Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-R1-N-R-Amino-aiederalkyl- guanidinen, in welchen R1 einen cycloaliphatischen Rest mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen darstellt, und R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest bedeutet, und ihren Salzen.
Der cycloaliphatische Rest R1 ist vor allem ein Cycloalkylrest mit 3-8, vor allem 5-7 Ringkohlenstoffatomen, wie z. B.:
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl oder auch
Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclooktyl.
Weitere Reste R1 sind z. B. Cycloalkenylgruppen mit 5-8, vor allem 6 Ringkohlenstoffatomen, wie
2-Cyclohexenyl oder 3 -Cyclohexenyi, wie auch 2-Cyclopenbenyl oder 3-Cycloheptenyl.
Dies cycloaliphatischen Reste sind vorzugsweise unsubstituiert. Sie können aber auch Substituenten enthalten, wie niedere Alkylreste, z. B. Methyl, Äthyl-, n-Propyl, Isopropyl, oder n-Butyl, oder funktionelle Gruppen, wie Halogenatome, z. B. Fluor oder Chlor, oder niedere Alkoxyreste, z. B. Methoxy oder Äthoxy.
Der aliphatische Rest R ist z. B. ein niederer Alkylrest, vor allem ein solcher mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl, Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder auch n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl.
Der niedere Alkylenrest, der die N-R1-N-R- Aminogruppe mit dem Guanidinorest verbindet, enthält vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome und trennt z. B. die genannte Aminogruppe von der Guanidinogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoff atome. Genannt seien z.
1, 2-Athylen, 1-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-1,2-äthylen oder 1,3-Propylen.
Die Guanidinogruppe der neuen Verbindungen ist unsubstituiert.
Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze in Frage.
Die neuen Guanidine, spezielL in Form ihrer Salze, verringern den Norepinephringehalt der peripheren sympathischen Nerven oder stören deren Norepinephrin-Abgabe und verursachen deshalb eine Schwächung des durch sympathische Nervenreize bedingten hypertensiven Effektes. Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente, vor allem als Antithypertensiva zur Behandlung von hohem Blutdruck, speziell neurogener Hypertonie, verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin R1 ein Cycloalkylrest mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und A ein Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, der die Aminogruppe von der Guanidinogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, sowie ihre Salze, insbesondere ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, vor allem solche mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man primäre N-Rr-N-R2-Amino-nieder- alkyl-amine oder ihre Salze mit Verbindungen der Formel II
EMI2.1
worin X einen Alkylmercapto-, Alkoxy oder einen 1-Pyrazolrest bedeutet, mit Cyanamid oder Salzen dieser Verbindungen umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel II sind beispielsweise S-Nie deralkyl-isothioharnstoffe oder O-Niederalkylisoharnstoffe oder l-Guanyl-pyrazole. l-Guanylpyrazole können im Kern, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituiert sein Die genannten Verbindungen können auch in Form von Säureadditionssalzen, vornehmlich Mineralsäure-additionss alzen, vorliegen.
Eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Gruppe ist S-Methyl-isothioharnstoff und seine Mine ralsäure-additionssalze, speziell das S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat. Weiter können als bevorzugte Verbindungen noch O-Methyl-isoharnstoffsulfat, Cyanamid oder 1-Guanyl-3 ,5imethyl-pyrawl-nitrat genannt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten primären N-R1-N-R2-Amino - niederalkyl - amine werden zumeist in Form der freien Basen umgesetzt.
Die Reaktion mit S-Niederalkyl-isothioharnstoffen oder O-Niederalkyl4soharnstoffen kann vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden, deren Auswahl im Hinblick auf die Löslichkeiten der Reaktionskomponenten erfolgt. Als Verdünnungs- oder Lösungsmittel kommen beispielsweise Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in Frage, z.
Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol oder tert.-Butianol, Äther, wie
Diäthylenglykol-diäthyläther, p-Dioxan oder
Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton oder
Methyläthylketon, Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder Formamide, wie Formamid oder Dimethyl-formamid, oder deren wässrige Gemische. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungs- oder Verdünnungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durchgeführt werden.
Die Reaktion mit Cyanamid wird beispielsweise so vorgenommen, dass man die Mischung des primären N-R1-N-R2 - Amino - niederalkylamins der oben genannten Art, speziell eines Salzes davon, z. B. eines Additionssalzes mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und des Cyanamids erhitzt, die erhaltene Schmelze in einem Lösungsmittel, z. B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, löst und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert. Obige Umsetzung kann aber auch in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. eines niedere ren Alkanols, wie Äthanol, oder einer konzentrierten wässrigen Säure, wie Salzsäure, durchgeführt werden, wobei sich das Säureadditionssalz des Ausgangsproduktes auch intermediär bilden kann.
Die Reaktion kann exotherm verlaufen, falls notwendig, erhitzt man auf Temperaturen zwischen ungefähr 80 und 2000, eventuell in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff.
Die Umsetzung der oben beschriebenen primären N-R1-N-R2-Amino-niederalkylamine mit einem l-Guanyl-pyrazol kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, beispielsweise durch Erhitzen der Mischung auf deren Schmelzpunkt oder, bei Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Äthanol, auf dessen Siedepunkt durchgeführt werden. Vorteilhaft schliesst man die Gegenwart von Kohlendioxyd durch Anwendung eines Inertgases aus.
Die oben angeführten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, falls neu, nach an sich bekannten Methoden herstellen. S-Niederalkyl-isothioharnstoffe oder O-Niederalkyl-isoharnstoffe können beispielsweise durch Alkylierung von Thioharnstoff oder Harnstoff mit Niederalkyl-halogeniden, wie Methyl-oder Äthyichlorid, -bromid oder -jodid, oder Di-niederalkylsulfaten, wie Dimethyl-oder Di äthylsulfat, erhalten werden.
Die primären N-Rz-N-R2-Amino-niederalkyl- amine erhält man beispielsweise durch Reaktion eines N-R1-N-R2-Amins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyan-niederalkanol, z. B. einem Cyan niederalkylhalogenid, worin Halogen z. B. für Chlor oder Brom stehet., oder mit einem Niederalkenylcyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen substituierten Niederalkylcyaniden kann sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff, in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B.
Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesium aluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Aluminiumborhydrid, falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Alummiumchlorid.
Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze, vor allem therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden, z.
B. solche der Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p Aminobenzoesäure oder Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläthern oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden. Die Salze können auch zur Reinigung der freien Basen dienen.
Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispiel len in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 10,0 g Ntyclohexyl-äthylen- diamin und 9,8 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat in 20 cm3 Wasser wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer Mischung von n-Butanol und Wasser (oder Äthanol und Wasser) umkristallisiert. Man erhält so das 2-(N-Cyclohexylamino)-äthyl-guanidin-sulfat der Formel
EMI3.1
F. 240-2430 (Zersetzung).
Das 2-(N-Cyclopentylamino)-äthyl-guanidin sulfat wird nach dem oben erwähnten Verfahren durch Reaktion von N-Cyclopentyl-äthylendiamin mit S- Methyl4sothioharnstoffsulfat in Wasser hergestellt.
Beispiel 2
Eine Mischung von 5,0 g N-Cyclohexyl-1,3propylendiamin und 4,5 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 30 cm3 Wasser wird während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Äthanol erhält man das 3 -(N-Cyclohexyiamino)-propyl-guani- din-sulfat der Formel
EMI3.2
F. 283-2840 (Zersetzung).
Das 3-(N- Cycloheptylamino)-propyl-guanidin- sulfat und das 3-(N-Cyclopentylamino)-propyl-guanidin-sulfat können nach dem oben envähnten Verfahren durch Reaktion von N-Cycloheptyl-1,3- propylendiamin bzw. N-Cyclopentyl - 1,3- propylen- diamin mit S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat in Wasser hergestellt werden.
Beispiel 3
Eine Mischung von 2,5 g N - Cyclohexyl -N - methyl-äthylendiamin und 2,2 g S-Methyl-isothio- harnstoff sulfat in 25 cm3 Wasser wird während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-äthylguanidin-sulfat der Formel
EMI3.3
F. 239-2400 (Zersetzung).
Das oben erwähnte Sulfat wird in Wasser suspendiert, ein Uberschuss an Natriumhydroxyd unter Kühlen zugegeben und die freie Base sofort mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Behandeln einer konzentrierten Lösung der freien Base in Äthanol mit einer Chlorwasserstofflösung in Äthanol und durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Äther, wird die freie Base ins Dihydrochlorid umgewandelti, welches ausfällt.
Durch Reaktion von N-Cyclohexyl-N-methy1- 1,3-propylendiamin,
N-Cyclohexyl-N-äthyl-äthylen-diamin, N-Cyclopentyl-N-methyi-äthylendiamin,
N-Cyclopentyl-N-methyl-l 3-propylendiamin,
N-Cyclopentlyl-N-isopropyl-äthylendiamin, oder N-Cycloheptyl-oder -octyl-N-methyl-äthylendiamin mit 5-Methyl- isothioharnstoffffulfat nach dem oben erwähnten Verfahren kann
3-(N-Cyclohexyl-N-methyl-amino)-propyl gnanidin-sulfat, 2- (N-Cyclohexyl-N-äthyl- amino) -äthyl gnanidin-sulfat,
2-(N-Cyclopentyl-N-methyl-amino)-äthyl- guanidin-sulfat,
3 - (N-Cyclopentyl-N-methyl- amino) -propyl- guanidin-sulfat,
2-(N-Cyclopentyl-N-isopropyl-amino)-äthyl- gnanidin-sulfat bzw.
2-(N-Cycloheptyl- oder - octyl-N-methyl- amino) - äthyl-guanidin-sulfat hergestellt werden.
Beispiel 4
Eine Mischung von 5,0 g 2-(N-Cyclo-octyl-Nmethyl-amino)-äthyl-amin und 3,02 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat in 5 cm3 Wasser wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis die Bildung von Methylmercaptan aufhört. Nach dem Kühlen wird das feste Material abfütriert und aus einer Mischung von Wasser und Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so das 2-(N-Cyclc-octyl-N-methyl-amino)- äthyl-guanidin-sulfat der Formel
EMI4.1
welches bei einer Temperatur von 255-2600 (Zersetzung) schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 15 g N-Cyclo-octyl-N-methylamin in 5 cm3 Methanol wird tropfenweise zu 8,63 g Glycolonitril (als eine 75 % wässrige Lösung) in 5 cm3 Methanol zugegeben; die Geschwindigkeit der Zugabe ist so, dass die Temperatur nicht höher als auf 400 steigt. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand anschlie ssend destilliert. Man erhält so 12,0 g (N-Cyclo octyl - N-methyl-amino)-acetonitril, Kp. 13 142-1430.
Eine Lösung von 10,0 g (N-Cyclo-octyl-N-methylamino)-acetonitril in 200 cm3 Äther wird zu 3,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 Äther unter Kühlen zugegeben. Nach beendigter Zugabe wird die l ; Reaktionsmischung 24 Stunden am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt; der Überschuss an Lithiumaluminiunahydrid wird in Wasser und in einer 20 % igen wässrigen Natriumhydroxyd-Lösung zersetzt.
Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält so 7,0 g des öligen 2-(-N-Cyclo-octyl-N-methyl-amino)-äthyl-amins, Kr. 13 131350.