-Dibcnzoyl-propionsäurc-äthylester, 5,9 g p-Chlorphenylhydrazin-sulfat, 2,5 g Natriumaatat und 3,0 g Eisessig werden analog Beispiel 1 (a) umgesetzt. Man erhält 7,9 g3.5-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäurc; Ausbeute 78% der Theorie. F. 193-194".
809 545/48
Beispiel 3 Beispiel 7
Analog Beispiel 2 erhält man aus 8,0 g 3.3-Dibenzoyl-propionsäure-äthylester, 5,5 g o-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid, 2,5 g Natriumacetat und 4,0 g Eisessig 3,7 g 3.5-Diphenyl-l-{o-chIor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure vom F. 191—193°; Ausbeute 37% der Theorie.
Beispiel 4
Ul
a) 6,0 g 3.3-Dibenzoyl-propionsäure-äthylester, 3,7 g (,x,,%vX-Trirluor-m-tolyl)-hydrazin, 1,3 g Eisessig und 40 ml Chlorbenzol werden 6 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei das entstehende Reaktionswasser abdestilliert wird. Man schüttelt die Reaktionslüsung mit Wasser aus, engt ein und Chromatographien den Rückstand über neutrales Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Benzol/Cyclohexan. Man erhält 5,3 g 3.5-Diphenyl-l-(a,jiyx-trißuor-m-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure-äthyIester (60% der Theorie) vom F. >o 73—80°. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol
F. 78—80°.
b) Die Verseifung des Esters analog Bespiel 1 (a) ergibt in 81 % Ausbeute 3.5-Diphenyl-l-(,xyxy\-trifluorm-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure. F. 166—167°.
Beispiel 5
a) Zu einer Lösung von 1,5 gSJ-Dibenzoyl-propionsäureäthylester und 3 g Eisessig in 90 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur in 1 Stunde eine Lösung von 3,0 g Hydrazinhydrat in 10 ml Äthanol zugetropft und anschließend 3 Stunden nachgerührt. Man klärt mit Aktivkohle, versetzt mit 150 ml Wasser und kühlt im Eisbad. Der Niederschlag wird abgesaugt und r> getrocknet, in 400 ml Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt und getrocknet.
Man engt ein auf ein kleines Volumen und fallt mit der dreifachen Menge Cyclohexan. Man erhält 13,1 g 3.5-Diphenyl-pyrazol-4-essigsäure-äthylester; Ausbeute 86% der Theorie, F. 117—118°.
b) 3 g des Esters werden mit 15 ml Äthanol, 15 ml Wasser und 3 g Natriumhydroxid 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man erhält 2,5 g 3.5-Diphenyl-pyrazol- -13 4-essigsäure; Ausbeute 92% der Theorie. F. 21CK—21 Γ.
Beispiel 6
a) 12,0 g 3.3-Bis-(p-chlorbenzoyl)-propionsäureäthylester, 3,9 g Phenylhydrazin und 2,7 g Eisessig werden 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt, mit Benzol versetzt und mit Wasser bei pH 2—3 ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird zur Trockne eingeengt und der kristalline Rück- 3r> stand aus Cyclohexan/Petroläther (Sdp. 50—70°) umkristallisiert. Man erhält 13,0 g l-Phenyl-3,5-bis-(p - chlor - phenyl) - pyrazol - 4 - essigsäure - äthylester; Ausbeute 91% der Theorie. F. 120—122°.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 3.3-Bis-(p-chlor- fen benzoyl)-propionsäure-äthylester wird analog Beispiel 1 (b) aus 1.3-Bis-(p-chIorphenyl)-1.3-propandion und Bromessigsäure-äthylester hergestellt. F. 108°.
b) 12,5 g des Pyrazolessigesters werden entsprechend Beispiel 1 (a) 1,5 Stunden verseift und aufgearbeitet, μ Man erhält 8,9 g l-Phenyl-3.5-bis-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure: Ausbeute 83% der Theorie.
F. 204 206°.
a) 20 g 1.3-Bis-(m-methoxy-phenyl)-1.3-propandion werden mit 12,9 g Bromessigsäureüthylestcr und 3,4 g 50%igem Natriumhydrid analog Beispiel i (b) alkyliert und das rohe Alkylierungsprodukt mit 8,0 g Phenylhydrazin entsprechend Beispiel 1 (c) zum Pyrazolester umgesetzt. Durch Verseifung*erhält man 9,7 g 1 - Phenyl - 3.5 - bis - (m - methoxy - phenyl) - pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 33% der Theorie, bezogen auf das Diketon. F. 129—131°.
b) 1.3- Bis - (m - methoxy - phenyl) -1.3 - propandion wurde analog dem Verfahren von S w a m e r und Hauser, J. Am. Chem. Soc. 72, 1352 (1950) aus m - Methoxy - benzoesäuremethylester, m - Methoxyacetophenon und Natriumhydrid hergestellt. F. 69— 71°.
Beispiel 8
a) 10 g 4-Dimethylamino-3-benzoyl-buten-(3)-säure-methyiester und 4,7 g Phenylhydrazin werden 4 Stunden auf 100° erwärmt, die ReakMonsmischung in Benzol aufgenommen und bei pH 3—4 mit Wasser extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und der rohe Pyrazolessigester analog Beispiel 1 (a) in 20 ml Methanol und 25 ml 2n-Natronlauge verseift. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (Kp. 50— 70°) erhält man 7,1 g l.S-Diphenyl-pyrazoM-essigsäure; Ausbeute 63% der Theorie. F. 107—110".
b) 4- Dimethylamino - 3 - benzoyl - buten - (3) - säurcmethylester wird wie folgt hergestellt: 23 g 3-Benzoylpropionsäure-methylester, 30 g Dimethylformamiddimethylacetal und 1 g Eisessig werden 8 Stunden in einem Bad von 120° erhitzt und dann in 3 Stunden das entstandene Methanol abdestilliert. Die Reaktionslösung wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand aus Bcnzol/Petroläther(Kp. 50—70") umkrislallisiert. Man erhält 14 g Produkt. F. 114 115°.
Beispiel 9
5,5 g 4-Dimethylamino-3-benzoyl-buten-(3)-säuremethylester, 4,7 g p-Chlorphenylhydrazin-sulfat, 2,0 g Natriumacetat und 20 ml Eisessig werden 30 Min. zum Sieden erhitzt und analog Beispiel 1 (a) weiter aufgearbeitet. Man erhält 4,7 g 5-Phenyl-l-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 67% der Theorie. F. 110—111".
Beispiel K)
5 g 4-Dimethylamino-3-(p-chlorbenzoy!)-buten-(3)-säure-melhylester, 2,0 g Phenylhydrazin und 1,0 g Eisessig werden 3 Stunden auf 110" erwärmt. Man arbeitet analog Beispiel 1 (a) auf und erhält 4,1 g 1 - Phenyl - 5 - (ρ - chlorphenyl) - pyrazol - 4 - essigsäure; Ausbeute 73% der Theorie. F. 185—186".
4 - Dimethylamino - 3 - (p - chlorbenzoyl) - buten - (3)-säure-methylester wird analog Beispiel 8 (b) aus 3 - (p - Chlorbenzoyl) - propionsäuremethylester und Dimethylformamiddimethylacetal hergestellt. F. HK)— 101°.
Beispiel 11
Aus4-Dimethylamino-3-(p-chlorbenzoyl)-buten-(3)-süure-mcthylester, p-Chlorphenylhydrazin-sulfat und Natriumacetat wird analog Beispiel 10 in 60%igcr Ausbeute 1.5-Bis-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure erhalten. F. 195—196".
Beispiel 12
20g IJ-Diphenyl-U-propandion, 4,3 g 50%iges Natriumhydrid (in Paraffinöl) und 20 g ,\-Brompro- -, pionsäureäthylester werden in 300 ml Dimethylformamid 20 Stunden bei Raumtemperatur und 20 Stunden bei 50° gerührt und analog Beispiel 1 der entstehende 2 - Methyl - 3.3 - dibenzoyl - propionsäure - äthylester aufgearbeitet, das Rohprodukt mit 9,0 g Phenylhydrazin und 8 g Eisessig umgesetzt und der rohe Pyrazolester verseift. Man erhält 5,7 g x-Methyl-1.3.5-triphenyl-pyrazol-4-essJgsäure; Ausbeute 17% der Theorie, bezogen auf das Diketon. F. 95—99°.
Beispiel 13
Eine Lösung von l^^-Triphenyl-pyrazol^essigsäure in der äquivalenten Menge Natronlauge wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrührt. Man erhält das Natrium-Salz der Säure vom F. 209—210°.
Beispiel 14
Analog Beispiel 2 erhält man aus 3.3-Dibenzoylpropionsäure-ethylester und p-Fluorphenylhydrazin, m-Chlorphenylhydrazin, p-Methoxyphenylhydrazin, ρ - Bromphenylhydrazin, m - Bromphenylhydrazin, 3.4-Dichlorphenylhydrazin, 2.4-Dichlorphenylhydrazin, 3-Chlor-2-methylphenylhydrazin, p-Tolylhydra- jo zin, m-ToIylhydrazin oder deren Salzen über die entsprechenden Pyrazol-4-essigsäiireethylester
3.5-Diphenyl-l-(p-fluorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 196—197°), Γ)
X5-Diphenyl-l-(m-chIorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 185—188"),
3.5-Diphenyl-l-(p-methoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 195—196°),
3.5-Diphenyl-l-(p-bromphenyl)-pyrazol- "'
4-essigsäure (F. 199—200"),
3.5-Diphcnyl-l-(m-bromphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 173—176"),
3.5-Diphenyl-l-(3.4-dichlorphi-nyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 207—210°), ^
3.5-Diphenyl-l-(2.4-dichlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 203—205"),
3.5-Diphenyl-l-(3-chlor-2-methylphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 178—181°),
3.5-Diphenyl-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure '"
(F. 181 — 183°),
3.5-Diphenyl-l-(m-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure
(F. 175—177°).
Beispiel 15 "
Analog Beispiel 7 erhält man aus 1-Phenyl-3-(p-methoxyphenyl)-1.3-propandion mit Bromessigsäureäthylester 3-Benzoyl-3-p-anisoyl-propionsäureäthylester, der mit Phenylhydrazin zu einer Mischung von 1.3- Diphenyl - 5 - (ρ - methoxyphenyl) - pyrazol-4-essigsäureäthylester und 1.5-Diphenyl-3-(p-methoxyphenyl) - pyrazol - 4 - essigsaure - äthylester umgesetzt und zu 1.3-Diphenyl-5-(p-methoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure mit F. 171 — 172"C nach Chromatographie in Benzol/Eisessig (20: 1) und 1.5-Diphenyl-3-(p-methoxypheny!)-pyrazol-4-essigsäure mit F. 213—-214" C (aus Benzol) verseift wird.
Beispiel 16
17,6 g l-Phenyl-S-ip-chlorphenylJ-pyrazoM-acclonitri) und 180 ml 25%ige Salzsäure werden 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, der Ansatz mit konz. Natronlauge auf pH 3 bis 5 abgestumpft und die ausgefallene Säure abfiltriert. Man löst in verdünnter Lauge, klärt mit Aktivkohle, Fällt mit Mineralsäure wieder aus und kristallisiert aus Ethanol/Wasscr um. Man erhält 17,1 g l-Phenyl-3-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 91% der Theorie. F. 148— 150° C.
In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Pyrazol-4-acetonitrilen folgende Pyrazol-4-essigsäuren:
1.3-Diphenyl-pyrazo!-4-essigsäure
(F. Il 1,5—112,5"C),
lJ.S-Triphenyl-pyrazol^-essigsäure
(F. 211— 2!2"C),
l-Phenyl-3-(p-fluorphenyl)-pyrazoI-4-essigsäure
(F. 151 —152"C),
l-Phenyl-3-(p-bromphenyl)-pyrazol-4-essigsäure
(F. 141 —142° C),
l-Phenyl-3-(p-methoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 160—I62°C),
3-(p-Chlorphenyl)-l-(p-methoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 141 —142,5UC), 3-(p-Chlorphenyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 145,5—146,5"C), 3- Phenyl- l-(p-fluorphenyl)-pyra.zol-4-essigsäure
(F. 126—128° C),
l-Phenyl-3-(3-methyl-4-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 153—155°C), l-Phenyl-3-(3-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure
(F. 124—125"C),
l-Phenyl-3-(3.4-dichlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 171 —172"C), 3- Phenyl-1 -(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsa ure
(F. 166—168"C),
3-Phenyl-l-(p-bromphenyl)-pynizol-4-essigsä ure
(F. 161-162"C),
l-Phenyl-3-(p-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure
(F. 140—141°C),
1.5-Diphenyl-3-(p-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 252—253"C), 3-(p-lsopropylphcnyl)-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure (F. 185,5—186,5"C).
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrazolacelonilrile können wie folgt hergestellt werden:
Eine heiße Lösung von 40 g 4-Hydroxymethyll-phenyl-3-(p-chlorphenyl)-pyrazol in 500 ml Benzol wird in 2 Stunden zu 167 g siedendem Thionylchlorid getropft und noch 3 Stunden zum Sieden erhitzt. (Die Komponenten können auch gemischt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt werden.) Man engt die Lösung i. Vak. ein, versetzt mit 250 ml Benzol und engt nochmals ein. Das zurückbleibende rohe 4-Chlormethyl-l-phenyl-3-(p-chlorphenyl)-pyrazol wird in Minuten in eine Lösung von 34 g Natriumcyanid in 300 ml Dimethylsulfoxid bei 40°C eingetragen, Stunde bei 40"C nachgerührt und über Nacht stehen gelassen. Man versetzt mit 900 ml Chloroform, schüttelt mehrmals mit Wasser aus und trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat. Nach dem Einengen verbleiben 42 g Rückstand, die aus Benzol/
oläther umkristallisiert ν erden. Man erhält 38 g lienyl - 3 - (p - chlorphenyl) - py razol - 4 - acetonitril; )cute92% der Theorie. F. 124—124,5°C.
ähnlicher Weise erhält man aus den entsprecheni-Hydroxymethylpyrazolen über die entsprechcn-4-Chlormethyl-pyrazole
U-Diphenyl-pyrazol^-acetonilril
(F. 88~89°C),
U.S-Triphenyl-pyrazol^-acctonitril
(F. 123,5—124° C),
l-Phenyl-3-(p-fluorphenyl)-pyra7ol-4-acetonitril (F. 119—120 C),
l-Phenyl-3-(p-bromphenyl)-pyrazol-4-acetonitrir(F. 134—136° C),
l-Pheny]-3-(p-melhoxyphenyl)-pyrazol-4-acetonitrii (F. 123—124,5r C),
S-tp-ChlorphenylJ-l-ip-methoxyphenylJ-pyrazol-4-acetonitril (F. 131—132"C),
S-ip-ChlorphcnylJ-Hp-tolylJ-pyr-'zoI-4-acetonilril (F. 120,5— 122"C),
3-Phenyl-l-(p-fluorphenyl)-pyrazol-4-acetonitril (F. 118—1!90C),
l-Phenyl-3-(3-methyl-4-chlor-phenyl)-py razol
4-acetonitril (F. 107,5—108,5°C),
l-Phcnyl-3-(3-chlor-phcnyl)-pyra?.ol-4-acetonitriI (F. 137—138'C),
l-Phenyl-3-(3.4-dichlor-phcnyl)-pynizol-4-acetonitril (F. 129—130,50C),
S-Phenyl-l-ip-chlorphenyO-pyrazol^-acetonitril (F. 99—1000C),
3-Phenyl-l-(p-biomphenyl)-pyrazol-4-acetonitril (F. 85 —87C'C),
l-Phenyl-3-(p-lolyl)-pyrazol-4-acetonitril (F. 110,5-11 Γ C),
1 .S-Diphenyl-S-lp-chlor-phenylJ-pyrazol-4-acetonitril (F. 187,5—189°C), 3-(p-Isopropylphenyl)-l-phenyl-pyrazol-4-acctonitril (F. 96—97"C).
Beispiel 17
Durch Zutropfen eines kleinen Überschusses Morpholin zu einer Lösung von 1-PhenyI-3-(p-chlorphenvl)-pyrazol-4-essigsäiirc in Ether erhält man das Morpholin-Saiz der Säure vom F. 117-118 C.
Beispiel 18 Rezeptur für Tabletten
Tablette enthält
25 mg U.S-Triphenyl-pyrazoM-essigsäure. 63 mg Maisstärke.
160 mg Lactose,
2 mg Magnesiumstearat.
Der feingemahlene und gesiebte Wirkstoff wird mit den anderen Bestandteilen vermengt und zu Tabletten verpreßt.

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Substituierte Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel 1
(D
worin R1, R2, R3 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Pheny !gruppe bedeuten, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.
2. Verbindungen nach Formel I, in welcher
H—, C6H5-, P-Cl-C6H4-, m-CI—C6H4-, 0-Cl-C6H4-, P-CHj-C6H4-ITi-CF3-C6H4-, P-CH3-O-C6H4-3,4-(CH3O)2-C6H3-,
H-, C6H5-, P-Cl-C6H4-,
m-CH3O—C6H4-,
R3 C6H5-, P-CH3-C6H4-, P-CI-C6H4-, m-CH3O—C6H4 und
H—, CH3— bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.
3. l,3,5-Triphenyl-pyrazol-4-essigsäurc und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.
4.1 -Phenyl-3-(p-Chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäurc und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel II
CH-A
(II)
in der A für ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe steht und die Reste R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, in neutralem, saurem oder alkalischem Milieu der Hydrolyse oder, wenn A für eine tertiäre Alkylestergruppe steht, der Thermolyse oder, wenn A für eine Benzylestergruppe steht, der Hydrogenolyse unterwirft und die Säuren der allgemeinen Formel I gegebenenfalls durch Ansäuern aus den Lösungen ihrer Salze in Freiheit setzt bzw. die Salze durch Einengen oder Aussalzen aus der alkalischen Lösung ausfällt, oder /i-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel III bzw. deren Derivate, deren Enolform der allgemeinen Formel IV entspricht, mit Hydrazinen der allgemeinen Formel V
R2
(IH)
O = C R4
\ I
CH-CH-COOH
/
O = C
R'
R2
Z-C R4
\ I
C — CH- COOII (IV)
/
O = C
R1 NH NH,
(V)
umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln III bis V die Substituenten R', R2, R' und R4 die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 und Z für die Gruppen OH, OR5, OCOR5, NH2 und NR2, wobei R5 einen Nicderalkylrest bedeutet, stehen, und gegebenenfalls die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzung der freien Säuren mit entsprechenden anorganischen und organischen Basen gewinnt oder über eine doppelte Umsetzung den Austausch eines Kations gegen ein anderes Kation vornimmt.
6. Arzneimittel, einhaltend eine Verbindung nach Anspruch I bis 4.
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