DE1946370B2 - Substituted pyrazole-4-acetic acids, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents

Substituted pyrazole-4-acetic acids, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them

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DE1946370B2
DE1946370B2 DE1946370A DE1946370A DE1946370B2 DE 1946370 B2 DE1946370 B2 DE 1946370B2 DE 1946370 A DE1946370 A DE 1946370A DE 1946370 A DE1946370 A DE 1946370A DE 1946370 B2 DE1946370 B2 DE 1946370B2
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel IThe invention relates to substituted pyrazole-4-acetic acids of the general formula I.

R4 R 4

CH-COOHCH-COOH

(D(D

in welcher R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Alkoxygruppen mit J bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen,in which R 1 , R 2 , R 3 are identical or different and denote hydrogen, a phenyl group or a phenyl group substituted by one or two identical or different alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms, alkoxy groups with J to 4 carbon atoms or a trifluoromethyl group, where R 2 and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time,

R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.R 4 denotes hydrogen or an alkyl group having 1-4 carbon atoms, and their salts with inorganic and organic bases.

Als pharmakologisch vertretbare Salze mit ein- oder mehrwertigen Kationen seien beispielsweise solche mit Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Aluminium oder mit Slicksloflbasen, wie Ammoniak, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Glucosamin oder N-Methylglucosamin genannt.As pharmacologically acceptable salts with one or Polyvalent cations are, for example, those with lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum or with slickslofl bases, such as ammonia, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, Called ethylenediamine, glucosamine or N-methylglucosamine.

Bei den erfindungsgemäß bevorzugten substituierten Pyrazol-4-essigsäuren haben die Substituenten folgende Bedeutung:In the case of the substituted ones preferred according to the invention Pyrazole-4-acetic acids have the following substituents Meaning:

R1 H—, C6H5-, P-Cl-CnH4-, Hi-Cl-C6H4-, 0-CI-C6H4-P-CH1-C6II4-, ITi-CFj-C6H4- P-CH3O- C6H4-, 3,4-(CH5O)2-C6H1-,R 1 H-, C 6 H 5 -, P-Cl-C n H 4 -, Hi-Cl-C 6 H 4 -, 0-CI-C 6 H 4 -P-CH 1 -C 6 II 4 - , ITi-CFj-C 6 H 4 - P-CH 3 O- C 6 H 4 -, 3,4- (CH 5 O) 2 -C 6 H 1 -,

R2 H— ,C6H5-P-Cl-C6H4-,m-CH.,O—C6H4 R1 C6H5- P-CH1-C6H4, P-Cl -C„H4-,R 2 H-, C 6 H 5 -P-Cl-C 6 H 4 -, m-CH., O — C 6 H 4 R 1 C 6 H 5 - P-CH 1 -C 6 H 4 , P- Cl -C "H 4 -,

Hi-CH3O-C6H4-R4 H—, CHj.Hi-CH 3 OC 6 H 4 -R 4 H-, CHj.

Die Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind dadurch gekennzeichnet, dall man entwederThe process for the preparation of the new pyrazole-4-acetic acids of the general formula I and their Salts are characterized by either

a) Verbindungen der allgemeinen Formel Ila) Compounds of the general formula II

R-R-

R4 R 4

CH ACH A

(11)(11)

N
R1 N
R 1

in der A Tür ein funktionellcs Derivat tier Carboxylgruppe, vorzugsweise für eine lister-, I hioesler-.Amid-, I hioamid-, Hydra/id-, A/id-, Imindester-, Amidiii-, Nilril-, I lulioxamsänie- oder Trihalimciiincthangruppe, steht und die Reste R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben, in neutralem, saurem oder alkalischem Milieu oder Hydrolyse oder, wenn A für eine tertiäre Alkylestergruppe, vorzugsweise eine tertiäre Butylestergruppe, steht, vorzugsweise eine tertiäre Butylestergruppe, steht, der Thermolyse und wenn A für eine Benzylestergruppe stellt, der Hydrogenolyse unterwirft und die Säuren der Formel I gegebenenfalls durch Ansäuern aus den Lösungen ihrer Salze in Freiheit setzt bzw. die Salze durch Einengen oder Aussalzen aus der alkalischen Lösung ausfallt, oderin the A door a functional derivative of the carboxyl group, preferably for a lister, I hioesler, amide, I hioamid, hydra / id, A / id, imine ester, amidiii, nilril, I lulioxamsänie- or Trihalimciiincthangruppe, and the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in formula 1, in a neutral, acidic or alkaline medium or hydrolysis or, if A is a tertiary alkyl ester group, preferably a tertiary butyl ester group , preferably a tertiary butyl ester group, is subjected to thermolysis and, if A is a benzyl ester group, to hydrogenolysis and optionally liberates the acids of the formula I by acidification from the solutions of their salts or the salts by concentration or salting out from the alkaline solution fails, or

b) /i-Dicarbonylverbindungen der Formel III bzw. deren Derivate, deren Enolform der Formel IV entspricht, mit Hydrazinen der Formel V umsetzt, wobei in den Formeln III—Vb) / i-dicarbonyl compounds of the formula III or their derivatives, the enol form of which corresponds to the formula IV, reacts with hydrazines of the formula V, where in the formulas III-V

R2 R 2

O = C R4 O = CR 4

\ I\ I

CH-CH-COOHCH-CH-COOH

/ O=C/ O = C

R3 R2 Z —c' R4 R 3 R 2 Z -c 'R 4

\ I\ I

C —CH-COOHC-CH-COOH

(III)(III)

(IV)(IV)

O = CO = C

R-'R- '

R' — NH-NH,R '- NH-NH,

(V)(V)

die Substituenten R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I und Z Tür die Gruppen OH, OR5, OCOR5, NH2 und NRi, worin R5 einen Niederalkylresi bedeutet, steht
und die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung der freien Säuren mit entsprechenden anorganischen und organischen Basen gewinnt oder über eine doppelte Umsetzung den Austausch eines Kations gegen ein anderes Kation vornimmt.the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in formula I and Z door the groups OH, OR 5 , OCOR 5 , NH 2 and NRi, in which R 5 is a lower alkyl group
and the salts of the compounds of general formula I are obtained by reacting the free acids with appropriate inorganic and organic bases or by exchanging one cation for another cation by means of a double conversion.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen, die eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer Salze neben gebräuchlichen Zusatz- und Trägerstoffen enthalten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.The invention also relates to pharmaceutical preparations which provide an effective dose of a compound of the formula I and / or their salts contain, in addition to customary additives and carriers, as well as Process for their manufacture.

Lis wurde gefunden, daß substituierte Pyra/ol-4-essigsäuren der Formel I und ihre Salze bei geringer Toxi/ilät ausgeprägte antiphlogistische, unalgclische und temperaUirsenkende Wirkung aufweisen. Aus einigen ausgewählten, in den Tabellen I 3 zusammengestellten Beispielen ist ersichtlich, daß die eiTmdungsgeniiißen Verbindungen den aufgeführten Vergleichsprä paraten durch ihre stärkere entzündungshemmende b/w. analgetische Wirkung und durch ihre größere therapeutische Breite überlegen sind.Lis was found that substituted pyra / ol-4-acetic acids of the formula I and their salts, with low toxicity, pronounced anti-inflammatory, nonalgclic and have a temperature-lowering effect. From some selected ones compiled in Tables I 3 Examples it can be seen that the compounds compliant with the listed Comparative preparations due to their stronger anti-inflammatory properties b / w. analgesic effect and are superior due to their greater therapeutic breadth.

Darüber hinaus wirken die Substanzen temperatursenkend, wie aus der Tabelle 4 hervorgeht.In addition, the substances have a temperature-lowering effect, as can be seen from Table 4.

TabelleTabel

κ-κ-

(Nicopyren ad Inj.)(Nicopyrene ad Inj.)

O O OO O O

BrBr

CH3 CH 3

/V/ V

CH3 CH 3

ClCl

ClCl

CH3O CH3^f V Cl-/ VCH 3 O CH 3 ^ f V Cl- / V

H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
H

H
HH
H

H
HH
H

R-1 R- 1

Cl-Cl-

H H H H H H HH H H H H H H

H HH H

H HH H

H H H HH H H H

p.p. Humming
des Carra-
ιιιη 4(l"l,
(RaIIeI1IHumming
of the Carra-
ιιιη 4 (l "l,
(RaIIeI 1 I. Thcrap.
(JlIOl.
■· l-DWl-l)Thcrap.
(JlIOl.
■ · l-DWl-l) niu/iqi oralniu / iqi oral 800 :800: »1000“1000 <κ(),8<κ (), 8 279279 5050 5,65.6

4(K)4 (K)

120120

250250

6363

6(K) 706 (K) 70

500 70500 70

242 35242 35

440440

250 50250 50

312312

100100

75 2075 20

20,020.0

8,68.6

7,17.1

6,96.9

55,055.0

7,57.5

8,38.3

3,23.2

5,05.0

~ 125 KK) -1,3~ 125 KK) -1.3

62,462.4

14,314.3

3,83.8

500 ~ 80 »6500 ~ 80 »6

-80-80

Fortsetzungcontinuation

// V // V

CH3OCH 3 O

CH3OCH 3 O

// V // V

C H3 O -CH 3 O -

ClCl

/ V/ V

Cl-Cl-

OCH3 OCH 3

ClCl

R'R '

H HH H

CH3OCH 3 O

OCH,OCH,

CH3
H
HCH 3
H
H

H
Ca-SaIzH
Ca-SaIz

Gemischmixture

ID*,,ID * ,, llnnmiinpllnnmiinp I hcrap.I hcrap. Maus.Mouse. tics C'aiia-tics C'aiia- ηιμ/kt!ηιμ / kt! gcnin-i idenisgcnin-i idenis ι.ΐ)5,,/ΐ-:ηι.ΐ) 5 ,, / ΐ-: η i. p.i. p. um 40",,at 40 ",, (Rallel'l(Rallel'l Hl),,,Hl) ,,, ηιμ'Κμ nr;ilηιμ'Κμ no; il > 125> 125 5555 >"> \> "> \ <5(X)<5 (X) <9 1<9 1

210210

6(X)6 (X)

340340

H 215H 215

Morpholinsalz i. p.Morpholine salt i. p.

H >1000H> 1000

N-Mcthyl- oral glucamin-SalzN-methyl-oral glucamine salt

H 7(X)H 7 (X)

Ethylendiamin- oral SalzEthylenediamine oral salt

7575

6060

280 -120280-120

1818th

250250

125125

144144

100100

199199

312 ■ ~120312 ■ ~ 120

770 oral770 oral

2525th

2,8 IO2.8 IO

-2,3-2.3

13,913.9

> 62,5> 62.5

3,23.2

100100

6,66.6

2,52.5

-2,6-2.6

193193

30,730.7

~20 >50~ 20> 50

2828

Fortsetzungcontinuation

ClCl

ClCl

// V // V

// V // V

*) Winder et al., !'roe. Soc. exp. Biol. Mcd. I 11 (1962), S. 544.*) Winder et al.,! 'Roe. Soc. exp. Biol. Mcd. I 1 1 (1962), p. 544.

Tabelle 2Table 2

I.!)<,,, Hemmung Therap.I.!) <,,, Inhibition Therap.

Mans, des Carra- Quol. nig/kg genin-Udems LDsu/l·! i. p. um 40%Mans, of the Carra-Quol. nig / kg genin-Udems LDsu / l ·! i. p. by 40%

(Raltu)* I(Raltu) * I

IiH41,IiH 41 ,

nig/kg oralnig / kg orally

H 730 -15 -49H 730-15-49

Piperazin-Salz oralOral piperazine salt

H 830 10H 830 10

Diethanülamin- oralDiethanulamine- oral

II FIII FI

M H HM H H

/ V/ V H H H H H MH H H H H M

H II M HH II M H

LD511 Hemmung Therap.LD511 Inhibition Therap.

Maus, des UV- Quilt.Mouse, the UV quilt.

mg/kg Erythums LI)5,,/l:I)5i>mg / kg Erythums LI) 5 ,, / l: I) 5 i>

i. p. Li in 50%i. p. Li in 50%

(Meerschwein chen)*)(Guinea pig)*)

mg/kg uralmg / kg ural

800 £300800 pounds 300

400400

600600

242242

312312

KX)KX)

7575

2020th

2020th

5(X) >205 (X)> 20

IOIO

440440

6363

$2,7$ 2.7

20,020.0

30,030.0

<25<25

24,224.2

31,431.4

10,510.5

250 ~2() -12,5250 ~ 2 () -12.5

104104

0,30.3

4,5 16,74.5 16.7

Fortsetzungcontinuation

1111th

R-R-

R1 R 1

CH3OCH 3 O

•"Λ• "Λ

ClCl

H HH H

♦| Wi ml er el ;il.. Arch. im. l'liarmacod) η. 1Ιίι(Ιι>5Χ|. S. 261.♦ | Wi ml er el; il .. Arch. Im. l'liarmacod) η. 1Ιίι (Ι ι > 5Χ |. P. 261.

Tabelle 3Table 3

R-R-

(Nicopyron ad Inj.) Aminophenazon(Nicopyron ad Inj.) Aminophenazone

II IIII II 1212th

1.1),,,1.1) ,,, Hemmunginhibition Thcrap.Thcrap. Maus.Mouse. iles UV- 'iles UV- ' Qiiol.Qiiol. mg/kgmg / kg I-rvthemsI-rvthems Ll)5,,/!-:!),Ll) 5 ,, /! - :!), i. p.i. p. um 50%by 50% (Meer(Sea schweinpig chen]·)chen] ·)

»500"500

> 125> 125

<500<500

280280

Gemisch 250Mixture 250

Morpholin-Salz i. p.Morpholine salt i. p.

oralorally

1212th

»50»50

> ίο (-20)> ίο (-20)

<41,7<41.7

140140

125125

1,51.5

144 Il144 Il

13.13th

-51-51

199199 55 39,839.8 340
Na-SaIz340
Na-SaIz 33 113,3 1 13.3 215215 33 71,771.7

1.1>„, Analjiciischc Ihcriipcu-1.1> ", Analjiciischc Ihcriipcu-

Maus. Wirkung*) lischcrMouse. Effect *) lischcr

mg/kg l'Dsd Qiioliciilmg / kg l'Dsd Qiioliciil

i. p. mg/kg p. o. I I),,,/!·.!),,,i. p. mg / kg p. o. I I) ,,, /! ·.!) ,,,

800 330800 330

400 600400 600

250 50250 50

>60 50> 60 50

5,3 6,65.3 6.6

S 6,7 12S 6.7 12

Fortsetzungcontinuation

ClCl

O OO O

1313th

R-R-

BrBr

ClCl

J V J V

CH3 CH 3

ClCl

CH3OCH 3 O

// V // V

R4 R 4

CH3OCH 3 O

1414th

1-I)-Sd Analgclischc Therapcu-1-I) - Sd Analgclischc Therapcu-

Miuis, Wirkung*) lischcrMiuis, effect *) lischcr

ηιμ/Ι<μ IiDm Quulicnlηιμ / Ι <μ IiDm Quulicnl

i. I . mg/kgp. <i. I.Dsii/iiD.vi. I. mg / kgp. <i. I.Dsii / iiD.v

242242

120120

250250

312312

OCH3 OCH 3

OCH3 18OCH 3 18

13,413.4

1717th

14,714.7

.4,5 ~.4,5 ~

ClCl HH HH 250250 >30> 30 <8,3<8.3 CH3O —/~~CH 3 O - / ~~ OO ff HH 312312 22 156156 "V"V >-c,-> -c, - "V"V ff

210 »30210 »30

280280

3535

Gemisch 250 £12 -21Mixture 250 pounds 12-21

1717th

18,418.4

*) Gemessen an der durchschnitllichcn Verzögerung der Ahwehrrcaklinn der Minis um 40% während 2 Stunden bei Reizung der Schwun/-wurzel mit einem Brcnnstrahl.* Measured by the average delay in the retardation of the minis by 40% during 2 hours when the swell / root is irritated with a fiery stream.

Tabelle 4Table 4

(Nicopyron ad Inj.] Aminophenazon(Nicopyron ad Inj.] Aminophenazon

R'R '

ClCl

LD51,
Minis,
ing/kp i. p.LD 51 ,
Minis,
ing / kp ip Antipyr. Wirkg.
Senk. d. Temp.
(Ratte) um 1.5 T
I:Di .5 ηιμ/ki; i. p.Antipyr. Effective
Lower d. Temp.
(Rat) by 1.5 T
I: Di .5 ηιμ / ki; ip Thcriip. Quolienl
1.D.WI;D5„Thcriip. Quolienl
1.D.WI ; D 5 " 800800 »300"300 -C 2,7-C 2.7 300300 7070 4,74.7

<20<20

FortsiM/iingFortsiM / iing

BrBr

irir I.D.,,,
Maus,
niü/ky i. p.ID ,,,
Mouse,
niü / ky ip Anlipjr. Wirk}!.
Senk. d. Tcmp.
(Riillc) um 1.5 C
HD|j my/ky i. p.Anlipjr. Really} !.
Lower d. Tcmp.
(Riillc) at 1.5 C
HD | j my / ky ip Therap. (Junlicnt
I.Dsn'HD.,,,Therap. (Junent
I.Dsn'HD. ,,, HH 242242 >20> 20 <12J<12y HH 250250 >20> 20 <12,5<12.5

280280

16,516.5

Die crfindungsgcmüßen Verbindungen kommen vor allem für die Behandlung der verschiedenartigsten rheumatischen oder anderen entzündlichen Krankheilsprozessc, wie z. B. von progressiver chronischer Polyarthritis, rheumatischem Fieber, Reizzuständen bei Arthrosen, schmerzhaften postoperativen Schwellungen und Entzündungen, Gclenkergüssen, Verstauchungen etc., in Betracht. soThe found connections occur especially for the treatment of the most diverse rheumatic or other inflammatory disease processes, such as B. of progressive rheumatoid arthritis, rheumatic fever, irritable states for osteoarthritis, painful postoperative swellings and inflammations, joint effusions, sprains etc., into consideration. so

Pharmazeutische Zubereitungen können oral, rektal oder als Lösungen von Salzen parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden.Pharmaceutical preparations can be administered orally, rectally or as solutions of salts parenterally, e.g. B. intramuscularly or intravenously.

Für die o-ale Anwendung kann der Wirkstoff in Form von Tabletten, Granulat, Kapseln, Sirup oder trinkbaren Lösungen verabreicht werden. Zum Schütze der Wirkstoffe können Tabletten mit einem gegen Magensäurc resistenten überzug versehen werden. For o-ale application, the active ingredient can be used in Can be administered in the form of tablets, granules, capsules, syrup or drinkable solutions. To the To protect the active ingredients, tablets can be coated with a gastric acid-resistant coating.

Tabletten können übliche Trägerstofie wie Lactose, Saccharose, Mais- oder Kartoffelstärke, Amylopektin, Gelatine, Äthylcellulosc, Gummi arabicum, Talkum und Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylcnglykol enthalten.Tablets can contain common carriers such as lactose, sucrose, corn or potato starch, amylopectin, Gelatine, ethyl cellulose, gum arabic, talc and lubricants such as magnesium or calcium stearate or contain polyethylene glycol.

Die rektale Anwendung kann in Form von Suppositorien erfolgen, während für eine parenterale Applikation sterile, insbesondere isotonische Lösungen in Frage kommen.Rectal application can be in the form of suppositories take place, while for a parenteral application sterile, in particular isotonic solutions come into question.

Die Pyrazole der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt weiden, soThe pyrazoles of the general formula II can be prepared by processes known per se, see above

Die Hydrolyse der Pyrazol-4-cssigsäurederivate der Formel II in alkalischem, saurem oder neutralem Milieu kann nach den üblichen Methoden, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines Lösungsvcrmittlers, wie beispielsweise niederen Alkoholen, Dioxan oder Aceton, durchgeführt werden. Zur Reinigung der Pyrazol-4-cssigsäuren kann deren alkalische Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert werden, miThe hydrolysis of the pyrazole-4-cacetic acid derivatives of the formula II in alkaline, acidic or neutral Environment can by the customary methods, if appropriate at elevated temperature and in the presence of a Solubilizers, such as lower alcohols, dioxane or acetone, can be carried out. To clean the pyrazole-4-acetic acids, their alkaline solution can be mixed with an organic solvent, such as ether, benzene, chlorobenzene, chloroform or methylene chloride, extracted, mi

Die in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten Temperaturangaben sind Celsiusgrade.The temperature data given in the following examples are degrees Celsius.

Beispiel 1example 1

a) 80,0 g SJ-Dibenzoyl-propionsaurc-alhylcster. μ 32 g Phenylhydrazin und 20 g Eisessig werden in einer Stickstoffatmosphäre 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert die Hauptmenge Eisessig ab, löst den Rückstand in 700 ml Benzol unc schüttelt mit Wasser aus. Das Benzol wird abdestillien und der Rückstand mit 300 ml Äthanol, 300 m Wasser und 20 g Natriumhydroxid 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man den Aiko hol ab, verdünnt mit Wasser auf ca. I I, schüttelt mii Benzol aus, klärt in der Siedehitze mit Aktivkohle und säuert unter Rühren bei Raumtemperatur langsam aul ca. pH 3 an. Die Lösung wird dann kurz bei 50—60r gerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit warmem Wasser gewaschen. Man erhält 81 g 1.3.5-Triphenylpyrazol-4-essigsäure vom F. 210—212°; Ausbeute 89% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 211—212° b) Der als Ausgangsprodukt benötigte 3.3-Dibenzoyl-propionsäureäthylester wird wie folgt hergestellt Eine Lösung von 100g l.S-Diphenyl-lJ-propandion in 200 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von 21,5 g 50 proz, Natriumhydrid (Suspension in Paraffinöl) in 400 ml Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung läßt man bei Raumtemperatur in etwa 2 Stunden 82 g Bromessigsäureäthylester zulaufen und rührt noch 20 Stunden nach. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen und bei pH 4 mit Wasser ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan/Petrolathcr (Sdp. 50—70°) umkristallisiert. Man erhält 115 g Produkt, welches bei 81—83° schmilzt; Ausbeute 83°/ der Theorie. F. 83—84° nach nochmaligem Umkristallisieren. a) 80.0 g of SJ-dibenzoyl-propionsaurc-alhyl ester. μ 32 g of phenylhydrazine and 20 g of glacial acetic acid are refluxed for 6.5 hours in a nitrogen atmosphere. Most of the glacial acetic acid is distilled off, the residue is dissolved in 700 ml of benzene and extracted with water. The benzene is distilled off and the residue is heated to the boil for 1 hour with 300 ml of ethanol, 300 ml of water and 20 g of sodium hydroxide. The alcohol is then distilled off, diluted with water to approx. II, shaken out with benzene, clarified with activated charcoal at the boiling point and slowly acidified to approx. PH 3 with stirring at room temperature. The solution is then briefly stirred at 50-60 r , the precipitate is filtered off with suction and washed with warm water. 81 g of 1,3,5-triphenylpyrazole-4-acetic acid with a melting point of 210-212 ° are obtained; Yield 89% of theory. After recrystallization from methanol / water, the melting point rises to 211-212 ° b) The ethyl 3,3-dibenzoylpropionate required as the starting product is prepared as follows Slurry of 21.5 g of 50 percent sodium hydride (suspension in paraffin oil) in 400 ml of dimethylformamide was added dropwise. After the evolution of hydrogen has ceased, 82 g of ethyl bromoacetate are run in at room temperature in about 2 hours and the mixture is stirred for a further 20 hours. The solvent is distilled off, the residue is taken up in benzene and extracted with water at pH 4. The benzene solution is dried and concentrated and the residue is recrystallized from cyclohexane / petroleum ether (bp 50-70 °). 115 g of product are obtained which melts at 81-83 °; Yield 83% of theory. M.p. 83-84 ° after repeated recrystallization.

c) Setzt man den unter (b) durch Einengen erhaltenen Rückstand ohne Umkristallisieren mit Phenylhydrazin und Eisessig direkt weiter nach (a) um, erhält man U.S-Triphenyl-pyrazoM-essigsäure in 76% Ausbeute, bezogen auf eingesetztes 1.3-Diphcnyl-1.3-propandion. F. 210-212°.c) Putting the residue obtained under (b) by concentration without recrystallization with phenylhydrazine and glacial acetic acid directly after (a) to obtain U.S-triphenyl-pyrazoM-acetic acid in 76% yield, based on the 1,3-diphynyl-1,3-propanedione used. 210-212 ° F.

Beispiel 2Example 2

8,0 g 3.3-Dibcnzoyl-propionsäurc-äthylester, 5,9 g p-Chlorphenylhydrazin-sulfat, 2,5 g Natriumaatat und 3,0 g Eisessig werden analog Beispiel 1 (a) umgesetzt. Man erhält 7,9 g3.5-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäurc; Ausbeute 78% der Theorie. F. 193-194".8.0 g of ethyl 3,3-di-benzoyl-propionate, 5.9 g p-chlorophenyl hydrazine sulfate, 2.5 g sodium acid and 3.0 g of glacial acetic acid are reacted analogously to Example 1 (a). 7.9 g of 3,5-diphenyl-1- (p-chlorophenyl) pyrazole-4-acetic acid are obtained; Yield 78% of theory. F. 193-194 ".

809 545/48809 545/48

Beispiel 3Example 3 Beispiel 7Example 7

Analog Beispiel 2 erhält man aus 8,0 g 3.3-Dibenzoyl-propionsäure-äthylester, 5,5 g o-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid, 2,5 g Natriumacetat und 4,0 g Eisessig 3,7 g 3.5-Diphenyl-l-{o-chIor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure vom F. 191—193°; Ausbeute 37% der Theorie.Analogously to Example 2, 8.0 g of ethyl 3,3-dibenzoylpropionate are obtained, 5.5 g of o-chlorophenyl hydrazine hydrochloride, 2.5 g of sodium acetate and 4.0 g Glacial acetic acid 3.7 g of 3,5-diphenyl-l- {o-chlorophenyl) pyrazole-4-acetic acid from 191-193 °; Yield 37% of theory.

Beispiel 4Example 4

UlUl

a) 6,0 g 3.3-Dibenzoyl-propionsäure-äthylester, 3,7 g (,x,,%vX-Trirluor-m-tolyl)-hydrazin, 1,3 g Eisessig und 40 ml Chlorbenzol werden 6 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei das entstehende Reaktionswasser abdestilliert wird. Man schüttelt die Reaktionslüsung mit Wasser aus, engt ein und Chromatographien den Rückstand über neutrales Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Benzol/Cyclohexan. Man erhält 5,3 g 3.5-Diphenyl-l-(a,jiyx-trißuor-m-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure-äthyIester (60% der Theorie) vom F. >o 73—80°. Nach dem Umkristallisieren aus Methanola) 6.0 g of ethyl 3,3-dibenzoylpropionate, 3.7 g (, x ,,% vX-Trirluor-m-tolyl) hydrazine, 1.3 g of glacial acetic acid and 40 ml of chlorobenzene are heated to the boil for 6 hours, the water of reaction formed being distilled off will. The reaction solution is shaken out with water, concentrated and chromatographed Residue over neutral silica gel with a mixture of ethyl acetate / benzene / cyclohexane. You get 5.3 g of 3,5-diphenyl-1- (a, jiyx-trisuor-m-tolyl) -pyrazole-4-acetic acid-ethyl ester (60% of theory) from the F.> o 73-80 °. After recrystallization from methanol

F. 78—80°.F. 78-80 °.

b) Die Verseifung des Esters analog Bespiel 1 (a) ergibt in 81 % Ausbeute 3.5-Diphenyl-l-(,xyxy\-trifluorm-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure. F. 166—167°.b) The saponification of the ester analogously to Example 1 (a) gives in 81% yield 3,5-diphenyl-1- (, x y x y \ -trifluorom-tolyl) -pyrazole-4-acetic acid. F. 166-167 °.

Beispiel 5Example 5

a) Zu einer Lösung von 1,5 gSJ-Dibenzoyl-propionsäureäthylester und 3 g Eisessig in 90 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur in 1 Stunde eine Lösung von 3,0 g Hydrazinhydrat in 10 ml Äthanol zugetropft und anschließend 3 Stunden nachgerührt. Man klärt mit Aktivkohle, versetzt mit 150 ml Wasser und kühlt im Eisbad. Der Niederschlag wird abgesaugt und r> getrocknet, in 400 ml Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt und getrocknet.a) To a solution of 1.5 gSI-dibenzoyl-propionic acid ethyl ester and 3 g of glacial acetic acid in 90 ml of ethanol become a solution at room temperature in 1 hour of 3.0 g of hydrazine hydrate in 10 ml of ethanol was added dropwise and the mixture was then stirred for 3 hours. One clarifies with activated charcoal, mixed with 150 ml of water and cool in an ice bath. The precipitate is filtered off and r> dried, taken up in 400 ml of benzene, the benzene solution with saturated sodium bicarbonate solution and water shaken out and dried.

Man engt ein auf ein kleines Volumen und fallt mit der dreifachen Menge Cyclohexan. Man erhält 13,1 g 3.5-Diphenyl-pyrazol-4-essigsäure-äthylester; Ausbeute 86% der Theorie, F. 117—118°.It is concentrated to a small volume and three times the amount of cyclohexane is precipitated. 13.1 g are obtained Ethyl 3,5-diphenylpyrazole-4-acetic acid; yield 86% of theory, m.p. 117-118 °.

b) 3 g des Esters werden mit 15 ml Äthanol, 15 ml Wasser und 3 g Natriumhydroxid 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man erhält 2,5 g 3.5-Diphenyl-pyrazol- -13 4-essigsäure; Ausbeute 92% der Theorie. F. 21CK—21 Γ.b) 3 g of the ester are mixed with 15 ml of ethanol, 15 ml Water and 3 g of sodium hydroxide heated to boiling for 4 hours. 2.5 g of 3,5-diphenylpyrazole -13 are obtained 4-acetic acid; Yield 92% of theory. F. 21CK — 21 Γ.

Beispiel 6Example 6

a) 12,0 g 3.3-Bis-(p-chlorbenzoyl)-propionsäureäthylester, 3,9 g Phenylhydrazin und 2,7 g Eisessig werden 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt, mit Benzol versetzt und mit Wasser bei pH 2—3 ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird zur Trockne eingeengt und der kristalline Rück- 3r> stand aus Cyclohexan/Petroläther (Sdp. 50—70°) umkristallisiert. Man erhält 13,0 g l-Phenyl-3,5-bis-(p - chlor - phenyl) - pyrazol - 4 - essigsäure - äthylester; Ausbeute 91% der Theorie. F. 120—122°.a) 12.0 g of ethyl 3,3-bis (p-chlorobenzoyl) propionate, 3.9 g of phenylhydrazine and 2.7 g of glacial acetic acid are heated to boiling in a nitrogen atmosphere for 6 hours, benzene is added and water at pH 2-3 shaken out. The benzene solution is evaporated to dryness and the crystalline back 3 r> was from cyclohexane / petroleum ether (bp. 50-70 °) to give. 13.0 g of l-phenyl-3,5-bis (p - chloro - phenyl) - pyrazole - 4 - acetic acid ethyl ester are obtained; Yield 91% of theory. F. 120-122 °.

Der als Ausgangsprodukt benötigte 3.3-Bis-(p-chlor- fen benzoyl)-propionsäure-äthylester wird analog Beispiel 1 (b) aus 1.3-Bis-(p-chIorphenyl)-1.3-propandion und Bromessigsäure-äthylester hergestellt. F. 108°.The 3.3-bis (p-chlorofene Benzoyl) propionic acid ethyl ester is prepared analogously to Example 1 (b) from 1.3-bis (p-chlorophenyl) -1.3-propanedione and Ethyl bromoacetate prepared. 108 °.

b) 12,5 g des Pyrazolessigesters werden entsprechend Beispiel 1 (a) 1,5 Stunden verseift und aufgearbeitet, μ Man erhält 8,9 g l-Phenyl-3.5-bis-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure: Ausbeute 83% der Theorie.b) 12.5 g of the pyrazole acetic ester are saponified and worked up according to Example 1 (a) for 1.5 hours, μ 8.9 g of l-phenyl-3,5-bis- (p-chlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid are obtained: Yield 83% of theory.

F. 204 206°.204 206 °.

a) 20 g 1.3-Bis-(m-methoxy-phenyl)-1.3-propandion werden mit 12,9 g Bromessigsäureüthylestcr und 3,4 g 50%igem Natriumhydrid analog Beispiel i (b) alkyliert und das rohe Alkylierungsprodukt mit 8,0 g Phenylhydrazin entsprechend Beispiel 1 (c) zum Pyrazolester umgesetzt. Durch Verseifung*erhält man 9,7 g 1 - Phenyl - 3.5 - bis - (m - methoxy - phenyl) - pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 33% der Theorie, bezogen auf das Diketon. F. 129—131°.a) 20 g of 1,3-bis (m-methoxyphenyl) -1.3-propanedione are mixed with 12.9 g of ethyl bromoacetate and 3.4 g 50% sodium hydride alkylated analogously to Example i (b) and the crude alkylation product with 8.0 g of phenylhydrazine according to Example 1 (c) to give the pyrazol ester implemented. Saponification * gives 9.7 g of 1-phenyl-3.5-bis (m-methoxy-phenyl) -pyrazole-4-acetic acid; Yield 33% of theory, based on the diketone. 129-131 ° F.

b) 1.3- Bis - (m - methoxy - phenyl) -1.3 - propandion wurde analog dem Verfahren von S w a m e r und Hauser, J. Am. Chem. Soc. 72, 1352 (1950) aus m - Methoxy - benzoesäuremethylester, m - Methoxyacetophenon und Natriumhydrid hergestellt. F. 69— 71°.b) 1.3 bis (m - methoxyphenyl) -1.3 - propanedione was carried out analogously to the method of Sw amer and Hauser, J. Am. Chem. Soc. 72, 1352 (1950) m - methoxy - benzoic acid methyl ester, m - methoxyacetophenone and sodium hydride. F. 69— 71 °.

Beispiel 8Example 8

a) 10 g 4-Dimethylamino-3-benzoyl-buten-(3)-säure-methyiester und 4,7 g Phenylhydrazin werden 4 Stunden auf 100° erwärmt, die ReakMonsmischung in Benzol aufgenommen und bei pH 3—4 mit Wasser extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und der rohe Pyrazolessigester analog Beispiel 1 (a) in 20 ml Methanol und 25 ml 2n-Natronlauge verseift. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (Kp. 50— 70°) erhält man 7,1 g l.S-Diphenyl-pyrazoM-essigsäure; Ausbeute 63% der Theorie. F. 107—110".a) 10 g of 4-dimethylamino-3-benzoyl-buten (3) acid methyl ester and 4.7 g of phenylhydrazine are heated to 100 ° for 4 hours, the ReakMons mixture taken up in benzene and at pH 3-4 with water extracted. The solution is concentrated and the crude pyrazole acetic ester is dissolved in 20 ml of methanol analogously to Example 1 (a) and saponified 25 ml of 2N sodium hydroxide solution. After recrystallization from benzene / petroleum ether (bp 50- 70 °) 7.1 g of 1.S-diphenyl-pyrazoM-acetic acid are obtained; Yield 63% of theory. F. 107-110 ".

b) 4- Dimethylamino - 3 - benzoyl - buten - (3) - säurcmethylester wird wie folgt hergestellt: 23 g 3-Benzoylpropionsäure-methylester, 30 g Dimethylformamiddimethylacetal und 1 g Eisessig werden 8 Stunden in einem Bad von 120° erhitzt und dann in 3 Stunden das entstandene Methanol abdestilliert. Die Reaktionslösung wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand aus Bcnzol/Petroläther(Kp. 50—70") umkrislallisiert. Man erhält 14 g Produkt. F. 114 115°.b) 4-dimethylamino-3-benzoyl-butene- (3) -acid methyl ester is prepared as follows: 23 g of methyl 3-benzoylpropionate, 30 g of dimethylformamide dimethyl acetal and 1 g of glacial acetic acid are heated in a bath at 120 ° for 8 hours and then in 3 hours the methanol formed is distilled off. The reaction solution is i. Vac. concentrated and the residue Recrystallized from benzene / petroleum ether (bp 50-70 "). 14 g of product are obtained. M.p. 114 115 °.

Beispiel 9Example 9

5,5 g 4-Dimethylamino-3-benzoyl-buten-(3)-säuremethylester, 4,7 g p-Chlorphenylhydrazin-sulfat, 2,0 g Natriumacetat und 20 ml Eisessig werden 30 Min. zum Sieden erhitzt und analog Beispiel 1 (a) weiter aufgearbeitet. Man erhält 4,7 g 5-Phenyl-l-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 67% der Theorie. F. 110—111".5.5 g of 4-dimethylamino-3-benzoyl-buten (3) acid methyl ester, 4.7 g of p-chlorophenyl hydrazine sulfate, 2.0 g of sodium acetate and 20 ml of glacial acetic acid are added for 30 min. heated to boiling and further worked up analogously to Example 1 (a). 4.7 g of 5-phenyl-1- (p-chlorophenyl) pyrazole-4-acetic acid are obtained; Yield 67% of theory. F. 110-111 ".

Beispiel K)Example K)

5 g 4-Dimethylamino-3-(p-chlorbenzoy!)-buten-(3)-säure-melhylester, 2,0 g Phenylhydrazin und 1,0 g Eisessig werden 3 Stunden auf 110" erwärmt. Man arbeitet analog Beispiel 1 (a) auf und erhält 4,1 g 1 - Phenyl - 5 - (ρ - chlorphenyl) - pyrazol - 4 - essigsäure; Ausbeute 73% der Theorie. F. 185—186".5 g of 4-dimethylamino-3- (p-chlorobenzoy!) Buten (3) acid methyl ester, 2.0 g of phenylhydrazine and 1.0 g of glacial acetic acid are heated to 110 "for 3 hours. Man works up analogously to Example 1 (a) and receives 4.1 g of 1 - phenyl - 5 - (ρ - chlorophenyl) - pyrazole - 4 - acetic acid; Yield 73% of theory. F. 185-186 ".

4 - Dimethylamino - 3 - (p - chlorbenzoyl) - buten - (3)-säure-methylester wird analog Beispiel 8 (b) aus 3 - (p - Chlorbenzoyl) - propionsäuremethylester und Dimethylformamiddimethylacetal hergestellt. F. HK)— 101°.4 - Dimethylamino - 3 - (p - chlorobenzoyl) buten - (3) - acid methyl ester is analogous to Example 8 (b) from 3 - (p - chlorobenzoyl) - propionic acid methyl ester and Dimethylformamide dimethylacetal produced. F. HK) - 101 °.

Beispiel 11Example 11

Aus4-Dimethylamino-3-(p-chlorbenzoyl)-buten-(3)-süure-mcthylester, p-Chlorphenylhydrazin-sulfat und Natriumacetat wird analog Beispiel 10 in 60%igcr Ausbeute 1.5-Bis-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure erhalten. F. 195—196".From 4-dimethylamino-3- (p-chlorobenzoyl) butene (3) acid methyl ester, p-Chlorophenylhydrazine sulfate and sodium acetate are used in 60% strength analogous to Example 10 Yield of 1,5-bis (p-chlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid obtained. F. 195-196 ".

Beispiel 12Example 12

20g IJ-Diphenyl-U-propandion, 4,3 g 50%iges Natriumhydrid (in Paraffinöl) und 20 g ,\-Brompro- -, pionsäureäthylester werden in 300 ml Dimethylformamid 20 Stunden bei Raumtemperatur und 20 Stunden bei 50° gerührt und analog Beispiel 1 der entstehende 2 - Methyl - 3.3 - dibenzoyl - propionsäure - äthylester aufgearbeitet, das Rohprodukt mit 9,0 g Phenylhydrazin und 8 g Eisessig umgesetzt und der rohe Pyrazolester verseift. Man erhält 5,7 g x-Methyl-1.3.5-triphenyl-pyrazol-4-essJgsäure; Ausbeute 17% der Theorie, bezogen auf das Diketon. F. 95—99°.20 g of IJ-diphenyl-U-propanedione, 4.3 g of 50% Sodium hydride (in paraffin oil) and 20 g, \ - bromopro-, pionic acid ethyl ester are in 300 ml of dimethylformamide Stirred for 20 hours at room temperature and 20 hours at 50 ° and analogously to Example 1, the resulting 2 - methyl - 3.3 - dibenzoyl - propionic acid - ethyl ester worked up, the crude product with 9.0 g of phenylhydrazine and 8 g of glacial acetic acid reacted and the crude pyrazol ester saponified. 5.7 g of x-methyl-1,3.5-triphenyl-pyrazole-4-acetic acid are obtained; Yield 17% of theory, based on the diketone. F. 95-99 °.

Beispiel 13Example 13

Eine Lösung von l^^-Triphenyl-pyrazol^essigsäure in der äquivalenten Menge Natronlauge wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrührt. Man erhält das Natrium-Salz der Säure vom F. 209—210°.A solution of 1 ^^ - triphenyl-pyrazole ^ acetic acid in the equivalent amount of sodium hydroxide solution is concentrated to dryness and the residue is stirred with acetone. The sodium salt of the acid is obtained with a mp of 209-210 °.

Beispiel 14Example 14

Analog Beispiel 2 erhält man aus 3.3-Dibenzoylpropionsäure-ethylester und p-Fluorphenylhydrazin, m-Chlorphenylhydrazin, p-Methoxyphenylhydrazin, ρ - Bromphenylhydrazin, m - Bromphenylhydrazin, 3.4-Dichlorphenylhydrazin, 2.4-Dichlorphenylhydrazin, 3-Chlor-2-methylphenylhydrazin, p-Tolylhydra- jo zin, m-ToIylhydrazin oder deren Salzen über die entsprechenden Pyrazol-4-essigsäiireethylesterAnalogously to Example 2, ethyl 3,3-dibenzoylpropionate is obtained and p-fluorophenyl hydrazine, m-chlorophenyl hydrazine, p-methoxyphenyl hydrazine, ρ - bromophenylhydrazine, m - bromophenylhydrazine, 3.4-dichlorophenylhydrazine, 2.4-dichlorophenylhydrazine, 3-chloro-2-methylphenylhydrazine, p-tolylhydra- jo Zin, m-ToIylhydrazine or their salts via the corresponding pyrazole-4-acetic acid ethyl ester

3.5-Diphenyl-l-(p-fluorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 196—197°), Γ) 3.5-Diphenyl-l- (p-fluorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid (mp 196-197 °), Γ)

X5-Diphenyl-l-(m-chIorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 185—188"),
3.5-Diphenyl-l-(p-methoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 195—196°),X5-Diphenyl-1- (m-chlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid (F. 185-188 "),
3.5-diphenyl-1- (p-methoxyphenyl) pyrazole-4-acetic acid (m.p. 195-196 °),

3.5-Diphenyl-l-(p-bromphenyl)-pyrazol- "'3.5-diphenyl-l- (p-bromophenyl) pyrazole- "'

4-essigsäure (F. 199—200"),
3.5-Diphcnyl-l-(m-bromphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 173—176"),
3.5-Diphenyl-l-(3.4-dichlorphi-nyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 207—210°), ^ 4-acetic acid (F. 199-200 "),
3.5-Diphenyl-1- (m-bromophenyl) -pyrazole-4-acetic acid (F. 173-176 "),
3.5-Diphenyl-1- (3.4-dichlorophinyl) -pyrazole-4-acetic acid (m.p. 207-210 °), ^

3.5-Diphenyl-l-(2.4-dichlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 203—205"),
3.5-Diphenyl-l-(3-chlor-2-methylphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 178—181°),
3.5-Diphenyl-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure '"3.5-Diphenyl-1- (2.4-dichlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid (F. 203-205 "),
3.5-diphenyl-1- (3-chloro-2-methylphenyl) pyrazole-4-acetic acid (m.p. 178-181 °),
3.5-Diphenyl-1- (p-tolyl) -pyrazole-4-acetic acid '"

(F. 181 — 183°),(F. 181 - 183 °),

3.5-Diphenyl-l-(m-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure
(F. 175—177°).3.5-Diphenyl-1- (m-tolyl) -pyrazole-4-acetic acid
(175-177 ° F.).

Beispiel 15 "Example 15 "

Analog Beispiel 7 erhält man aus 1-Phenyl-3-(p-methoxyphenyl)-1.3-propandion mit Bromessigsäureäthylester 3-Benzoyl-3-p-anisoyl-propionsäureäthylester, der mit Phenylhydrazin zu einer Mischung von 1.3- Diphenyl - 5 - (ρ - methoxyphenyl) - pyrazol-4-essigsäureäthylester und 1.5-Diphenyl-3-(p-methoxyphenyl) - pyrazol - 4 - essigsaure - äthylester umgesetzt und zu 1.3-Diphenyl-5-(p-methoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure mit F. 171 — 172"C nach Chromatographie in Benzol/Eisessig (20: 1) und 1.5-Diphenyl-3-(p-methoxypheny!)-pyrazol-4-essigsäure mit F. 213—-214" C (aus Benzol) verseift wird.Analogously to Example 7, 1-phenyl-3- (p-methoxyphenyl) -1.3-propanedione is obtained with ethyl bromoacetate 3-benzoyl-3-p-anisoyl-propionic acid ethyl ester, that with phenylhydrazine to a mixture of 1.3- diphenyl - 5 - (ρ - methoxyphenyl) - pyrazole-4-acetic acid ethyl ester and 1,5-diphenyl-3- (p-methoxyphenyl) - pyrazole - 4 - acetic acid - ethyl ester implemented and to 1,3-diphenyl-5- (p-methoxyphenyl) pyrazole-4-acetic acid with a melting point of 171-172 "C after chromatography in benzene / glacial acetic acid (20: 1) and 1,5-diphenyl-3- (p-methoxypheny!) - pyrazole-4-acetic acid is saponified with F. 213-214 "C (from benzene).

Beispiel 16Example 16

17,6 g l-Phenyl-S-ip-chlorphenylJ-pyrazoM-acclonitri) und 180 ml 25%ige Salzsäure werden 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, der Ansatz mit konz. Natronlauge auf pH 3 bis 5 abgestumpft und die ausgefallene Säure abfiltriert. Man löst in verdünnter Lauge, klärt mit Aktivkohle, Fällt mit Mineralsäure wieder aus und kristallisiert aus Ethanol/Wasscr um. Man erhält 17,1 g l-Phenyl-3-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 91% der Theorie. F. 148— 150° C.17.6 g l-phenyl-S-ip-chlorphenylJ-pyrazoM-acclonitri) and 180 ml of 25% hydrochloric acid are refluxed for 6 hours, the batch with conc. Sodium hydroxide solution blunted to pH 3 to 5 and the acid which has precipitated out is filtered off. One dissolves in dilute Lye, clears with activated charcoal, precipitates again with mineral acid and recrystallizes from ethanol / water. 17.1 g of 1-phenyl-3- (p-chlorophenyl) pyrazole-4-acetic acid are obtained; Yield 91% of theory. F. 148- 150 ° C.

In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Pyrazol-4-acetonitrilen folgende Pyrazol-4-essigsäuren: In a similar way, the following pyrazole-4-acetic acids are obtained from the corresponding pyrazole-4-acetonitriles:

1.3-Diphenyl-pyrazo!-4-essigsäure1,3-Diphenyl-pyrazo! -4-acetic acid

(F. Il 1,5—112,5"C),(F. Il 1.5-112.5 "C),

lJ.S-Triphenyl-pyrazol^-essigsäurelJ.S-triphenyl-pyrazole ^ -acetic acid

(F. 211— 2!2"C),(F. 211-2! 2 "C),

l-Phenyl-3-(p-fluorphenyl)-pyrazoI-4-essigsäure1-Phenyl-3- (p-fluorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid

(F. 151 —152"C),(F. 151-152 "C),

l-Phenyl-3-(p-bromphenyl)-pyrazol-4-essigsäure1-phenyl-3- (p-bromophenyl) -pyrazole-4-acetic acid

(F. 141 —142° C),(M.p. 141-142 ° C),

l-Phenyl-3-(p-methoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 160—I62°C),1-phenyl-3- (p-methoxyphenyl) pyrazole-4-acetic acid (mp 160-162 ° C),

3-(p-Chlorphenyl)-l-(p-methoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 141 —142,5UC), 3-(p-Chlorphenyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 145,5—146,5"C), 3- Phenyl- l-(p-fluorphenyl)-pyra.zol-4-essigsäure3- (p-chlorophenyl) -l- (p-methoxyphenyl) pyrazole-4-acetic acid (mp 141 -142.5 C U), 3- (p-chlorophenyl) -l- (p-tolyl) pyrazole -4-acetic acid (m.p. 145.5-146.5 "C), 3-phenyl-1- (p-fluorophenyl) -pyra.zol-4-acetic acid

(F. 126—128° C),(M.p. 126-128 ° C),

l-Phenyl-3-(3-methyl-4-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 153—155°C), l-Phenyl-3-(3-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäurel-Phenyl-3- (3-methyl-4-chlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid (mp 153-155 ° C), 1-phenyl-3- (3-chloro-phenyl) -pyrazole-4-acetic acid

(F. 124—125"C),(F. 124-125 "C),

l-Phenyl-3-(3.4-dichlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 171 —172"C), 3- Phenyl-1 -(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsa urel-Phenyl-3- (3.4-dichlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid (F. 171-172 "C), 3- Phenyl-1 - (p-chlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid

(F. 166—168"C),(F. 166-168 "C),

3-Phenyl-l-(p-bromphenyl)-pynizol-4-essigsä ure3-Phenyl-1- (p-bromophenyl) -pynizole-4-acetic acid

(F. 161-162"C),(F. 161-162 "C),

l-Phenyl-3-(p-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure1-phenyl-3- (p-tolyl) -pyrazole-4-acetic acid

(F. 140—141°C),(M.p. 140-141 ° C),

1.5-Diphenyl-3-(p-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 252—253"C), 3-(p-lsopropylphcnyl)-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure (F. 185,5—186,5"C).1,5-Diphenyl-3- (p-chlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid (F. 252-253 "C), 3- (p-Isopropylphynyl) -1-phenyl-pyrazole-4-acetic acid (m.p. 185.5-186.5 "C).

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrazolacelonilrile können wie folgt hergestellt werden:The pyrazolacelonilrils used as starting compounds can be made as follows:

Eine heiße Lösung von 40 g 4-Hydroxymethyll-phenyl-3-(p-chlorphenyl)-pyrazol in 500 ml Benzol wird in 2 Stunden zu 167 g siedendem Thionylchlorid getropft und noch 3 Stunden zum Sieden erhitzt. (Die Komponenten können auch gemischt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt werden.) Man engt die Lösung i. Vak. ein, versetzt mit 250 ml Benzol und engt nochmals ein. Das zurückbleibende rohe 4-Chlormethyl-l-phenyl-3-(p-chlorphenyl)-pyrazol wird in Minuten in eine Lösung von 34 g Natriumcyanid in 300 ml Dimethylsulfoxid bei 40°C eingetragen, Stunde bei 40"C nachgerührt und über Nacht stehen gelassen. Man versetzt mit 900 ml Chloroform, schüttelt mehrmals mit Wasser aus und trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat. Nach dem Einengen verbleiben 42 g Rückstand, die aus Benzol/A hot solution of 40 g of 4-hydroxymethyll-phenyl-3- (p-chlorophenyl) pyrazole in 500 ml of benzene is boiling to 167 g of thionyl chloride in 2 hours added dropwise and heated to boiling for 3 hours. (The components can also be mixed and 6 hours be heated under reflux.) The solution is concentrated i. Vac. one, mixed with 250 ml of benzene and concentrated again one. The remaining crude 4-chloromethyl-1-phenyl-3- (p-chlorophenyl) pyrazole is added in minutes to a solution of 34 g of sodium cyanide in 300 ml of dimethyl sulfoxide at 40 ° C, Stirred at 40 ° C. for an hour and left to stand overnight. 900 ml of chloroform are added, shakes out several times with water and dries the organic phase with sodium sulfate. After this Concentrate, 42 g of residue remain, which are composed of benzene /

oläther umkristallisiert ν erden. Man erhält 38 g lienyl - 3 - (p - chlorphenyl) - py razol - 4 - acetonitril; )cute92% der Theorie. F. 124—124,5°C.
ähnlicher Weise erhält man aus den entsprecheni-Hydroxymethylpyrazolen über die entsprechcn-4-Chlormethyl-pyrazole recrystallized oil ether ν earth. 38 g of lienyl - 3 - (p - chlorophenyl) - pyrazole - 4 - acetonitrile are obtained; ) cute92% of theory. M.p. 124-124.5 ° C.
In a similar manner, the corresponding i-hydroxymethylpyrazoles are obtained via the corresponding 4-chloromethylpyrazoles

U-Diphenyl-pyrazol^-acetonilril
(F. 88~89°C),U-Diphenyl-pyrazole ^ -acetonilril
(M.p. 88 ~ 89 ° C),

U.S-Triphenyl-pyrazol^-acctonitril
(F. 123,5—124° C),U.S. triphenylpyrazole ^ acctonitrile
(M.p. 123.5-124 ° C),

l-Phenyl-3-(p-fluorphenyl)-pyra7ol-4-acetonitril (F. 119—120 C),1-phenyl-3- (p-fluorophenyl) -pyra7ol-4-acetonitrile (m.p. 119-120 C),

l-Phenyl-3-(p-bromphenyl)-pyrazol-4-acetonitrir(F. 134—136° C),
l-Pheny]-3-(p-melhoxyphenyl)-pyrazol-4-acetonitrii (F. 123—124,5r C),
S-tp-ChlorphenylJ-l-ip-methoxyphenylJ-pyrazol-4-acetonitril (F. 131—132"C),
S-ip-ChlorphcnylJ-Hp-tolylJ-pyr-'zoI-4-acetonilril (F. 120,5— 122"C),
3-Phenyl-l-(p-fluorphenyl)-pyrazol-4-acetonitril (F. 118—1!90C),
l-Phenyl-3-(3-methyl-4-chlor-phenyl)-py razol
4-acetonitril (F. 107,5—108,5°C),
l-Phcnyl-3-(3-chlor-phcnyl)-pyra?.ol-4-acetonitriI (F. 137—138'C),l-Phenyl-3- (p-bromophenyl) -pyrazole-4-acetonitrir (mp. 134-136 ° C),
l-pheny] -3- (p-melhoxyphenyl) pyrazole-4-acetonitrile (F. 123-124.5 r C),
S-tp-chlorophenylJ-l-ip-methoxyphenylJ-pyrazole-4-acetonitrile (F. 131-132 "C),
S-ip-ChlorphcnylJ-Hp-tolylJ-pyr-'zoI-4-acetonilril (M.p. 120.5-122 "C),
3-phenyl-1- (p-fluorophenyl) pyrazole-4-acetonitrile (m.p. 118-1! 9 0 C),
1-Phenyl-3- (3-methyl-4-chloro-phenyl) -pyrazole
4-acetonitrile (m.p. 107.5-108.5 ° C),
1-Phenyl-3- (3-chlorophynyl) -pyra? .ol-4-acetonitrile (M.p. 137-138 ° C),

l-Phenyl-3-(3.4-dichlor-phcnyl)-pynizol-4-acetonitril (F. 129—130,50C),
S-Phenyl-l-ip-chlorphenyO-pyrazol^-acetonitril (F. 99—1000C),l-Phenyl-3- (3.4-dichloro-phcnyl) -pynizol-4-acetonitrile (F. 129 to 130.5 0 C),
S-Phenyl-l-ip-chlorphenyO-pyrazol ^ -acetonitrile (F. 99-100 0 C),

3-Phenyl-l-(p-biomphenyl)-pyrazol-4-acetonitril (F. 85 —87C'C),
l-Phenyl-3-(p-lolyl)-pyrazol-4-acetonitril (F. 110,5-11 Γ C),3-phenyl-1- (p-biomphenyl) pyrazole-4-acetonitrile (m.p. 85-87 C 'C),
l-phenyl-3- (p-lolyl) -pyrazole-4-acetonitrile (m.p. 110.5-11 Γ C),

1 .S-Diphenyl-S-lp-chlor-phenylJ-pyrazol-4-acetonitril (F. 187,5—189°C), 3-(p-Isopropylphenyl)-l-phenyl-pyrazol-4-acctonitril (F. 96—97"C).1 .S-Diphenyl-S-lp-chlorophenylJ-pyrazole-4-acetonitrile (M.p. 187.5-189 ° C), 3- (p-Isopropylphenyl) -1-phenyl-pyrazole-4-acctonitrile (m.p. 96-97 "C).

Beispiel 17Example 17

Durch Zutropfen eines kleinen Überschusses Morpholin zu einer Lösung von 1-PhenyI-3-(p-chlorphenvl)-pyrazol-4-essigsäiirc in Ether erhält man das Morpholin-Saiz der Säure vom F. 117-118 C.By adding a small excess of morpholine to a solution of 1-phenyl-3- (p-chlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid in ether one obtains the morpholine salt of the acid with a melting point of 117-118 C.

Beispiel 18 Rezeptur für TablettenExample 18 Formulation for tablets

Tablette enthältContains tablet

25 mg U.S-Triphenyl-pyrazoM-essigsäure. 63 mg Maisstärke.
160 mg Lactose,
2 mg Magnesiumstearat.25 mg US triphenylpyrazoM acetic acid. 63 mg corn starch.
160 mg lactose,
2 mg magnesium stearate.

Der feingemahlene und gesiebte Wirkstoff wird mit den anderen Bestandteilen vermengt und zu Tabletten verpreßt.The finely ground and sieved active ingredient is mixed with the other ingredients and made into tablets pressed.

Claims (6)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Substituierte Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel 11. Substituted pyrazole-4-acetic acids of general formula 1 (D(D worin R1, R2, R3 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Pheny !gruppe bedeuten, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen,wherein R 1 , R 2 , R 3 are either identical or different and are hydrogen, an unsubstituted phenyl group or a pheny substituted by one or two identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms or a trifluoromethyl group! denote a group, where R 2 and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.
R 4 denotes a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
and their salts with inorganic and organic bases.
 2. Verbindungen nach Formel I, in welcher2. Compounds according to formula I, in which H—, C6H5-, P-Cl-C6H4-, m-CI—C6H4-, 0-Cl-C6H4-, P-CHj-C6H4-ITi-CF3-C6H4-, P-CH3-O-C6H4-3,4-(CH3O)2-C6H3-,
H-, C6H5-, P-Cl-C6H4-,
m-CH3O—C6H4-,H-, C 6 H 5 -, P-Cl-C 6 H 4 -, m-Cl-C 6 H 4 -, 0-Cl-C 6 H 4 -, P-CHj-C 6 H 4 -ITi- CF 3 -C 6 H 4 -, P-CH 3 -OC 6 H 4 -3,4- (CH 3 O) 2 -C 6 H 3 -,
H-, C 6 H 5 -, P-Cl-C 6 H 4 -,
m-CH 3 O — C 6 H 4 -, R3 C6H5-, P-CH3-C6H4-, P-CI-C6H4-, m-CH3O—C6H4 undR 3 C 6 H 5 -, P-CH 3 -C 6 H 4 -, P-CI-C 6 H 4 -, m-CH 3 O-C 6 H 4 and H—, CH3— bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.H—, CH 3 -, and their salts with inorganic and organic bases. 3. l,3,5-Triphenyl-pyrazol-4-essigsäurc und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.3. 1,3,5-triphenyl-pyrazole-4-acetic acid and their salts with inorganic and organic Bases. 4.1 -Phenyl-3-(p-Chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäurc und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.4.1 -Phenyl-3- (p-chlorophenyl) -pyrazole-4-acetic acid and its salts with inorganic and organic bases. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel II5. A method for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that either compounds of the general formula II CH-ACH-A (II)(II) in der A für ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe steht und die Reste R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, in neutralem, saurem oder alkalischem Milieu der Hydrolyse oder, wenn A für eine tertiäre Alkylestergruppe steht, der Thermolyse oder, wenn A für eine Benzylestergruppe steht, der Hydrogenolyse unterwirft und die Säuren der allgemeinen Formel I gegebenenfalls durch Ansäuern aus den Lösungen ihrer Salze in Freiheit setzt bzw. die Salze durch Einengen oder Aussalzen aus der alkalischen Lösung ausfällt, oder /i-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel III bzw. deren Derivate, deren Enolform der allgemeinen Formel IV entspricht, mit Hydrazinen der allgemeinen Formel Vin which A stands for a functional derivative of the carboxyl group and the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula I, in a neutral, acidic or alkaline medium of the hydrolysis or, if A is a Tertiary alkyl ester group is subjected to thermolysis or, if A is a benzyl ester group, to hydrogenolysis and the acids of the general formula I are liberated from the solutions of their salts by acidification or the salts are precipitated from the alkaline solution by concentration or salting out, or / i-dicarbonyl compounds of the general formula III or their derivatives, the enol form of which corresponds to the general formula IV, with hydrazines of the general formula V R2 R 2 (IH)(IH) O = C R4 O = CR 4 \ I\ I CH-CH-COOHCH-CH-COOH /
O = C/
O = C R'R ' R2 R 2 Z-C R4 ZC R 4 \ I
C — CH- COOII (IV) \ I
C - CH- COOII (IV) /
O = C/
O = C R1 NH NH,R 1 NH NH, (V)(V) umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln III bis V die Substituenten R', R2, R' und R4 die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 und Z für die Gruppen OH, OR5, OCOR5, NH2 und NR2, wobei R5 einen Nicderalkylrest bedeutet, stehen, und gegebenenfalls die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzung der freien Säuren mit entsprechenden anorganischen und organischen Basen gewinnt oder über eine doppelte Umsetzung den Austausch eines Kations gegen ein anderes Kation vornimmt. reacted, where in the general formulas III to V the substituents R ', R 2 , R' and R 4 have the same meaning as in the general formula 1 and Z for the groups OH, OR 5 , OCOR 5 , NH 2 and NR 2 , where R 5 denotes a Nicderalkyl radical, and optionally the salts of the compounds of the general formula 1 are obtained by reacting the free acids with the appropriate inorganic and organic bases or by exchanging one cation for another cation via a double conversion. 6. Arzneimittel, einhaltend eine Verbindung nach Anspruch I bis 4.6. Medicaments containing a compound according to Claims I to 4.
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