DE1695139A1 - Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten

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DE1695139A1 DE1966H0059257 DEH0059257A DE1695139A1 DE 1695139 A1 DE1695139 A1 DE 1695139A1 DE 1966H0059257 DE1966H0059257 DE 1966H0059257 DE H0059257 A DEH0059257 A DE H0059257A DE 1695139 A1 DE1695139 A1 DE 1695139A1
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Description

RAK 4463/5
F. Ho£6nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten
Hl/22.4.66
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel
A-C -N
Il Il
A-C^ C-R2
Ri. . ·
worin Ri eine 3-Halogen-2-hydroxypropylgruppe OH
(-CH2-CH-CH2XmItX=HaIOgCn) oder eine 2,3-Epoxypropylgruppe (-ΟΗ2-0Η--^ΟΗ2), R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und eines der
-/5--.i----A~S.ymbole· eine Nitrogruppe und das andere ein Wasserstoff-
009851/2152
oder Jodatom bedeutet.
Die obige Formel I umfasst Verbindungen der nachstehenden Formeln II land III, wobei A, R2 und X die obige Bedeutung besitzen:
A-C N · A-C——N
A-CL X-R2 , A-C /C-R2
I ?H »■'
CH2-CH-CH2-X CH2-CH—-CH2
II III .
Eine niedere Alkylgruppe, wie sie als R2-Substituent vorliegen kann, ist vorzugsweise eine 1-7C-Atorae enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl. Als Halogensubstituenten kommen alle 4 Halogene in Betracht, also Chlor, Brom, Jod und Fluor. Brom und Chlor bilden eine bevorzugte Gruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in die 1-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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SADORfGINAL
A-C; τ Ν
14 * " Ia
A-Cs
Qs χ H
worin A und R2 dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, eine R!-Gruppe einführt.
Die Einführung der R1,-Gruppe kann dadurch bewerkstelligt werden, dass man eine Verbindung der Formel Ia mit Epihalogenhydrin oder mit Bis(3-halogen-2-hydroxypropyl)-sulfat unter nachfolgender Behandlung mit einer starken Base umsetzt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man ein 4(5)-Nitro-imidazol der allgemeinen Formel Ia mit einem Epihalogenhydrin (vorzugsweise Epiehlorhydrin) bei erhöhter Temperatur um, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 80-120°C. Die Reaktion, wird bevorzugt in Gegenwart eines basischen Katalysators ausgeführt. Als basische Katalysatoren kommen z.B. Alkalimetallsalze in Betracht, wie z.B. Natriuraacetat, Kaliumcarbonat oder ein Alkalimetallsalz von z.B. 2-Methyl-M5)-nitro-iraiaa/.ol. Es ist zweckmässig, für die Umsetzung überschüssiges Epir.aiogenhydrin als Lösungsmittel zu vervjenden. Es können jedoch auch andere inerte organische Lösungsmittel verwendet werder·. Nach
09851/2152 BAD
dieser Methode erhält man Gemische von 4- und 5-Nitro-imidazolen der Formeln IV und V, worin Ra und X dasselbe wie oben bedeuten:
O2N-C N R3-C N
R3-C C-R2 O2N-C .C-R2
^f OH > ^ OH
Ii Ii
CH2-CH-CH2X CH2-CH-CH2X
IV V
Falls R3 ein Jodatom bedeutet, können die erhaltenen Gemische leicht in die beiden Komponenten aufgetrennt werden.
Durch Behandlung der Verbindungen der Formeln IV oder V mit Alkali kann man die entsprechenden 2,3-Epoxypropylderivate der Formeln VI bzw. VII erhalten, wobei R2 und R5 dasselbe wie oben bedeuten:
O2N-C- N R3-C
R3-C C-R2 O2N-C. C-R2
^ N^ XN^
CH2 - CH -CH2 CH2 -CH--CH2
VI VII
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Die Behandlung mit Alkali wird zweckmässig bei Raumtemperatur vorgenommen. Es können Jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen zur Anwendung kommen. Ais Alkali kommen z.B. starke Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in Präge. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol, durchgeführt. . ■ - ·
Die 5-Nitro-imidazole der Formel VII können auch dadurch erhalten werden, dass man ein 4(5)-Nitro-imidazOl der Formel Ia mit einem Bis{J-halogen-Z-hydroxypropyl)-sulfat umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit einer starken Base, wie NaOH oder KOH, behandelt» Die anschliessende Behandlung mit einer Halogenwasserstoff säure, z.B. mit Salzsäure, führt zu den entsprechenden 3-Halogen-2-hydroxypropyl-derivaten der Formel V. Die Umsetzung mit dem Bisi3-halogen-2-hydroxypropyl)-sulfat wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 120 und l40 C, vorgenommen. Die Behandlung mit einer Halogenwasserstoff säure kann bei Raumtemperatur durch Zugabe der Säure erfolgen. Es kommen jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen, in Frage.
Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung von entsprechenden 4-Jod-5-nitro-bzw. 5-Jod-4-nitro-verbindungen verwendbaren 2-nieder-Alfcyl-4(5)-jod-5(4)-nitro-imidazole werden vorzugsweise durch* Nitrierung von 2-nieder-Alkyl-4,5-diJod-
0 Q 9 8 fe 1 / 2 1 5 2
■ . ■ 1595139
imidazo! gewonnen. Die Behandlung einer solchen DiJodverbindung mit einem Nitrierungsmittel führt überraschenderweise zum Austausch eines der beiden Jodatome durch eine Nitrogruppe. Als Nitrierungsraittel kann beispielsweise eine Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und Salpetersäure verwendet werden. Die Nitrierung erfolgt zweckmässig bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise unterhalb etwa 10 C.
Die Verfahrensprodukte können erwünschtenfalls mit Säuren in Salze übergeführt werden. Zur Salzbildung sind z.B. starke Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, geeignet.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch chemotherapeutische Aktivität aus. Sie können zur Behandlung von durch ' pathogene Protozoen (z.B. gewissen Amöbenarten) verursachten Infektionen verwendet werden, im besondern als Trichomonacide, z.B. gegen Trlchomonas vaginalis. Die 5-Nitro-isomeren haben sich als besonders wirksame Trichomonacide erwiesen. Die Verfahr ensprodukte können, z.B. oral, in den üblichen pharmazeutischen Formen, gegebenenfalls im Gemisch mit den üblichen organischen oder anorganischen Trägermaterialien (wie Stärke, Lactose, Sucrose, Gelatine, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilische OeIe oder Gummi) verabreicht werden. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe uiid/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabillsierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können
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-- 7 - ■
in·fester oder flüssiger Form vorliegen, z.B. als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Emulsionen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
300 ml Epichlorhydrin werden zusammen mit 50 S 2-Methyl-4(oder 5)-nitro-imidazol und 0,5-1 g des Natriumsalzes von 2-Methyl-4(oder 5)-nitro-imidazol unter Rühren 10 Minuten zum Sieden unter Rückfluss (110-118°) erhitzt. Nach Abkühlung kristallisiert das Produkt [l-(3-Chior-2-hydroxypropyl)-2-ir.ethyl-4-nitro-imidazol]. Nach der Filtration wird die Mutterlauge im Vakuum destilliert, um überschüssiges Epichlorhydrin wiederzugewinnen. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol erhält man eine zusatzliche Menge an dem genannten Imidazolderivat. Schmelzpunkt 15O-I510.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,2 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser werden k g l-{3-Chlor-2-hydroxypropyl}-2-methyl-4~nitro-iffiidazol bei 10-20° zugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20-25 gerührt, dann 1 Minute auf.50-70° erhitzt und hierauf abgekühlt. Man erhält so kristallisiertes l-(2,3-Epoxypropyl)-2-
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methyl-4-nitro-imidazol, das durch Filtration isoliert wird. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat beträgt der Schmelzpunkt 90-91°. .
Beispiel 3
Ein Gemisch von 50 g 2-Methyl-4(oder 5)-nitro-imidazol
lind 125 g BisM3-chlor-2-hydroxypropyl)-sulfat wir.d 3 Stunden
™ unter Rühren auf 125-135 erhitzt. Der resultierende homogene ·
ι
Sirup wird abgekühlt und in 8θ ml Wasser bei einer Temperatur
unterhalb 40 gelöst. Die Lösung wird auf 10-15 abgekühlt und bei 10-20° mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd (150 ml, 3-n) und mit Methylenchlorid (200 ml) versetzt. Nach Trennung der Schichten wird die wässrige Lösung noch einmal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten v/erden mehrmals mit 3-n wässriger ■Natriumhydroxydlösung gewaschen. Das Kethylenchlorid wird durch w Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird mit Aether zur Kristallisation gebracht. Das so erhaltene 1-(2,3-EpQXypropyl)-2-n;ethyl-5-nitro-imidazol bildet nach Umkristallisation aus 'Wasser oder Aethylacetat praktisch farblose Prismen und schmilzt bei 110-111°.
Beispiel
Zu'30 nil konzentrierter wässeriger Salzsäure werden 5 g
;■,-,: ■■■' ■ "OGS"-', ' "■ I 2 ϊ£2
l-(2,3~Epoxypropyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol gegeben. Die Lösving wird 20 Minuten zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt, sorgfältig mit Ammoniak auf ein pH von 7-8 gebracht und schliesslich mit Ammoniumsulfat gesättigt. Das ausgeschiedene OeI kristallisiert nach einigen Tagen. Nach Umkristallisation aus Toluol erhält man so l-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 77-7B0.'
In analoger Weise erhält man l-(3-Brom-2-hydroxypropyl)-
2-methyl-5-nitroimidazol als schweres OeI. Das Pikrat dieser
ο Verbindung kristallisiert und schmilzt bei 137 ·
Beispiel 5
Zu einem Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure (l40 ml) und Salpetersäure (140 ml; d=l,5) werden bei -10 bis +10 unter Rühren 70 g 2-Methyl-4,5-dijodimidazol in kleinen Portionen gegeben. Man lässt die Lösung Raumtemperatur annehmen und rührt sie dann 2 Stunden bei 20-25°. Dann wird sie auf Eis .(500-1000 g) gegossen und unter Rühren und Kühlen mit konzentriertem Ammoniak (300 ml) versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit einer Natriumjodidlösung (200 ml; lOjSig) verrieben, um das Jod zu entfernen. Das Produkt wird wiederum filtriert, mit Wasser gewaschen, mit kaltem Alkohol(5O-IOO ml) verrieben und wieder abgesaugt. Man erhält so 2-Methyl-4(oder 5)-
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jod-5(oder 4)-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 271-273° (unter Zersetzung).
Beispiel 6
Ein Gemisch von 100 g 2-Methyl-4(oder 5)-Jod-5(oder 4)-nitro-imidazol, 400 ml Aethanol und 80 g Epichlorhydrin wird 12 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird in 1,5 Liter Wasser gegossen und 3-4 Stunden gerührt. Der halbkristalline Niederschlag wird filtriert und zweimal mit einer Mischung, von 100 ml Aethylacetat und 1 ml absolutem Aether verrieben. Man erhält so l-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl-4-nitro-5-jod-imidazol als sandiges, kristallines gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 142 .
Beispiel 7
Zur wässerigen alkoholischen Mutterlauge des vorhergehenden Beispiels gibt man 150-200 g Ammoniumsulfat. Die Lösung wird zweimal mit je 25O-3OO ml Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetatextrakt wird mit den Ae thy lace tat- Aether- Was.cnlösungen des vorhergehenden Beispiels vereinigt. Das Lösungsmittel wird ab Dampfbad durch Eindampfen im Vakuum entfernt.Der sirupöse Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 100 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach einigen Minuten kristallisiert das Hydrochlorid der 4-Nitroverbindung, welches
.., ■*■ -:·. >·'■"-- 009851/2152
--.-■. gAD ORIGINAL
durch Filtration entfernt wird. Das FiItrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniak auf ein pH von 6-7 gestellt. Nach Animpfen kristallisiert das l-(3-Chlör-2-hydröxypropyl)-2-methyl-4-Jod-5-nitro-imidazol. Nach Ümkrlstallisation aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 130-137°*
Beispiel 8
55 g l-(3-Chlor-2~hydroxypropyl)-2-methyl-4-nitro-5-jod-lmidazol werden mit 100 ml Aethanol vermischt und mit 55 nil 3-n wässriger Natrlumhydroxydiösung·versetzt. Zunächst tritt Lösung ein, aber nach wenigen Minuten kristallisiert das l-(2,3-2poxypropyl)*2-methyl-it-nitro-5-jod-imidazol in schwach gelblichen voluminösen Nadeln. Nach Filtration und Umkristallisation aus Toluol beträgt der Schmelzpunkt 139 »
Beispiel 9 . ^
10 g l-K3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl-4-jod-5-nitro-imidazol werden mit 20 ml .-Alkohol vermischt lind dann mit 10 ml 3-n wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird 3 Minuten bei 5Ο-6Ο0 gehalten, worauf sich alles Material gelöst hat. Man stellt die Lösung bsi 0*-5° zur Kristallisation und erhält so l-(2ö-Epox>ppropyl)-2-methyl-4-;Jaä-5-nitro-ir.idasei vor.} Schmelzpunkt 99-IOO .
η ρ c s κ ■ "τ * r ■ >
Beispiel 10
Ein Gemisch von 100 g 2-Jod-4(oder 5)-nitro-imidazol, 400 ml Alkohol und 80 g Epichlorhydrin wird 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, wird die Lösung in 2 Liter Wasser gegossen und das auskristallisierende Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man schwach gelbe Kristalle von l-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-jod-4-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 161-162°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Jod-4(5)-nitroimidazol kann wie folgt erhalten werden:
125 g rohes, fein pulverisiertes 2,4(5)-Dijod-imidazol werden in kleinen Portionen zu einer Nitrierungsmischung gegeben, die aus 300 ml Salpetersäure (d=l,5) und 300 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Kühlung auf -I5 bis -25° hergestellt worden ist. Die Zugabe des rohen Dljodimidazols dauert etwa 30-45 Minuten. Nach beendigter Zugabe wird das Kältebad entfernt und man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen. Es wird noch 2 Stunden bei 20-25° gerührt und dann unter Rühren in 1,5 Liter Eiswasser gegossen. Das Produkt scheidet sich augenblicklich kristallin aus, zusammen mit etwas Jod und leichter NO2-Entwicklung. Das feste Material wird abfiltriert und auf dem Filter zweimal mit je 200 ml Wasser ge-
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waschen» Um es von Jod zu befreien, wird das Produkt in 200 ml einer !Obigen Natriumjodidlösung suspendiert, 30 Minuten gerührt und dann abfiltriert. Es wird auf dem Filter mit Wasser gewaschen und dann bei 6O-7O° bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-Jod-4(5)-nitro-imidazols beträgt 275-278°. Es ist zur Weiterverarbeitung, wie oben beschrieben, genügend rein. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid oder verdünntem Alkohol beträgt der Schmelzpunkt 2&l0.
Beispiel 11
2u einem Gemisch von 45 g l-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)~ 2-jdcM-riitrö-imidazol in 80 ml Alkohol werden unter Rühren 45 ml einer 3-n wässerigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Zunächst geht alles Material in !Lösung. Nach einigen Minuten kristallisiert das 1-{2,3-Epoxypropyi}-2-jod-4-nitro-imidazol aus. Nach 5 Stunden Stehen bei 0-5° wird das Produkt abfiltriert und aus'Alkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 117°.
Beispiel
Im folgenden werden pharmazeutische Applikationsformen beschrieben. Als Wirkstoff wird in den Beispielen aj-e) 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol verwendet und in den Beispielen f)-k) l-(2,3-Epoxypropyl}-2-methyl-5-nitro-imidazol:
a) Tablette Wirkstoff Lactose Maisstärke Vorgelatinisierte Maisstärke Caleiumstearat
pro Tablette 10,0 mg 129,0 mg 50,0 mg
&,Q mg
Totalgewicht
200,0 mg
b) Kapsel
Wirkstoff Lactose Maisstärke Talk
Totalgewicht
pro Kapsel . 25,0 mg l60,Ö mg 30,0 mg
220,0 mg
009851/21S2
BAD ORIGINAL
16S5139
c) Suppositorien pro 1,3 K Suppositorium Wirkstoff 0,015 ß
"Wecobee M" 1,240 g
Carnaubawachs 0,045 E
d) 12 l/2£ipr.e Prämix für Veterinär- k/Icr medizinischen Gebrauch
Wirkstoff . 125
Weizenkeimmehl· 831
"Drew Oil 1400" 44
Totalgewicht 1000 g
e) S^ipe Prämix für Veterinär- g/kg; medizinischen Gebrauch
Wirkstoff 60
Weizenkeiraraehl 896
"Drew Oil 1400" hh,
Totalgewicht 1000 g
Tablette pro Tablette
Wirkstoff 10,0 mg
Lactose 129,0 cig
Maisstärke 50,0 mg
Vorgelatinisierte Maisstärke 8,0 mg
C al ei uras te ar at ~" 3,0 mg
Totalgewicht 200,0 mg
00985 1/2152 BAD
g) Kapsel
Wirkstoff Lactose
Maisstärke Talk
Totalgewicht
pro Kapsel
25,0 mg
l60,0 mg
30,0 mg
5,0 mg
220,0 mg
h) Suppositorium
Wirkstoff "Wecobee M" Carnaubawachs pro 1,3 κ Suppositorium
0,015 ß
1,240 g 0,045 g
1) 12 l/2fflge Prämix für veterinärmedizinischen Gebrauch Wirkstoff Weizenkeimmehl "Drew Oil 1400" g/kg
125
831
Totalgewicht
1000 g
k) 6^ige Prgjtrix für veterinärmedizinischen Gebrauch
Wirkstoff We 1 zenkeiaimehl "Drew Oil 1400" κ/kg
896
Totalgewicht
g
0098 51 /2 1 5

Claims (5)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel'
A-( A-C
C-H2
worin R1 eine 3-Halogen-2-hydroxypropylgruppe oder eine 2,3-Epoxypropylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und eines der Ä-Symbole eine Nitrogruppe und das andere ein Wasserstoff- oder Jodatqm bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man in die !-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel ■
-<kiJ-
Ia
J'
worin A und Ra die obige Bedeutung besitzen eine B^-Gruppe einführt.
BAD 00 985ΐ/Zl52
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel Ia mit Epihalogenhydrin oder mit Bis(3-halogen-2-hydroxypropyl)-sulfat unter nachfolgender Behandlung mit einer starken Base umsetzt.
3- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes l-(3^Halogen-2-hydroxypropylj-imidazol durch Behandlung mit Alkali in das entsprechende 2,3~Epoxypropyl-derivat überführt,
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes l-C2,,3-£pO3iypropyi)-i"midazol durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure in das entsprechende 3-Halogen~2-hydroxypröpyl-derivat überführt,
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das als Ausgangsmaterial verwendbare 2-nieder*?Älkyl"^i5)-jod-5{4}-nitro-imidazol durch Nitrierung von 2-niedei»-Alkyl-4,5-diJod-imidazol erhalten wird.
BAD ORiGlNAL 0985 1/2152
DE1966H0059257 1965-05-19 1966-04-29 1-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-2- methyl-5-nitroimidazol Granted DE1695139B2 (de)

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