DE2253554C3

DE2253554C3 - 2-Amino-2-oxazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Erhöhung des Blutdrucks

Info

Publication number: DE2253554C3
Application number: DE2253554A
Authority: DE
Inventors: Milos Dr. 6230 Frankfurt Babej; Joachim Dr. 6232 Bad Soden Kaiser; Klaus-Dieter Dr. 6232 Neuenhain Kampe
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-11-02
Filing date: 1972-11-02
Publication date: 1981-02-12
Also published as: SE386673B; FR2205328B1; AU6203473A; US3931214A; ATA918973A; DE2253554A1; ES419982A1; AT336009B; DE2253554B2; CH605857A5; FR2205328A1; NL7314769A; GB1448592A; BE806909A; CA1034131A; JPS4976867A

Description

-NH₂

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-2-oxazolinen der allgemeinen Formel I

CK₃

R-

-N

(D

NH₂

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein /J-Halogenalkyl-isocyanat der allgemeinen Formel II

CH₃ R—C—NCO (II)

H₂C-HaI

in der R die oben genannten Bedeutungen hat und Hai Chlor oder Brom bedeutet, falls erforderlich in Gegenwart eines organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, mit wäßrigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen 0 und 35° C umsetzt, den gebildeten 0-Halogenalkylharnstoff der allgemeinen Formel III

CH₃

R-C-NHCONH₂ H₂C-HaI

(III)

Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat in das 2-Amino-2-oxazo|in der allgemeinen Formel I

CH₃

R-

-N

NH₂

überführt, dieses durch Extraktion oder Kristallisation aus der wäßrigen Lösung in üblicher Weise isoliert und, falls erwünscht, durch Zusatz einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.

3. Verwendung von 2-Amino-2-oxazolinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Erhöhung des Blutdrucks.

Gegenstand der Erfindung sind 2-Amino-2-oxazoIine der allgemeinen Formel I

CH₃

R-

-N

j5 Als physiologisch verträgliche Säuren kommen in Betracht: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Sulfaminsäure, Fettsäuren wie Essig-, Propion-, Butter-, Öl-, Palmitin- oder Stearin säure, weiter Oxal-, Malon-, Bernsteinsäure sowie Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Fumar-, Malein-, Milch-, GIykol-, Brenztrauben-, Benzoe-, Salicyl- oder Mandelsäure.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren

zur Herstellung von 2-Amino-2-oxazolinen der allgemeinen Formel I

CH₃

R-

-N

-NH₂

in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in üblicher Weise isoliert, bei einer Temperatur zwischen 40 und 150° C mit Wasser behandelt, das bei der Umsetzung gebildete Hydrohalogenid der allgemeinen Formel la

CH,

Hai

(la)

■Ο'

NH₂

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 0-Halogenalkylisocyanat der allgemeinen Formel II

bei einer Temperatur zwischen —5° und +40⁰C durch Zusatz von einer etwa äquivalenten Menge CH,

R —C-NCO

H₂C-HaI

in der R die oben genannten ueoeutungen hat und Hai Chlor oder Brom bedeutet, falls erforderlich in Gegenwart eines organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, mit wäßrigem Ammoniak bei einer

Temperatur zwischen 0° und 35° C umsetzt, den gebildeten 0-Halogenalkylharnstoff der allgemeinen Formel III

CH,

R-C-NHCONH₂ H₂C-HaI

(IH)

in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in üblicher Weise isoliert, bei einer Temperatur zwischen 40° und 150⁰C mit Wasser behandelt, das bei der Umsetzung gebildete Hydrohalogenid der allgemeinen Formel Ia

CH₃

R-

-Ν^β

Hai®

(Ia)

NH₂

bei einer Temperatur zwischen -5° und +40⁰C durch Zusatz einer etwa äquivalenten Metvge Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat in das 2-Amino-2-oxazoIin der allgemeinen Formel I

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise mit einem jJ-Bromalkyl-isocyanat durchgeführt, wobei die Umsetzung mit wäßrigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen 3° und 27" C und nach anschließender Cyclisierung bei 50° bis 105⁰C die Freisetzung der 2-Amino-2-oxazoline aus ihren Hydrohalogeniden mit Alkali bei 0° bis 25°C erfolgt

Als basische Verbindungen zur Freisetzung der Amino-oxazoline der allgemeinen Formel I aus ihren Hydrohalogeniden werden vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat verwendet

Als organisches, mit Wasser mischbares Lösungsmittel bei der Umsetzung eines /f-Halogenalkyl-isocyanats der allgemeinen Formel II mit wäßrigem Ammoniak eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Alkenole mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Glykolmethyläther. Prinzipiell wird das Lösungsmittel in einer solchen Menge dem wäßrigen System zugesetzt, daß der ge* bildete 0-Halogenalkyl-harnstoff der allgemeinen Formel III möglichst weitgehend ungelöst verbleibt.

Bei tertiären Isocyanaten ist die Verwendung eines solchen Lösungsmittels im allgemeinen zweckmäßig.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann auch ohne das organische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel ausgeführt werden.

Bei der Umsetzung des 0-Chlor- bzv,. /?-Bromalkyl-

isocyanates der allgemeinen Formel II mit Ammoniak bildet sich der entsprechende ß-CMor- bzw, /3-BromaJkyl-harnstoff der allgemeinen Formel III, der sich vorwiegend kristallin oder auch zunächst als zähes Ul aus der ammoniakalischen, wäßrigen Lösung abscheidet Diese Harnstoffe werden, beispielsweise durch Filtrieren oder Dekantieren, isoliert, gewaschen und anschließend nach Zusatz der 2- bis 30fachen GewicIOsmenge Wasser 3 Minuten bis 4 Stunden lang auf eine

to Temperatur zwischen vorzugsweise 50° und 105⁰C erwärmt Dabei gehen die Harnstoffe der allgemeinen Formel III in die Hydrochloride bzw. Hydrobromide der allgemeinen Formel Ia über, die in der Regel in der angewandten Wassermenge gelöst bleiben. Die 2-Amino-2-oxazoIine der allgemeinen Formel I können als starke Basen aus den Hydrohalogeniden der allgemeinen Formel Ia durch Zusatz von stark basischen Reagentien freigesetzt und isoliert werden. Zur Oberführung der 2-Amino-2-oxazoline in die ent sprechenden Salze werden die 2-Amino-2-oxazoIine nach an sich bekannten Methoden mit der jeweiligen Säure umgesetzt

Die als bevorzugte Ausgangsstoffe erforderlichen jJ-Bromalkyl-isocyanate sind nach dem in der DE-OS 19 30 329 beschriebenen Verfahren leicht zugänglich.

Aus Chem. Reviews 44, (1949) S. 447, ist bekannt 2-Amino-2-oxazoIine durch Cyclisierung von ß-Chlor- oder ß-Jodalkyl-harnstoffen in Gegenwart von Wasser bei Siedetemperatur herzustellen. Dabei bilden sich die

jo Hydrochloride oder -jodide der Amino-oxazoline, aus denen durch Zusatz von Alkalien oder Ammoniak die freien Basen erhalten werden. Die ß-Chlor- oder /?-Jod-alkylharnstoffe werden aus den entsprechenden /J-Chlor- oder /J-JodaJkylisocyanaten durch Einwirkung

von gasförmigem Ammoniak in Äther dargestellt Da jJ-Chlor-alkylisocyanate über mehren: Stufen aus 2-Amino-alkoholen hergestellt werden müssen, die häufig auch ihrerseits schwer zugänglich sind, und da die Herstellung von entsprechenden 0-Jodafcyl-isocyana ten sehr kostspielig und ebenfalls präparetiv unbefriedi gend ist wurden bisher nur wenige 2-Amino-2-oxazoline auf diesem Weg synthetisiert Ein weiteres, nach US-Patent 36 29 276 bekanntes Verfahren geht wiederum von den oft nur schwer zugänglichen und nur in Form von wenigen Vertretern verfügbaren 2-Aminoalkoholen aus, die mit dem außerordentlich giftigen Bromcyan unter Bildung von 2-Amino-2-oxazolinen umgesetzt werden. Demgegenüber ist das Verfahren gemäß der

so Erfindung technisch sehr einfach durchführbar und arbeitet im Gegensatz zu bekannten Methoden mit ungefährlichen, gut zugänglichen und — gegenüber den /Hodalkyl-isocyanaten — vergleichsweise billigen Ausgangsstoffen.

Es ist als überraschend anzusehen, daß die Umsetzung der Isocyanate der allgemeinen Formel 11 mit Ammoniak in Gegenwart eines Überschusses Wasser, das bekanntlich ebenfalls leicht mit Isocyanaten reagiert, in glatter Reaktion praktisch die reinen

6ö Harnstoffe der allgemeinen Formel IH liefert. Additionen an Isocyanate werden bekannterweise nach Möglichkeit in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.

Es ist weiterhin überraschend, daß die gebildeten /J-Chlor-, insbesondere die /J-Bromalkyl-h.irnstoffe der allgemeinen Formel III unter den Bedingungen der Umsetzung der Isocyanate mit wäßrigem Ammoniak, d. h. in Gegenwart von Wasser, stabil sind und als solche anschließend leicht in reiner Form isoliert werden

können.

Der unerwartete glatte Verlauf der Umsetzung von /J-Halogenalkyl-isocyanaten der allgemeinen Formel U mit wäßrigem Ammoniak ermöglicht die Darstellung von reinen 2-Amino-2-oxazolinen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung, das den bekannten Darstellungsmethoden überlegen ist

Die neuen 2-Amina-2-oxazoline der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren sind als Arzneimittel verwendbar. Sie wirken unter anderem auf den Kreislauf, z. B. im Sinne einer lang anhaltenden Steigerung des Blutdruckes. Außerdem wurden antiphlogistiscbe Wirkungen und Einflüsse auf das Zentralnervensystem festgestellt

Weiterhin sind die neuen 2-Amino-2-oxazoline der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln und Pflanzenschutzmitteln verwendbar.

In pharmakologischen Vergleichsversuchen wurden die Wirkungen des 2-Amino-4,4^dimethyl-2-oxazoIinacetat, hergestellt nach Beispiel 1, verglichen mit den Wirkungen von 2-Amino-4,5-tetramethyIen-2-oxazoUnfumarat, bekannt nach US-Patent 3028306, Spalte 4, 12-13; 2-Amino-5-phenyl-2-oxazolin-fumarat be-

10

15

20 kannt nach J. Med.Chen% 6, (1963), S 266; 2-Amino-5-chlormethyl-2-oxazoIin-fumarat, bekannt nach Liebigs Annalen 442, (1925), S. 130; 2-Amjno-5-brommethyI-2-oxazolin-fumarat, bekannt nach Monatshefte 5, (1884), S. 33.

Die Versuche wurden an Beagle-Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 14,2 ±1,5 kg in Pentobarbital-Narkose vorgenommen. Die Tiere lagen während des Experiments auf einem auf 37° C beheizten Operationstisch und atmeten spontan durch einen Trachealtubus. Zur Aufhebung der Blutgerinnung erhielten sie 2 mg/kg Heparin intravenös. Gemessen wurde der mittlere Blutdruck in der Arteria femoralis mit Hilfe eines Stahlkatheters über einem Statham-Element Außerdem wurde das Elektrokardiogramm aufgenommen und daraus die Herzfrequenz bestimmt

Die nachstehende Tabelle 1 zeigt die Wirkungen der Verbindungen. Angegeben ist die maximale Steigerung des Blutdrucks in Prozent die Dauer der Blutdrucksteigerung in Minuten und die Anzahl der Blutdruckmessungen (n). Außerdem ist die Wirkang auf die Herzfrequenz angegeben als Steigerung der Herzfrequenz in %, Dauer der Frequenzabweichung in Minuten und die Anzahl der Frequenzmessungen (n).

Tabelle 1 Verbindung

Blutdruck	min	Frequenz	min	π
*Δ Vo*	1-33			8
+ 18	1-23	+ 6	1	6
+59	1,5	-6	10	2
+ 13	5,5	+ 23	1	2
+ 14	1,5	-7	1	2
+ 10	+ 12

(1) 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin-acetat (erfindungsgemäß)

(2) 2-Amino-4,5-tetraniethylen-2-oxazolin-fumarat (US-PS 30 28 306)

(3) 2-Amino-5-phenyl-2-oxazolin-fumarat (J. medChem. 6 (1963), S. 266)

(4^ 2-Aniino-5-chlormethyl-2-oxazolin'fumarat (Liebigs Ann. 442 (1925), S. 130)

(5) 2-Amino-5-brommethyl-2-oxazoIin-fumarat (Monatshefte 5 (1884), S. 33)

Die Dosierung betrug jeweils 1,0 mg/kg Körpergswicht intravenös.

Der Tabelle 1 ist zu entnehmen, daß die Verbindungen (1) und (2) deutlich blutdrucksteigernd wirken. In der initialen Phase der Wirkung stieg der Blutdruck unter (2) sogar stärker als unter (1). In der Dauer der Wirkung zeigte (1) jedoch den besseren Effekt. Während die Herzfrequenz unter (1) wenig ansteigt, fällt sie unter (2) ab. Dies ist im Zusammenwirken mit dem starken initialen Blutdruckanstieg unter (2) als physiologisch bedenklich anzusehen. Im übrigen zeigte das EKO des Hundes unter (2) Herzrhythmusstörungen; außer ausgeprägten Extrasystolen_ wurden auch Änderungen in der atrioventrikulären Überleitung beobachtet. = In weiteren Versuchen wurde festgestellt daß (2) &o Tachyphylaxie zeigt, also zunehmende Wirkungsminderung bei mehrfacher Applikation in kurzen Zeitabständen. Bei der Verbindung (1) gemäß der Erfindung wurde keine der oben aufgeführten nachteiligen Wirkungen beobachtet Die bekannten Verbindungen (3), (4) und (5) verursachten einen wesentlich schwächeren und vor allem wesentlich kürzer dauernden Blutdruckanstieg. Trotzdem führten auch diese Verbindungen zu Herzrhythmusstörungen in Form von Extrasystolen.

Weiterhin wurden Vergleichsversuche zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolknacetat sowie 2-Amino-4-methyl-4-n-propyl-2-oxazüIin-hydrogen-fumarat einerseits und den blutdrucksteigernden Handelspräparaten Nt. i-fenefrin und Etilefrin andererseits durchgeführt Die erfindungsgemftßen Verbindungen führten am Hund zu einer langfristigen Blutdrucksteigerung i>hne signifikante Änderung der Herzfrequenz, Im Gegensatz hierzu löste Norfenefrin eine starke Senkung der Herzfrequenz aus, während Etilefrin in Dosen mit gleichen Wirkungen auf den Blutdruck eine Erhöhung der Herzfrequenz bewirkte. Dies ergibt sich aus der nachstehenden Tabelle 2. Da für die Verbindungen gemäß der Erfindung keine signifikanten Einflüsse auf die Herzfrequenz beobachtet wurden, können diese Verbindungen zur Behandlung der verschiedenen Reaktionsformen der Hypotonie eingesetzt werden. Weiterhin erlaubt Tabelle 2 einen Vergleich der akuten Toxizitäten der Verbindungen an der Maus. Die Applikation erfolgte intravenös.

	7	22 53	554	8	Fumarat	η	(Maus) in mg/kg i. v.
Tabelle 2						9 36 33	219
Wirk- CM, stoff j I R ; Ni	Salz	Dosis in mg/kg i. ν.	Wirkung auf den Blutdruck in mm Hg	EinfluB auf die Herzfrequenz in %		9 6	5,5
R = CH,	Acetat	1 2,1 2,8	+ 26 + 35 + 40	+ 3 + 8 + 7	00 00 00	219
Norfenefrin		0,03 0,1	+ 41 + 85	-37 -90	5 5 5 4	82
I R = CH,	Acetat	2,1 2,8 3,6	+ 21 + 30 + 42	+ 8 + 2 + 4	4 4	14,2
I R = C₁H₇	Hydrogen- fumarat	0.1 0.3 1 3	+ 11 + 37 + 127 + 173	+ 3 + 12 + 4 + 10
Etilefrin		0.1 0.2	+ 28 + 37	+ 14 + 30
	Beispiel I

Zu einer Mischung aus 50 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak, 40 ml Wasser und 15 ml Dioxan wurden bei intensiver Rührung bei 22° -25°C in einer Stunde 35,6 g (0,2 Mol) Brom-tert.-butyl-isocyanat zugetropft. Dann rührte man 40 Minuten bei Raumtemperatur nach, saugte den ausgefallenen Harnstoff ab, wusch diesen mit Wasser reichlich nach und versetzt den Harnstoff mit 50 ml Wasser. Die Mischung wurde 20 Minuten auf 80⁰C erwärmt, nachher im Eisbad abgekühlt, mit Kieselgur als Filtrationshilfe geklärt und abgesaugt. Die klare wäßrige Lösung wurde bei 5°C mit 16,5 ml 12 η Kalilauge versetzt und mehrfach mit CH₂CI₂ extrahiert. Die vereinigten, getrockneten CH₂C1₂-Extrakte wurden nach der Filtration im Vakuum eingedampft, wobei man 21,8g kristalline Rohbase erhielt. Diese wurde mit 250 ml Isopropyläther am Rückfluß kurz aufgekocht. Die warme Isopropyläther-Lösung wurde von 13,68 g (0,12MoI) 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin vom Fp. 70-1⁰C wurden in 28 ml Äthanol gelöst und mit einer heißen Lösung von 13,93 g (0,12 Mol) Fumarsäure· in 170 ml Äthanol versetzt. Das beim Kühlen auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Man erhielt 25,4 g reines 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin-hydrogen-fumarat vom Fp. 191 - l92°C(92°/od.Th.).

Analyse G)H

Berechnet:
gefunden:

C 46,9, H 6,1, N 12,2, MG 230,22%;
C 47,1, H 6,2, N 12,1%.

Beispiel 2

Zu einer Mischung aus 75 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak, 60 ml Wasser und 40 ml Dioxan wurden

tna aui Ul*

Vakuum eingeengt, wonach das 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin auskristallisierte. Man erhielt nach dem Absaugen und nach der Isolierung von weiterem kristallinen Material aus der eingeengten Mutterlauge 18,2 g (80% d.Th.) reines 2-Amino-4.4-dimethyl-2-oxazolin, Fp. 70 —71'C.

Analyse C₅H₁₀N₂O:

Berechnet: C 52,0.
gefunden: C 523,

H 8.8. N 243. MG 114,15%;
H 8,8. N 24,7, MG 114%.

Acetat

11,4g wie vorstehend angegeben hergestelltes 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin vom Fp. 7O-71°C wurden in 55 ml Äthylacetat gelöst und mit 6,0 g Eisessig versetzt, wonach das Acetat auskristallisierte. Nachdem man noch 10 ml Äther zugesetzt hatte, wurde abgesaugt Man isolierte 17.0 g Acetat, das aus Äthylacetat/Isopropyläther (5:1) umkristallisiert wurde. Danach wurden 153 g (91,5% d.Th.) reines 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolinacetat Fp. 138-139° C, erhalten.

Analyse C₇H₁₄N₂O₃:

Berechnet: C 483, H 8,1, N 16.1, MG 1743%;
gefunden: C 48,5. H 8,2, N 163%.

(03MoI) 1 -Methyl-1-brommethyl-butyl-isocyanat zugetropft. Man rührte bei Raumtemperatur 5 Stunden nach. Das ausgeschiedene Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen und die wäßrige Lösung einige Male mit CH₂Cl₂ extrahiert Die vereinigten, getrockneten und filtrierten Extrakte hinterließen nach dem Eindampfen 56 g ölige Substanz, die mit 100 ml Wasser versetzt und 15 Minuten unter Rühren auf 85° C erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen wurden bei 5⁰C 30 ml 10 η Natronlauge zugegeben und die Mischung mehrfach mit Chloroform extrahiert Nach üblicher Aufarbeitung der vereinigten Extrakte erhielt man 42 g ölige Rohbase. Diese wurde ins Fumarat überführt Man löste die 42 g Base in 10 ml Äthanol und gab eine heiße Lösung von 32 g (0,276 Mol) Fumarsäure in 320 ml Äthanol zu. Die Lösung wurde auf die Hälfte eingeengt, wobei ein kristalliner Stoff ausfiel. Nach dem Absaugen wurde die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol/Äther umkristallisiert Man erhielt so 33,4 g (43% d. Th.) 2-Amino-^methyl^n-propyl^-oxazolinhydrogenfumarat, Fp. 169-170⁰C

Analyse CuHi₈N₂O₅:

Berechnet: C 51,1, H 7,0, N 10,8, MG 258,27%;
gefunden: C 51,1, H 7,0, N 11,0%.

9 IO ;

und extrahierte danach die Reaktionsmischung mehr- ?;.

^e '^s P ' ^e ' ^s mais mit Methylenchlorid. Anschließend wurde wie in ;.)

Zu einer Mischung uns 25 ml konzentriertem wäßri- Beispiel (2) beschrieben weiter aufgearbeitet. Man :v

gen Ammoniak, 25 ml Wasser und lOml Isopropanol erhielt 13,7 g ölige Rohbase, aus der 14,6 g (56,5% d. Th.) |

wurden bei Ratimtempratur in I Stunde 21 g (0,1 Mol) > Hydrogenfumarat (vgl. Beispiel 2), Fp. 169-170⁰C, |

I-Methyl-l-brommethyl-butyl-isocyanat zugetropft. erhalten wurden. | Man rührte 3'/2 Stunden bei Raumtemperatur nach

Claims

Patentansprüche: 1.2-Amino-2-oxazoline der allgemeinen Formel I,

CH₃

R-

-N

(D