DE2141124A1 - Heterocyclic substituted pyrazole-4-acetic acids - Google Patents
Heterocyclic substituted pyrazole-4-acetic acidsInfo
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Abstract
Description
Heteroaromatisch substituierte Pyrazole sowie sie enthaltende Arzneimittel Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze worin R1, R2 und R gleich oder verschieden sind und jevreils ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenyl gruppe oder eine heteroaromatische Gruppe der allgemeinen Formel bedeuten, in der X ein Sauerstoff- oder SchJefelatom oder eine Gruppe -CH=N- ist, wobei mindestens einer der Reste R1, R2 uni R3 eine solche heteroaromatische Gruppe bedeutet.Heteroaromatically substituted pyrazoles and medicaments containing them The invention relates to compounds of the general formula I and their salts wherein R1, R2 and R are identical or different and each is a hydrogen atom, a methyl or phenyl group or a heteroaromatic group of the general formula mean, in which X is an oxygen or sulfur atom or a group -CH = N-, where at least one of the radicals R1, R2 and R3 is such a heteroaromatic group.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze, wobei die heteroaromatische Gruppe eine 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl- oder 3-Pyridylgruppe ist.Preference is given to compounds of the general formula I and their salts, wherein the heteroaromatic group is a 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl or 3-pyridyl group is.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze, in der R1 eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder Phenylgruppe, R2 eine Methyl-, Phenyl-, 3-Pyridyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Phenyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 eine 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl- oder 3-Pyridylgruppe ist.Compounds of the general formula I and are particularly preferred their salts, in which R1 is a 2-pyridyl, 3-pyridyl or phenyl group, R2 is a methyl, Phenyl, 3-pyridyl, 2-furyl or 2-thienyl group and R3 is a hydrogen atom or a phenyl, 2-furyl or 2-thienyl group, at least one of the R1, R2 or R3 radicals are a 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl or 3-pyridyl group is.
Der Gegenstand der Erfindung stellt eii3oweitere Ausbildung des Gegenstands der Patentanmeldung P 19 46 370.8 dar. Es wurde nämlich gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I ähnlich wie die in der Patentanmeldung P 19 46 370.8 beschriebenen Pyrazolderivate therapeutisch wertvolle Eigenschaften aufweisen. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine ausgeprägte antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirkung aus. Beispielsweise zeigen die Verbindungen der Formel I im Tierversuch an der Ratte antiphlogistische Wirkung im Bereich von 0,5 bis 200 ing/kg und analgetische Wirkung im Bereich von 5 bis 200 mg/kg.The subject matter of the invention represents a further development of the subject matter the patent application P 19 46 370.8. It was found that compounds the general formula I similar like the one in the patent application P 19 46 370.8 described pyrazole derivatives therapeutically valuable properties exhibit. In particular, the compounds of the formula I are distinguished by a pronounced anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects. For example show the compounds of formula I in animal experiments on rats have anti-inflammatory effects in the range from 0.5 to 200 ing / kg and analgesic effect in the range from 5 to 200 mg / kg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man die Oarbonsäuren der Formel I durch Hydrolyse in neutralem, saurem oder alkalischem Milieu aus funktionellen Derivaten dieser Carbonsäuren, wie beispielsweise Estern oder Nitrilen herstellen, wobei gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 50 und 150°C oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie einem niederen Alkohol, Dioxan oder Aceton, gearbeitet werden kann.The compounds of general formula I and their salts can can be produced in a manner known per se. For example, one can use the carboxylic acids of the formula I by hydrolysis in a neutral, acidic or alkaline medium from functional Derivatives of these carboxylic acids, such as esters or nitriles, optionally at an elevated temperature, in particular between 50 and 150.degree or at the boiling point of the solvent, and optionally in the presence of one Solubilizers, such as a lower alcohol, dioxane or acetone, are used can.
Salze können in bekannter We.ise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren umsetzt oder deren leichtlöslic-he Salze über eine doppelte Umsetzung in schwerlösliche Salze überführt. Als Kationen für die Salzbildung mit der Carbonsäuregruppe- kommen ein- oder mehrwertige Metalle, wie beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium, und protonierte oder quaternierte organische Stickstoffbasen in Frage, von denen beispielsweise Ammoniak, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Äthylendiamin, Glucosamin oder N-Methylglucosamin genannt seien.Salts can be prepared in a known manner by adding compounds of the formula I with inorganic or organic bases or acids or their easily soluble salts via a double conversion into poorly soluble Salts transferred. Come as cations for salt formation with the carboxylic acid group mono- or polyvalent metals, such as lithium, sodium, potassium, magnesium, Calcium and aluminum, and protonated or quaternized organic nitrogen bases in question, of which, for example, ammonia, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, Ethylenediamine, glucosamine or N-methylglucosamine may be mentioned.
Als Ausgangsverbindungen verwendbare Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man beispielsweise, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Alkylierung entsprechender Diketon mit Bromessigsäureester herstellt und mit Hydrazonen der allgemeinen Formel III umsetzt. Esters of compounds of the general formula I which can be used as starting compounds are obtained, for example, by preparing compounds of the general formula II by alkylating corresponding diketones with bromoacetic acid esters and reacting them with hydrazones of the general formula III.
Als Ausgangsverbindungen verwendbare Nitrile von Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise hergestellt werden, indem man einen Pyrazolaldehyd der allgemeinen Formel IV zur entsprechenden Hydroxymethylverbindung, beispielsweise mit Natriumborhydrid, reduziert, weiter mit beispielsweise Thionylchlorid zur Ohlormethylverbindung und dann mit einem Alkalicyanid umsetzt.Nitriles of compounds from which can be used as starting compounds General formula I can be prepared, for example, by adding a pyrazole aldehyde of the general formula IV to the corresponding hydroxymethyl compound, for example with sodium borohydride, reduced, further with, for example, thionyl chloride to give the chloromethyl compound and then reacted with an alkali metal cyanide.
In den allgemeinen Formeln II, III und IV haben die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen.In the general formulas II, III and IV the radicals R1, R2 and have R3 has the meanings given above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen für die Behandlung der verschiedenartigsten rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozesse, z.B. von akuter und chronischer Polyarthritis, Arthrosen, schmerzhaften postoperativen Schwellungen und Entzündungen, Gelenergüssen und Verstauchungen, sowie von Schmerzzuständen verschiedenster Genese, beispielsweise Neuritiden, Kopfschmerzen und Spasmen, in Betracht.The compounds of the present invention are useful for treating a wide variety rheumatic and other inflammatory disease processes, e.g. of acute and rheumatoid arthritis, arthrosis, painful postoperative swellings and inflammations, gel energies and sprains, as well as painful states of the most varied Genesis, for example neuritis, headaches and spasms, into consideration.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Dennoch kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, z.B. wenn man das Körpergewicht, den Applikationsweg, die Tierart und deren individuelles Verhalten gegenüber dem Medikament oder die Art der Formulierung oder den Zeitpunkt bzw. das Intervall, zu-welchem die Verabreichung erfolgt, besonders berücksichtigt. In einigen Fällen kann es ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Werden größere Mengen verabreicht, so empfiehlt es sich, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen, wobei in der Regel Tagesdosen von 1 bis 2000 mg, insbesondere 20 bis 500 mg, zur Anwendung kommen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.In general, it has been found advantageous to use amounts of about 1 mg to about 10 mg per kg of body weight per day for effective results to administer. However, it may be necessary to deviate from the stated quantities, E.g. if one considers the body weight, the application route, the animal species and their individual Behavior towards the drug or the type of formulation or the timing or the interval at which the administration takes place, particularly taken into account. In some cases it may be sufficient to use less than the minimum amount mentioned above get along, while in other cases the upper limit mentioned is exceeded got to. If larger amounts are administered, it is advisable to take them in several individual doses to spread over the day. The same is true for application in human medicine Dosage range provided, with daily doses of 1 to 2000 mg as a rule, in particular 20 to 500 mg are used. The others also apply mutatis mutandis above.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arznei--mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein oder mehrere pharmakologisch verträgliche Salze davon gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, gegebenenfalls mit üblichen IIilfsstoffen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren bekannten Wirkstoffen enthalten. Die Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff oder die Wirkstoffe mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen.The invention also relates to medicaments, which thereby are characterized in that they contain one or more compounds of the general formula I or one or more pharmacologically acceptable salts thereof, if appropriate together with one pharmaceutical carrier, optionally with customary Contain auxiliaries and optionally with one or more known active ingredients. The drugs can be prepared as usual by adding the active ingredient or the active ingredients combined with a pharmaceutical carrier, such as a filler, a diluent, a corrector and / or other common medicinal products Components.
Die Arzneimittel können oral, rektal oder als sterile Lösungen parenteral, zum Beispiel intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden.The drugs can be administered orally, rectally or parenterally as sterile solutions, for example intramuscularly or intravenously.
Für die orale Anwendung-kann der Wirkstoff in Porm von Tabletten, Dragees, Granulat, Kapseln, Sirup oder trinkbaren LÖsungen verabreicht werden. Zum Schutz der Wirkstoffe können Tabletten mit einem gegen Magensäure resistenten Überzug versehen werden.For oral use-the active ingredient can be in porm of tablets, Dragees, granules, capsules, syrups or drinkable solutions can be administered. To the The active ingredients can be protected by tablets with a gastric acid-resistant coating be provided.
Tabletten können als übliche Trägerstoffe beispielsweise Lactose, Saccharose, Mais- oder Kartoffelstärke, Amylopektin, Gelatine, Äthylcellulose, Gummi arabicum, Talkum, Polyäthylenglykol und Gleitmittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat, enthalten.Tablets can be used as usual carrier substances, for example lactose, Sucrose, corn or potato starch, amylopectin, gelatin, ethyl cellulose, gum arabic, talc, polyethylene glycol and lubricants such as magnesium or calcium stearate, contain.
Die rektale Anwendung kann in Form von Suppositorien erfolgen, während für eine parenterale Applikation sterile, insbesondere isotonische Lösungen von Salzen von Verbindungen der allgemengen Formel I, infrage kommen.Rectal application can be done while in the form of suppositories for parenteral application, sterile, in particular isotonic solutions of Salts of compounds of the general formula I come into consideration.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1 3,5-Diphenyl-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure 8,7 g 3,3-Dibenzoyl-propionsäureäthylester, 5,0 g 3-Hydrazinopyridin und 6,0 g Eisessig werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch ein, löst den Rückstand in Benzol und schüttelt die benzolische Lösung mehrmals mit Wasser aus. Die benzolische Phase wird durch Destillation eingeengt und der Rückstand wird mit 1,8 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, schüttelt die wäßrige Lösung mit Benzol und Äther aus, klärt die wäßrige Phase mit Aktivkohle und fällt die freie Säure durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 5 aus. Die freie Säure wird nochmals in verdünnter Natronlauge gelöst und noch einmal aus gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und Wasser erhält man 6,1 g 3,5-Diphenyl-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 62 o/o der Theorie; F. 185-187°C.Example 1 3,5-Diphenyl-1- (3-pyridyl) -pyrazole-4-acetic acid 8.7 g of ethyl 3,3-dibenzoylpropionate, 5.0 g of 3-hydrazinopyridine and 6.0 g of glacial acetic acid are heated to boiling for 5 hours. The reaction mixture is concentrated, the residue is dissolved in benzene and the shaken benzene solution several times with water. The benzene phase is made by distillation concentrated and the residue is treated with 1.8 g of sodium hydroxide in 20 ml of water and 20 ml of ethanol heated to boiling for 4 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo a, the residue is treated with water, the aqueous solution is shaken with benzene and ether, clears the aqueous phase with activated charcoal and precipitates the free acid by acidification to a pH of 5. The free acid is again diluted in Sodium hydroxide solution dissolved and precipitated again. After recrystallization from ethanol and water, 6.1 g of 3,5-diphenyl-1- (3-pyridyl) pyrazole-4-acetic acid are obtained; yield 62 o / o of theory; 185-187 ° C.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 3,3-Dibenzoylpropion-säureäthylester wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 100 g 1,3-Diphenyl-1,3-propandion in 200 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von 21,5 g 50 proz. Natriumhydrid (Suspension in Paraffinöl) in 400 ml Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung läßt man bei R.aumtemperatur in etwa 2 Stunden 82 g Bromessigsäureäthylester zulaufen und rührt noch 20 Stunden nach. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen und bei pH 4 mit Wasser ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan/Petroläther (Sdp. 50-7OOC) umkristallisiert. Man erhält 115 g Produkt, welches bei 8183O0 schmilzt; Ausbeute 83 % der Theorie. F. 83-84 0C nach nochmaligem Umkristallisieren.The ethyl 3,3-dibenzoylpropionate required as the starting product is prepared as follows: A solution of 100 g of 1,3-diphenyl-1,3-propanedione in 200 ml of dimethylformamide becomes a slurry of 21.5 at room temperature g 50 percent Sodium hydride (Suspension in paraffin oil) in 400 ml Dimethylformamide dripped. After the evolution of hydrogen has ceased, the mixture is left at room temperature 82 g of ethyl bromoacetate run in in about 2 hours and the mixture is stirred for a further 20 hours after. The solvent is distilled off and the residue is taken up in benzene and extracted with water at pH 4. The benzene solution is dried and concentrated and the residue from cyclohexane / petroleum ether (boiling point 50-70OC) recrystallized. 115 g of product are obtained which melts at 8183O0; Yield 83% of theory. F. 83-84 0C after repeated recrystallization.
Beispiel 2 3-Methyl-5-phenyl-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure 6,0 g 3-Benzoyl-lävulinsärethylester, 2,7 g 2-Hydrazinopyridin und 25 ml Eisessig werden 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch ein, löst den Rückstand in Benzol, schüttelt die benzolische Lösung mit Wasser aus und engt die mit Natriumsulfat getrocknete benzolische Phase im Vakuum wieder ein. Der Rückstand wird aus Cyclohexan und Äthanol/Wasser umkristallisiert.Example 2 3-Methyl-5-phenyl-1- (2-pyridyl) -pyrazole-4-acetic acid 6.0 g of 3-benzoyl-levulinic acid ethyl ester, 2.7 g of 2-hydrazinopyridine and 25 ml of glacial acetic acid Heated to the boil for 3 hours. The reaction mixture is concentrated and the residue is dissolved in benzene, shake out the benzene solution with water and concentrate that with sodium sulfate dried benzene phase in vacuo again. The residue is made from cyclohexane and recrystallized ethanol / water.
Man erhält 5,0 g (64 % der Theorie) 3-Methyl-5-phenyl-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäureäthylester, P. 89-90°C.5.0 g (64% of theory) of 3-methyl-5-phenyl-1- (2-pyridyl) pyrazole-4-acetic acid ethyl ester are obtained, P. 89-90 ° C.
Durch alkalische Verseifung analog dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man 3--Methyl-5-phenyl-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure in 81 finger Ausbeute, F. 182-183,5°C.Obtained by alkaline saponification analogously to the process of Example 1 get 3 - methyl-5-phenyl-1- (2-pyridyl) -pyrazole-4-acetic acid in 81 finger yield, 182-183.5 ° C.
3-Benzoyl-lävulinsäure-äthylester stellt man in an sich bekannter Weise durch-Alkylierung von Benzoylaceton in absol. Dimethylformamid mit einem geringen Überschuß Bromessigsäureäthylester in Gegenwart von Natriumhydrid her; Ausbeute 79 dO der Theorie. Kp.0,03 140-141 C; nD 1,5196.Ethyl 3-benzoyl-levulinate is produced in a manner known per se Way by-alkylation of benzoylacetone in absol. Dimethylformamide with a low Excess ethyl bromoacetate in the presence of sodium hydride; yield 79 dO of theory. B.p. 0.03 140-141 C; nD 1.5196.
Beispiel 3 3-Methyl-5-phenyl-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure Analog dem Verfahren des Beispiels 2 erhält man aus 15 g 3-Benzoyl-lävulinsäureäthylester, 8,6 g 3-Hydrazinopyridin und 6,6 g Eisessig 3-Methyl-5-phenyl-i-(3-pyridyl)-yrazol-4 cssigsäureäthylester und nach der Verseifung 3-Methyl-5-phenyl-1-(3-pyridyl) pyrazol-4-essigsäure in 89 %iger Ausbeute, F. 197-199°C.Example 3 3-Methyl-5-phenyl-1- (3-pyridyl) -pyrazole-4-acetic acid analog the procedure of Example 2 is obtained from 15 g of 3-benzoyl-levulinic acid ethyl ester, 8.6 g of 3-hydrazinopyridine and 6.6 g of glacial acetic acid 3-methyl-5-phenyl-i- (3-pyridyl) -yrazole-4 ethyl acetate and, after saponification, 3-methyl-5-phenyl-1- (3-pyridyl) pyrazole-4-acetic acid in 89% yield, mp 197-199 ° C.
Beispiel 4 1-Phenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure 5,9 g 50 foiges Natriumhydrid (in Paraffinöl) werden in 200 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert und 25 g 1,3-Di-(2-furyl)-1,5-propandion werden zugetropft. Nach 2 Stunden tropft man 24 g Bromessigsäureäthylester zum Reaktionsgemisch zu, rührt dieses 2 Tage bei Raumtemperatur und engt es im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in Benzol, schüttelt die benzolische Lösung mit Wasser aus und engt die benzolische Phase wieder ein. Der zurückbleibende rohe 3,3-Di-(2-furoyl)-propionsäureäthylester wird mit 14,6 g Phenylhydrazin und 9,6 g Eisessig wie in Beispiel 1 über den 1-Phenyl-3, 5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäureäthylester zur 1-Phenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure umgesetzt; Gesamtausbeute 48 %, F. 199-2020C.Example 4 1-Phenyl-3,5-di- (2-furyl) -pyrazole-4-acetic acid 5.9 g 50 The following sodium hydride (in paraffin oil) is dissolved in 200 ml of absolute dimethylformamide suspended and 25 g of 1,3-di- (2-furyl) -1,5-propanedione are added dropwise. After 2 hours 24 g of ethyl bromoacetate are added dropwise to the reaction mixture, which is then stirred 2 Days at room temperature and concentrated in vacuo. Dissolve the residue in benzene, shakes out the benzene solution with water and concentrates the benzene phase again a. The remaining crude 3,3-di- (2-furoyl) -propionic acid ethyl ester is with 14.6 g of phenylhydrazine and 9.6 g of glacial acetic acid as in Example 1 on 1-phenyl-3, 5-di- (2-furyl) -pyrazole-4-acetic acid ethyl ester to 1-phenyl-3,5-di- (2-furyl) -pyrazole-4-acetic acid implemented; Overall yield 48%, m.p. 199-2020C.
Beispiel 5 1,3-Diphenyl-5-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure und 1,5-Diphenyl-3-(2-fur.yl)-pyrasol-4-essigsäure Alkyliert man wie in Beispiel 4 40 g 1-Phenyl-3-.Example 5 1,3-Diphenyl-5- (2-furyl) -pyrazole-4-acetic acid and 1,5-Diphenyl-3- (2-fur.yl) -pyrasol-4-acetic acid Is alkylated as in Example 4 40 g of 1-phenyl-3-.
(2-furyl)-1,3-propandion mit 36 g Bromessigsäureäthylester und 23 g 20 %igem Natriumhydrid zu 3-Benzoyl-3-(2-furoyl)-propionsäureäthylester und setzt mit 28 g Phenylhydrazin in Eisessig um, erhält man über die Pyrazol-4-essigsäureäthylester, die gemeinsam verseift werden, 43 g einer Mischung von 1,3-Diphenyl-5-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure (F. 183,5-184,5°C) und 1,5-Diphenyl-3-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure etwa im Verhältnis 3:1 mit einem Mischschmelzpunkt von P. 166-174°C.(2-furyl) -1,3-propanedione with 36 g of ethyl bromoacetate and 23 g of 20% sodium hydride to ethyl 3-benzoyl-3- (2-furoyl) propionate and puts with 28 g of phenylhydrazine in glacial acetic acid, is obtained via the ethyl pyrazole-4-acetic ester, which are saponified together, 43 g of a mixture of 1,3-diphenyl-5- (2-furyl) -pyrazole-4-acetic acid (M.p. 183.5-184.5 ° C) and 1,5-diphenyl-3- (2-furyl) -pyrazole-4-acetic acid approximately in the ratio 3: 1 with a mixed melting point of P. 166-174 ° C.
Beispiel 6 1-Phenyl-3'5-di-(2-thienyl)-pyrazol-4-essigsäure Alkyliert man 11,8 g 13-Di-(2-thienyl)-1,3-propandion, wie in Beispiel 4 beschrieben mit 996 g Bromessigsäureäthylester zu 3,3-Di-(2-thenoyl)-propionsäureäthylester, setzt mit 5,6 g Phenylhydrazin zu 1-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-pyrazol-4-essigsäureäthylester um und verseift, erhält man in 56 Gesamtausbeute 1-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-pyrazol-4-essigsäure. F. 216-218°C.Example 6 1-Phenyl-3'5-di- (2-thienyl) -pyrazole-4-acetic acid alkylated 11.8 g of 13-di- (2-thienyl) -1,3-propanedione, as described in Example 4 with 996 g of ethyl bromoacetate to ethyl 3,3-di- (2-thenoyl) propionate, sets with 5.6 g of phenylhydrazine to 1-phenyl-3,5-di- (2-thienyl) -pyrazole-4-acetic acid ethyl ester and saponified, 1-phenyl-3,5-di- (2-thienyl) -pyrazole-4-acetic acid is obtained in 56 total yield. Mp 216-218 ° C.
Bispiel 7 1-Pheny1-3-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure a) Man tropft unter Rühren 40 g Phosphoroxychlorid bei -5 bis 1000 in 77 g absolutes Dimethylformamid ein und rührt noch eine Stunde ohne Kühlung. Anschließend trägt man bei 25 bis 30°C 25 g 5-Acetylpyridin -phenylhydrazon (F. 142-143°C) ein und erhitzt das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden auf Nach 70°C. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 60 ml Methanol und 35 ml Wasser und fällt mit einer Lösung von 16,4 g Natriumperchloratmonohydrat in 40 ml Wasser 28 g [ J-Phenyl-3-( 3-pyridyl)-pyrazol-4-y methylen7-dimethylammoniumperchlorat aus; Ausbeute 62,5 ffi der Theorie, F. 2080C. Aus der Mutterlauge erhält man weitere 5 g der Verbindung.Example 7 1-Pheny1-3- (3-pyridyl) -pyrazole-4-acetic acid a) It is added dropwise with stirring 40 g of phosphorus oxychloride at -5 to 1000 in 77 g of absolute dimethylformamide and stir for another hour without cooling. Then wear at 25 to 30 ° C 25 g of 5-acetylpyridine -phenylhydrazone (mp 142-143 ° C) and heated the reaction mixture to after 70 ° C. for 2 1/2 hours. After cooling, it is diluted the reaction mixture with 60 ml of methanol and 35 ml of water and falls with a solution from 16.4 g of sodium perchlorate monohydrate in 40 ml of water 28 g of [I-phenyl-3- (3-pyridyl) -pyrazol-4-y methylene7-dimethylammonium perchlorate from; Yield 62.5 ffi of theory, m.p. 2080C. A further 5 g of the compound are obtained from the mother liquor.
28 g des Perchlorats werden mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der entstehende Niederschlag wird in der Kälte abgesaugt. Man erhält 18 g (97 % der Theorie) 1-Phenyl-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-aldehyd, F. 157-1580C.28 g of the perchlorate are mixed with 500 ml of saturated sodium bicarbonate solution Heated under reflux for 5 hours and the resulting precipitate is in the cold sucked off. 18 g (97% of theory) 1-phenyl-1- (3-pyridyl) pyrazole-4-aldehyde are obtained, F. 157-1580C.
13,8 g des Aldehyds werden in 80 ml Äthanol suspendiert und mit 0,7 g Natriumborhydrid versetzt.13.8 g of the aldehyde are suspended in 80 ml of ethanol and 0.7 g sodium borohydride added.
Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt es im Vakuum auf ein kleines Volumen ein und versetzt es mit Wasser. Man erhält 13,6 g (97,5 1'c der Theorie) 4-Hydroxymethyl-1-phenyl-3-(3-pyridyl)-pyrazol, F. 133-134°c.The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature, concentrated it is reduced to a small volume in a vacuum and water is added to it. You get 13.6 g (97.5 1'c of theory) 4-hydroxymethyl-1-phenyl-3- (3-pyridyl) pyrazole, F. 133-134 ° c.
c) 7,6 g der Hydroxymethylverbindung werden in 90 ml Benzol mit 35 g Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt das Reaktionsgemisch ein, versetzt es mit Benzol und engt es nochmals ein. Das zurückbleibende rohe 4-Chlormethyl-1-phenyl-3-(3-pyridyl)-pyrazol wird mit 1,6 g Natriumcyanid in 50 ml Dimethylsulfoxid 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt und mitChloro-SORE ausgeschüttelt und die organische Phase wird eingeengt. Das zurückbleibende 1-Phenyl-3-(3-pyridyl)-pyrazol-4-acetonitril (F. 133-1350C nach Em3çristallisation aus Ethanol) wird mit 120 ml 25 %iger Salzsäure 7 Stunden zum Sieden erhitzt, und die freie Säure-wird durch Abstumpfen mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 5 ausgefällt.c) 7.6 g of the hydroxymethyl compound in 90 ml of benzene with 35 g of thionyl chloride refluxed for 3 hours. The reaction mixture is concentrated one, mixed it with benzene and concentrated it again. The remaining crude 4-chloromethyl-1-phenyl-3- (3-pyridyl) pyrazole is treated with 1.6 g of sodium cyanide in 50 ml of dimethyl sulfoxide for 15 hours at room temperature stirred, then diluted with water and shaken out with chloro-SORE and the organic phase is concentrated. The remaining 1-phenyl-3- (3-pyridyl) -pyrazole-4-acetonitrile (F. 133-1350C after crystallization from ethanol) is mixed with 120 ml of 25% hydrochloric acid Heated to the boil for 7 hours, and the free acid-is blunted with caustic soda precipitated to a pH of 5.
Man erhält 7,8 g (92 % der Theorie) 1-Phenyl-3-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure, F. 217-219°C. 7.8 g (92% of theory) 1-phenyl-3- (3-pyridyl) -pyrazole-4-acetic acid are obtained, Mp 217-219 ° C.
Beispiel 8 Rezeptur für Tabletten 1 Tablette enthält: 50 mg 1-Phenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure 126 mg Maisstärke 320 mg Lactose 4 mg Magnesiumstearat Der feingemahlene und gesiebte Wirkstoff wird mit den anderen Bestandteilen vermengt und zu Tabletten verpreßt.Example 8 Formulation for tablets 1 tablet contains: 50 mg of 1-phenyl-3,5-di- (2-furyl) -pyrazole-4-acetic acid 126 mg corn starch 320 mg lactose 4 mg magnesium stearate The finely ground one and sieved active ingredient is mixed with the other ingredients and made into tablets pressed.
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